抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復活藥

抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復活藥第1頁/共25頁第一節(jié)抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶是一種糖蛋白，在體內有真假之分，而且特異性高，活性極強，水解速度迅速，有很強的分解Ach的能力。在膽堿酯酶表面有兩個活性中心，一個是帶負電荷的陰離子部位，含有一個谷氨酸殘基；另一個是酯解部位，含有絲氨酸的羥基構成的酸性和堿性結合點與Ach結合。第2頁/共25頁一、膽堿酯酶水解Ach三步驟：1、Ach分子結構中帶正點荷的季銨陽離子頭以靜電引力與AChE的陰離子保衛(wèi)結合；同時Ach分子中的羰基碳與AChE的酯解部位的絲氨酸的—OH以共價鍵形式形成Ach與AChE的復合物。2、Ach的酯鍵斷裂，乙?；D移到AChE的絲氨酸的-OH上，生成乙?；腁ChE，從而使Ach釋放出來。3、乙?；腁ChE極不穩(wěn)定，很快水解，分離出乙酸，并使AChE游離，而恢復活性。第3頁/共25頁第4頁/共25頁抗膽堿酯酶分為：1、易逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明等.2、難逆性抗膽堿酯酶藥，如有機磷酸酯類。第5頁/共25頁二、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（Neostigmine,Prostigmine）特點：不易透過血腦屏障，無中樞作用，對心血管腺體、眼和支氣管平滑肌作用弱，對胃腸道和膀胱平滑肌有較強的興奮作用；而對骨骼肌的興奮作用最強。第6頁/共25頁作用機制：新斯的明以季銨陽離子與AChE的陰離子部位結合，同時分子中的羰基碳與AChE的酯解部位的絲氨酸的—OH形成共價鍵，生成新斯的明與AChE的復合物；然后新斯的明中的二甲氨基甲?；D移到絲氨酸-OH，生成二甲氨基甲酰化AChE，最后形成二甲氨基甲酸和復活的AChE。第7頁/共25頁第8頁/共25頁藥理作用：

⑴產生M樣和N樣作用⑵對骨骼肌興奮作用特別強大其原因是：①抑制ChE活性

②直接激動骨骼肌N2受體③促進運動神經末梢釋放Ach第9頁/共25頁臨床應用：①重癥肌無力②腹脹氣和尿潴留③陣發(fā)性室上性心動過速④非去極化型肌松藥過量中毒第10頁/共25頁不良反應：

副作用較小，過量可產生惡心、嘔吐、腹痛、肌肉顫動等，其M樣作可用阿托品對抗。禁忌癥：機械性腸梗阻、尿路梗塞和支氣管哮喘患者。第11頁/共25頁

其它抗膽堿酯酶藥

1.毒扁豆堿（physostigmine）又名依色林（eserine），主要局部用于治療青光眼。類似于毛果蕓香堿，但較強而持久，表現為瞳孔縮小，眼內壓下降，可維持1-2天。2.吡斯的明（pyridostigmine）作用較新斯的明稍弱。主要用于治療重癥肌無力，肌力改善作用起效緩慢，作用時間較長。第12頁/共25頁

其它抗膽堿酯酶藥

3.安貝氯銨（ambenonium,酶抑寧mytelase）：抗膽堿酯酶作用和興奮骨骼肌作用類似新斯的明，但較持久。主要用于重癥肌無力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明患者。

第13頁/共25頁三、難逆性抗膽堿酯酶藥—

有機磷酸酯類有機磷酸脂類（organophosphate）與膽堿酯酶牢固結合后，時間稍久，膽堿酯酶即難以恢復，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強。主要用作農業(yè)殺蟲劑，有的可用作環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑，如敵百蟲（dipterex）、樂果（rogor）、馬拉硫磷（malathion）、敵敵畏（DDVP）和內吸磷（E1059）等。有些毒性更大如塔崩（taben)、梭曼(soman),用于戰(zhàn)爭。第14頁/共25頁毒性作用機制：有機磷酸酯與膽堿酯酶（ChE）牢固結合，持續(xù)抑制ChE的活性,使體內Ach大量堆積，產生一系列M樣和N樣癥狀。第15頁/共25頁

中毒機制及解毒機制P+O2共價鍵結合難以水解的磷?；疉chE失去活性造成Ach大量堆積中毒反應MN臨床表現藥物PAM導致單烷氧基斷裂單烷氧基磷酰化AchE酶“老化”永久失活時間長第16頁/共25頁中毒途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚和黏膜均可吸收。急性毒性：輕度中毒—以M樣癥狀為主中度中毒—以M樣+N樣癥狀為主重度中毒—以M樣+N樣+CNS癥狀為主第17頁/共25頁1．M樣癥狀（1）眼：瞳孔縮小、視力模糊者。（2）腺體：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。（3）呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。第18頁/共25頁（4）胃腸道：由于胃腸道平滑肌的興奮和有機磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用，可引起惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。（5）泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮而引起小便失禁。（6）心血管系統(tǒng)：M樣作用可引起心率減慢和血壓下降，but同時有N樣作用，故有時也可引起血壓升高。第19頁/共25頁2．N樣癥狀神經節(jié)興奮（交感和副交感神經節(jié)N1受體都被激動）。其癥狀在胃腸道、腺體、眼等方面，以膽堿能神經占優(yōu)勢；因此結果和M樣作用一致。在心血管，則去甲腎上腺素能神經占優(yōu)勢，故常表現為心收縮力加強、血壓上升。

第20頁/共25頁N2受體激動

:表現為肌束顫動，常先自小肌肉如眼瞼、顏面和舌肌開始，逐漸發(fā)展至全身；嚴重者可因呼吸肌麻痹而死亡。第21頁/共25頁3．中樞癥狀有機磷酸類可使腦內乙酰膽堿含量升高，從而影響神經沖動在中樞突觸的傳遞。表現為先興奮、不安、譫語以及全身肌肉抽搐；進而由過度興奮→抑制→昏迷，并因血管運動中樞抑制而血壓下降及呼吸中樞麻痹而呼吸停止。第22頁/共25頁四、膽堿酯酶復活藥是一類肟結構的化合物，能使失活的膽堿酯酶恢復活性