抗癲癇抗中樞退行性變

抗癲癇抗中樞退行性變第1頁/共67頁癲癇：慢性、反復性、突然發(fā)作性大腦機能失調(diào)，

表現(xiàn)為抽搐、感覺、意識、行為或植物神經(jīng)方面的異常原因腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電并向周圍擴散第2頁/共67頁原發(fā)性癲癇：“隱原性癲癇”，多在兒童期和青春期（5-20歲）起??；致病原因不明，可能與生理或環(huán)境改變及遺傳因素有關(guān)。繼發(fā)性癲癇:由于腦部多種器質(zhì)性病變或全身代謝紊亂所致，首次發(fā)病年齡常始于20歲以后，<3歲、>30歲居多。第3頁/共67頁單純局限性發(fā)作運動性發(fā)作：Jackon（杰克遜）癲癇是部分發(fā)作的一種特殊類型，是指癲癇發(fā)作按大腦皮層運動區(qū)分布順序擴散，患者時開始表現(xiàn)為簡單部分運動性發(fā)作，逐漸擴展至全身，甚至引起意識障礙。如某一患者開始為右手拇指的抽動，逐漸擴展至整個右上肢抽動，然后右側(cè)肢體抽動，繼之全身抽動，最后可有意識不清

感覺性發(fā)作：體感性發(fā)作：按大腦皮層感覺區(qū)分布形式擴散。特殊感覺性發(fā)作：視覺性、聽覺性、眩暈性、味覺性和嗅覺性。植物神經(jīng)發(fā)作：為發(fā)作性植物神經(jīng)功能失調(diào)。頭痛性癲癇第4頁/共67頁復雜部分性發(fā)作精神運動性發(fā)作（Psychomotorseizures）：

以精神癥狀為特征。思維障礙：強迫思維、雙重思維記憶障礙：似曾相識、故地重游情感障礙：哭笑無常、恐懼自動癥：舔舌、摸索、夢游癥、神游癥朦朧狀態(tài)：意識混濁、粗暴行為第5頁/共67頁全身性發(fā)作全身性強直-陣攣發(fā)作大發(fā)作（Grandmal）：以意識障礙和全身抽搐為特征先兆期強直期陣攣期昏睡期（恢復期）失神發(fā)作：以短暫的意識障礙為特征，突發(fā)突止，發(fā)作時正在進行的活動中斷（行走時突然呆立不動，說話時突然停止或減慢速度，進食時食物就停放在嘴邊）雙目凝視，眼球短暫上翻，持續(xù)幾秒鐘后突然消失。?？砂檩p微的陣攣，失張力，強直，自動癥，也可單純地表現(xiàn)為意識障礙。

癲癇持續(xù)狀態(tài)：大發(fā)作連續(xù)不?；驎和：笠庾R尚未恢復又發(fā)作。第6頁/共67頁抗癲癇藥溴化物（1857）苯巴比妥（1912）苯妥英鈉（1938）丙戊酸（1964）第7頁/共67頁抑制電壓依賴性鈉、鈣通道激動所致的神經(jīng)元反復持久的興奮（苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平）。增強GABA介導的抑制性突觸傳遞的功能（使氯離子電導增加，膜超級化，興奮性降低）。抑制電壓依賴性的T型鈣通道（乙琥胺）。苯巴比妥，丙戊酸鈉第8頁/共67頁膜穩(wěn)定作用苯妥英鈉（phenytoinsodium）

（大侖丁dilantin）機制抑制PTP(突觸傳遞的強直后增強)使用依賴性地阻斷電壓依賴性鈉通道阻斷電壓依賴性鈣通道（L-，N-Ca2+通道）抑制鈣調(diào)激酶活性阻止異常放電向病灶周圍擴散Posttetanicpotentiation:反復高頻電刺激突觸前纖維，使突觸傳遞易化，突觸后纖維反應增強。第9頁/共67頁體內(nèi)過程強堿，刺激性，不宜肌注口服吸收不規(guī)則，連續(xù)服藥6～10天達有效血藥濃度肝藥酶代謝，消除速度與血藥濃度有關(guān)個體化差異大，安全范圍小。第10頁/共67頁臨床應用（1）抗癲癇治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥對精神運動性發(fā)作亦有效對小發(fā)作無效（不阻斷T-Ca2+通道）起效慢，應先用起效快的藥物控制，再逐漸撤藥，改用本品不宜長期與其它抗精神病藥物合用（2）治療外周神經(jīng)痛（3）抗心律失常第11頁/共67頁不良反應與防治（1）局部刺激胃腸刺激靜脈炎齒齦增生（2）神經(jīng)系統(tǒng)反應：小腦-前庭功能失調(diào)（藥量過大）（3）造血系統(tǒng)反應：抑制葉酸吸收與代謝（4）過敏反應（5）骨骼系統(tǒng)：加速維生素D代謝（6）其它：致畸等第12頁/共67頁藥物相互作用（1）與保泰松、磺胺類、水楊酸類、苯二氮卓類、口服抗凝藥等競爭血漿蛋白結(jié)合部位。（4）苯妥英鈉本身為肝藥酶誘導劑。（2）肝藥酶抑制劑氯霉素、異煙肼可提高其血藥濃度。（3）肝藥酶誘導劑苯巴比妥、卡馬西平可加速苯妥英鈉代謝。第13頁/共67頁乙琥胺（ethosuximide)副作用：

胃腸反應、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液系統(tǒng)病變機制阻斷丘腦神經(jīng)元T-Ca2+通道臨床應用治療小發(fā)作首選第14頁/共67頁丙戊酸鈉（sodiumvalproate）

（敵百痙depakine）藥理作用抑制電壓敏感性Na+通道 抑制GABA代謝酶臨床應用可治療各型癲癇不良反應較輕，偶見肝損害；孕婦禁用。 第15頁/共67頁卡馬西平（carbamazepine）

（酰胺咪嗪）藥理作用 與苯妥英鈉相似，阻滯Na+通道臨床應用 對大發(fā)作和部分性發(fā)作治療效果好 治療中樞性疼痛 第16頁/共67頁苯巴比妥和撲米酮（primidone）作用機制與苯妥英鈉相似可治療除小發(fā)作以外的各型癲癇

苯二氮卓類

地西泮：癲癇持續(xù)狀態(tài)首選第17頁/共67頁治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

DrugsusedforNeurodegenerative

DiseasesofCNS中南大學藥學院楊芝春第18頁/共67頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

慢性進行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱：

帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）

隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。第19頁/共67頁抗帕金森病藥DrugsfortheTreatmentofParkinson’sDisease第20頁/共67頁帕金森病:

又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。在歐美國家發(fā)病率高達50人/1萬人，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。1817年，首次報道。1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低有關(guān)。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。

第21頁/共67頁靜止震顫(statictremor):

靜止出現(xiàn),緊張加重,隨意運動時減輕,睡眠時消失肌肉僵直:

鉛管(齒輪)樣強直面具臉

運動遲緩、共濟失調(diào)、姿勢反射受損:

慌張步態(tài)

寫字過小征植物神經(jīng)功能障礙：

汗液、唾液及皮脂分泌過多頑固性便泌精神癥狀和智能障礙：

抑郁、智能缺陷，嚴重時癡呆臨床表現(xiàn)第22頁/共67頁第23頁/共67頁

發(fā)病機制

黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)功能失衡學說

DA的氧化應激-自由基學說

正常時，DA代謝產(chǎn)生H2O2，需過氧化氫酶等清除；老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經(jīng)元。第24頁/共67頁紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運動神經(jīng)元調(diào)節(jié)運動功能DADAACh第25頁/共67頁DADAAChACh正常人帕金森病人ACh功能相對增強DA功能減弱第26頁/共67頁治療策略（1）增強DA能神經(jīng)的功能：增加DA激動D2受體擬多巴胺藥左旋多巴Levodopa卡比多巴Carbidopa硝替卡朋Nitecapone溴隱亭Bromocriptine利修來得Lisuride培高利特Pergolide阿撲嗎啡Apomorphine司來吉蘭Selegiline多方面增強DA功能金剛烷胺Amantadine第27頁/共67頁（2）降低中樞ACh的作用（3）抑制H2O2、O2-對DA神經(jīng)元的損傷中樞抗膽堿藥抗氧化劑苯海索Benzhexol苯扎托品Benzatropine司來吉蘭＋VitE“DATATOP”方案第28頁/共67頁一、擬多巴胺類藥多巴胺的前體藥--------左旋多巴左旋多巴的增效藥多巴胺受體激動藥促多巴胺釋放藥第29頁/共67頁L-多巴左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶L-芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）DAMAOCOMT腎臟排出重攝取硝替卡朋司來吉蘭紋狀體卡比多巴外周金剛烷胺外周激動DA受體第30頁/共67頁

口服易吸收

吸收減少因素：胃排空減慢胃pH偏低高蛋白食物抗膽堿藥肝臟代謝，經(jīng)多巴脫羧酶代謝為DA，1%進入中樞而發(fā)揮作用；腎臟排泄。

【藥動學】1.左旋多巴levodopa（L-dopa）第31頁/共67頁外源性L-多巴治療的機制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經(jīng)末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用第32頁/共67頁臨床應用各類型PD病人特點

1）輕癥好，重癥差；年輕好，年老差

2）肌強直和運動障礙好，肌震顫差

3）起效慢，作用持久：

用藥2～3周后才出現(xiàn)體征的改善，

1～6個月后才獲得最大療效。

第33頁/共67頁僅及少量左旋多巴進入CNS→影響生物利用度外周脫羧形成的多巴胺不能通過血腦屏障→外周不良反應L-多巴治療的缺點：長期應用→中樞癥狀第34頁/共67頁外周DA大量形成（一）早期反應胃腸道反應

(80%)：厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等機理：直接刺激胃腸道；延髓嘔吐中樞D2受體興奮。

體位性低血壓（30%）、心律失常機理：DA激動DA、β受體；抑制NA釋放心血管反應:不良反應第35頁/共67頁長期反應不自主異常運動(involuntarymovements)：舞蹈癥(chorea):肢體及頭面部快速、不規(guī)則、粗大的不自主動作。隨意運動或情緒激動時加重，安靜時減輕睡眠時消失。見于小舞蹈病等。第36頁/共67頁手足徐動癥:肢體遠端緩慢的扭轉(zhuǎn)樣蠕動，伴過伸過屈?？砂楫惓Ｉ噙\動的怪相及發(fā)音不清。見于多種神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病。機制：DA受體過度興奮

服用2年以上舞蹈癥發(fā)生率達90％處理：DA受體阻斷藥“左旋千金藤定堿”第37頁/共67頁“開

-關(guān)現(xiàn)象”：患者突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)肌強直運動不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴重妨礙患者的日常活動。機制：腦內(nèi)DA儲存能力下降處理：心寧美控釋劑；DA受體激動藥；

MAO抑制藥；調(diào)整用藥方法。第38頁/共67頁精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。機制：L-dopa有可能完全失效。處理：改用非經(jīng)典安定藥如氯氮平治療。第39頁/共67頁藥物相互作用（1）VitB6可增強AADC的作用。（2）吩噻嗪類、丁苯酰類、利舍平可引起藥源性PD，對抗L-dopa的作用。（3）抗抑郁藥、非選擇性MAO抑制藥可加重

L-多巴的外周不良反應。第40頁/共67頁如何增加左旋多巴的療效，減少不良反應？第41頁/共67頁2.左旋多巴的增效藥

外周氨基酸脫羧酶抑制劑:

卡比多巴，芐絲肼中樞單胺氧化酶-B抑制劑:

司來吉蘭

COMT抑制劑:

硝替卡明、托卡明、安托卡明

第42頁/共67頁α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱卡比多巴（carbidopa）是較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑?？ū榷喟停╟arbidopa）第43頁/共67頁L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（包括多巴脫羧酶）抑制外周脫羧作用增加療效，減輕副反應其作用不受VitB6干擾卡比多巴＋L-多巴(1:10)：心寧美單用無效不易通過血腦屏障芐絲肼＋L-多巴：美多巴第44頁/共67頁司來吉蘭對腸道MAO-A無效選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)MAO-抑制劑，抑制紋狀體內(nèi)DA降解與L-DOPA合用增加療效，減少不良反應，消除“開-現(xiàn)象”抗氧化劑，保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元：司來吉蘭＋VitE：DATATOP方案硝替卡朋抑制兒茶酚-鄰-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）提高紋狀體L-dopa及DA。與卡比多巴合用，只抑制外周的COMT。第45頁/共67頁3.多巴胺受體激動藥溴隱亭阿撲嗎啡利修來得培高利特主要激動D2受體；不良反應多；適用于不能用左旋多巴治療的病人。溴隱亭bromocriptine：半合成的麥角生物堿(1)可減少催乳素的釋放用于回乳、治療催乳素分泌過多癥等。

(2)激動黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體與L-DOPA合用于帕金森病第46頁/共67頁4.促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）

原是抗病毒藥，后發(fā)現(xiàn)其也有抗帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。

促L-dopa進入腦循環(huán)。阻斷興奮性氨基酸受體。增加DA合成、釋放；減少DA再攝取。直接激動多巴胺受體。較弱的抗膽堿作用。第47頁/共67頁二、中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD

最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置?？鼓憠A藥對輕癥患者或L-dopa治療無效的患者仍然非常有效?？鼓憠A藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進一步改善。抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效。第48頁/共67頁特點：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺②對震顫療效較好，對僵直及運動遲緩較差③對抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效④用于輕癥患者或不能接受L-dopa或DA受體激動藥及抗精神失常藥所致PD病人⑤不良反應比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、

尿潴留等。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。苯海索trihexyphenidyl（安坦，Artane）第49頁/共67頁苯扎托品Benzatropine（芐托品）作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。有抗組胺和局部麻醉作用。對大腦皮質(zhì)運動有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀。外周副反應輕。第50頁/共67頁

從前年開始大家都覺得王婆婆有些變了，很少出門買菜，偶爾與人見面時，招呼也懶得打了，附近的麻將館和門球場也難見她的身影；家人覺得王婆婆的記性有點不好，比如做飯時忘記剛放了鹽，又再放鹽，經(jīng)常把菜做得很咸，全家人都吃不下去。脾氣越來越壞，自己把手表放忘了，便懷疑是媳婦給偷了，在家里大吵大鬧；常常不注意衛(wèi)生，在外撿拾破爛視為珍寶，亂取他人之物據(jù)為己有，爭吃搶喝恰似孩童；記性也變得更壞了，吃飯不久又要求進餐，甚至忘記了自己和家人的姓名，出門時常迷路。王婆婆的故事第51頁/共67頁阿爾茨海默病

（Alzheimer’sdisease,AD）第52頁/共67頁WhatisAlzheimer'sDisease?

Firstdescribedin1906byGermanneurologist,DrAloisAlzheimer,thisdiseaseisaprogressive,degenerativedisorderthataffectsthebrain.第53頁/共67頁

Alzheimer'sDisease

affects5%ofpeopleover65

affects20%ofpeopleover80第54頁/共67頁老年癡呆癥原發(fā)性癡呆（Alzheimer’sdisease,AD)血管性癡呆病理改變：彌散性腦萎縮細胞外淀粉樣蛋白沉積神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)Alzheimer’sDisease：原因不明的腦退行性疾病多見于老年人65歲前后發(fā)生的癡呆第55頁/共67頁臨床表現(xiàn)

早期 中期 晚期記憶障礙 + ++ +++癡呆 — + ++…人格改變 — + +其他精神癥狀— + + 社會功能減退 ?

+ ++…第56頁/共67頁發(fā)病機制遺傳、缺血缺氧、氧化應激“-淀粉樣蛋白聚集”學說Ach假說（中樞膽堿功能減退）：遞質(zhì)傳遞障礙、受體變性、神經(jīng)元數(shù)目減少等氨基酸興奮毒性學說：谷氨酸生成增加

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體過度興奮神經(jīng)細胞凋亡、退行性改變腦組織萎縮，功能受損鈣超載第57頁/共67頁治療策略

（1）中樞膽堿能增強藥

----膽堿酯酶抑制劑：

他克林、多奈哌齊、艾斯能、加蘭他敏等

----M1受體激動劑：占諾美林、沙可美林（2）神經(jīng)細胞保護藥和代謝激活藥等

N-甲基-天冬氨酸受體拮亢藥：美金剛胺

促進腦代謝、擴張腦血管：吡拉西坦（腦復康）、吡硫醇（腦復新，VitaminB6衍生物）、都可喜

對癥控制精神癥狀：氯氮平

第58頁/共67頁他克林（Tacrine）第一代可逆性AChE抑制藥，可抑制組織、血漿AChE活性激動M、N受體，促進Ach釋放

多與磷脂酰膽堿合用治AD，是目前最有效的藥物，但不良反應大。機制【體內(nèi)過程】

脂溶性高，易通過血腦屏障；口服受食物影響較大【臨床應用】促腦組織對葡萄糖的利用【不良反應】肝毒性胃腸反應大劑量可引起膽堿綜合征第59頁/共67頁多奈哌齊（Donepezil）第二代可逆性AChE抑制藥，中樞選擇性好

輕、中度AD，劑量、毒性、價格低，外周不良反應少?！倔w內(nèi)過程】口服吸收好，【臨床應用】心血管反應胃腸反應膽堿綜合征流感樣全身反應【不良反應】【機制】第60頁/共67頁艾斯能（Exelon）第二代可逆性AChE抑制藥，選擇性抑