抗感染藥物耐藥性的產(chǎn)生及對策

抗感染藥物耐藥性的產(chǎn)生及對策第1頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五

有微生物就有耐藥性,有抗菌藥就會出現(xiàn)耐藥性。

達爾文名言:適者生存。

耐藥性分為:

①先天性耐藥性:又稱原發(fā)性耐藥性、遺傳性耐藥性,內(nèi)源性耐藥性 (Intrinsicresistance),它決定抗菌譜,如窄譜抗菌藥或廣譜抗菌藥;又如肺炎 克雷伯菌對氨芐西林、嗜麥芽窄食單孢菌對亞胺培南天然耐藥;②獲得性耐藥性:又稱繼發(fā)性耐藥性、非遺傳性耐藥性,外源性耐藥性,（Acquiredresistance），大多是抗微生物藥物誘生,如MRSA,ESBLs,PRSP;

獲得性耐藥性,依耐藥程度又分為相對耐藥(又稱中間耐藥)和絕對耐藥 (又稱高度耐藥),③假性耐藥性(Pseudoresistance),體外試驗無活性而在體內(nèi)有活性,如大腸埃 希菌與克雷伯肺炎桿菌對氨芐/舒巴坦;銅綠假單孢菌對氨曲南可有假性耐 藥性;

④交叉耐藥性(Crossresistance),耐藥性在結(jié)構(gòu)相似藥物間傳遞所致。矛與盾一2第2頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五耐藥性的特征耐藥性可以是暫時的，也可以是持久性的。耐藥性是相對的、動態(tài)的，它因國家、地區(qū)、菌株、時間的不同而異。耐藥性可以是對一種藥物耐藥，也可以對多種藥物耐藥（稱多藥耐藥或多重耐藥，MDR）;耐藥性可由染色體介導(dǎo)，但更多的是由質(zhì)粒介導(dǎo)。質(zhì)粒是捕獲或播散耐藥基因的最佳載體;耐藥性與劑量或應(yīng)用廣泛程度相關(guān),但并非絕對,如銅綠假單孢菌對頭孢吡肟或美羅培南就不易耐藥;耐藥性在用藥2年內(nèi)就發(fā)生者，繼續(xù)使用仍會繼續(xù)存在、發(fā)展;反之,若2年內(nèi)未發(fā)生耐藥者,即使以后長期大量使用也不會有明顯的耐藥性出現(xiàn);耐藥性具有兩面性,既有對人體有利的一面,也有不利的一面。

Drugs2002;62:557~5663第3頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五依據(jù)耐藥程度的抗菌藥物分類高耐藥可能性藥物:此類藥物應(yīng)限制使用,如氨芐西林、羧芐西林、慶大霉素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、亞胺培南、萬古霉素等;低(或無)耐藥可能性藥物:此類藥物可不限制使用,如哌拉西林、阿米卡星、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星除外)、三代頭孢(頭孢他定除外)、頭孢吡肟、美羅培南等是優(yōu)先選用的抗微生物藥物。4第4頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五近年來發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌糖肽類抗生素VRE耐萬古霉素腸球菌1986糖肽類抗生素GRE耐糖肽腸球菌1986-內(nèi)酰胺類抗生素MRSA耐甲氧西林金葡菌1961被耐藥的抗菌藥縮寫耐藥菌年代β-內(nèi)酰胺類抗生素PRSP耐青霉素肺炎球菌1967(1992)5第5頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五近年來發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌三代頭孢類、單環(huán)類ESBLs超廣譜酶（40多種細菌）1998糖肽類抗生素G1SA耐糖肽金葡菌1997全部抗結(jié)核藥MDRTb耐多藥結(jié)核桿菌1992β-內(nèi)酰胺類抗生素MBL產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的綠膿、沙雷菌1991β-內(nèi)酰胺類抗生素BLNARβ-內(nèi)酰胺酶陰性耐氨芐西林流感嗜血桿菌1990

2002耐萬古霉素金葡菌VRSA

萬古霉素6第6頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五社會獲得性耐藥菌株臨床病癥 細菌學(xué)原因泌尿道感染 產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶大腸桿菌屬呼吸道感染 耐藥肺炎球菌、產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶 嗜血流感桿菌以及耐阿莫西 林卡他莫拉菌結(jié)核病 多重耐藥分支結(jié)核桿菌淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌屬腹瀉 多種耐藥沙門菌屬、志賀菌屬 以及彎曲菌屬

Drugs2002;62:557~5667第7頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五醫(yī)院獲得性耐藥菌株MRSA和凝固酶陰性葡萄球菌對萬古霉素敏感性降低的葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌（VRE）多重耐藥菌：假單孢菌、克雷白桿菌屬以及腸桿菌屬

Drugs2002;62:557~5668第8頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五12種抗菌藥對產(chǎn)ESBLsG--體外抗菌活性（mg/L）比較不斷增加的耐藥性:注:資料來自北京兩所醫(yī)院00~01;1.亞胺2.美羅3.頭吡4.頭他5.頭哌/舒6.頭西7.替卡/克拉8.哌拉/他唑9.奈10.阿米11.氧氟12.環(huán)丙中國醫(yī)院感染學(xué)雜志2004,14:217~2199第9頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五銅綠假單胞菌對常用抗菌藥的耐藥率（%）不斷增加的耐藥性:一注:資料來自廣州二附院98~03;1.阿米2.慶3.環(huán)丙4.氧氟5.亞胺6.氨曲7哌拉.8.替卡/克拉9.頭他10.頭噻11.頭曲12.頭哌13.頭哌/舒巴14.頭吡中國醫(yī)院感染學(xué)雜志2004,14:607~60910第10頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五不斷增加的耐藥性最新報告,在美國大約50%金葡菌為MRSA,也是醫(yī)院ICU院內(nèi)感染>50%的致病菌表皮葡萄球菌對β內(nèi)酰胺類抗生素明顯耐藥;腸球菌約30%對萬古霉素耐藥;銅綠假單孢菌約20%對QNs耐藥,15%對亞胺培南耐藥;肺炎球菌約50%對青霉素耐藥金葡菌對萬古霉素也明顯耐藥(須8~16μg/ml)。

NEnglJMed2004;351:523~526不斷增加的耐藥性11第11頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五不斷增加的耐藥性

2000年西班牙Prats等報告，1985~1987與1995~1998從腸道感染患者分離出3,797株細菌，發(fā)現(xiàn)喹諾酮類對幽門螺桿菌的耐藥性，由1985~1987的1%增加到1995~1998年的82%；四環(huán)素類由23%增加到70%；對沙門菌氨芐西林的耐藥性由8%增加到44%；氯霉素由17%增加到26%；復(fù)方新諾明由0.5%增加到11%；四環(huán)素由1%增加到42%；對志賀菌、復(fù)方新諾明由1%增加到67%。

AntimicrobAgentsChemother2000;44:1140~114512第12頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五不斷增加的耐藥性在中國,耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)約30%,,耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎鏈球菌(MRSP)巳高達73%,并由高耐藥基因(erm基因)所產(chǎn)生。1994~2001年,我國32家醫(yī)院,重癥感染患者分離出10,575株G-菌中,屬非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌的銅綠假單孢菌占19.7%,不動桿菌占13%,嗜麥芽縮窄單孢菌占3.9%,分別位于第一、第四、第七位,與美國相似。共同特征是①環(huán)境菌②天然耐多藥③均可引起器械相關(guān)性感染。8年間所有廣譜抗菌藥對銅綠假單孢菌的耐藥率升高20%~37%,如頭孢他定敏感率由95.8%降為78.8%;環(huán)丙沙星由75.4%降為63.2%;哌拉西林/三唑巴坦由93.0%降為80.7%;亞胺培南由91.5%降為75.4%。

中國抗生素雜志2004;29:193~196不斷增加的耐藥性13第13頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五9種抗菌藥對銅綠假單孢菌的敏感率

(6國670個實驗室,2000~2001)抗菌藥法國德國意大利西班牙加拿大美國菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%阿米卡星9。07268。12。63291。74。72980。82。85796。94。47981。226。45985。8頭孢吡肟8。53454。53。66076。62。73761。22。99170。10。80564。524。11870。7頭孢噻肟NANA2。4025。53。5388。71。76812。71。78925。012。78112。3頭孢他啶9。03170。94。87379。85。70059。43。17873。47。66674。732。06971。5頭孢曲松NANA8822。73。1658。80。15457。13。37716。316。50416。0環(huán)丙沙星9。05757。34。73766。05。40557。83。18271。27。52963。032。01261。0慶大霉素7。99342。44。58172。15。57153。33。16365。87。51667。035。76967。1亞胺培南9。07669。84。43570。85。41863。13。03971。45。41677。630。94974。0哌拉/他唑巴坦8。59871。34。62488。92。91681。92。92680。25。12788。725。15784。9注:所有菌株分離自住院患者下呼吸道標本AntimicrobAgentChemother2003;47:3089~309814第14頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五耐藥菌帶來的損失

美國因耐藥性而使抗感染每年多花400億美元，其中僅因金葡菌耐藥每年多花費1.22億美元，院內(nèi)感染每年多花費45億美元。15第15頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五細菌耐藥性的危害使患者不能得到有效的治療使患者患病時間延長使患者死亡的危險性增大使感染性疾病發(fā)生流行的時間更長使其他人感染的危險性增加使抗感染的費用急劇增加16第16頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五耐藥性的機制

機制 舉例1.產(chǎn)生藥物失活酶 b內(nèi)酰胺酶;鈍化酶;一種細菌也可產(chǎn)多種酶2.靶部位發(fā)生改變 PBPs改變使青霉素類耐藥;S12蛋白改變使鏈霉 素耐藥;DNA促旋酶或拓撲異構(gòu)酶Ⅳ改變使喹喏 酮類(QNs)耐藥3.靶旁路系統(tǒng)新建PB2`使甲氧西林對金葡菌耐藥4.代謝途徑改變?nèi)缁前奉惸退?細菌自巳合成葉酸

5.膜通透性降低 膜孔蛋白丟失或形成生物膜(Biofilm)， 如亞胺培南對綠膿桿菌耐藥6.膜泵外排 目前已知有5個家族、20多種外排泵，如轉(zhuǎn)運抗 生素的內(nèi)膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素進出 細胞的外膜蛋白OprM ;連接膜與外排蛋白的膜連 接蛋白MexA等,臨床最有意義的是MexAB— OprM是四環(huán)素、氯霉素、QNs等最常見的耐藥 原因

Drugs2002;62:557~566

17第17頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五耐藥性的機制1,2,3,

4,為專一性耐藥，即對某一種或某一類抗菌藥耐藥，目前已成功得到控制5,

6,為非專一性耐藥，即廣譜耐藥，目前尚難以控制18第18頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五真菌的耐藥機制1.膜通透性降低,外排增加,胞內(nèi)藥物減少;外排增加是依賴于多藥耐藥蛋白(MDRP)介導(dǎo),MDRP主要有兩類:一為ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白(ABCT),為能量依賴型多藥轉(zhuǎn)運載體;另一為易化擴散載體超家族(MFS),是通過化學(xué)勢能進行被動轉(zhuǎn)運,屬非能量依賴型多藥轉(zhuǎn)運載體;2.靶位改變:14去甲基化酶(CYP51)是唑類抗真菌藥的靶酶,其結(jié)構(gòu)改變(基因突變)或過度表達,或靶酶缺乏,均導(dǎo)致此類藥物耐藥;3.膜甾醇合成通路改變;4.細胞壁組成改變:是多烯類耐曲霉菌的主要機制;5.形成生物膜:

中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2004;24:496~49819第19頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五DNA促旋酶與拓撲異構(gòu)

酶Ⅳ

的結(jié)構(gòu)與主要功能Quinolones20第20頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五喹諾酮類的耐藥機制主要是靶酶的喹諾酮類耐藥決定區(qū)（QRDR）的gyrA和parC的Ser-81·phe或Tyr和parC的Ser-79·Tyr基因發(fā)生突變所致，其中一種基因突變時為低水平耐藥，二個基因同時突變則為高度耐藥;在G-菌中DNA促旋酶是QNs主要作用靶位;在G+菌中拓撲異構(gòu)酶Ⅳ是QNs主要作用靶位。革蘭陰性菌耐藥主要是DNA促旋酶突變;革蘭陽性菌耐藥主要是拓撲異構(gòu)酶Ⅳ突變,尤其是金葡菌肺炎鏈球菌;主動外排：常見于多藥耐藥菌。親水性的喹諾酮類如環(huán)丙、司帕等較疏水性的加替(Gati)、格帕(Grepa)更易通過膜孔（Prone）外排；C7大基團取代基如莫西(Moxi)則難以外排新喹諾酮類的吉米(Gemi、克林(Clina)、西他(Sita)對PRSP仍有效

Drugs2002:62:13~5921第21頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五我國臨床常見細菌耐藥性狀況

（國家細菌耐藥性監(jiān)測中心,中國藥品生物制品檢定所）葡萄球菌的耐藥性1959年甲氧西林問市，1961年即發(fā)生MRSA近幾年耐藥性的趨勢：1998年為34.8%，1999年為33.8%，2000年為29.7%不同地區(qū)、不同醫(yī)院、不同病人發(fā)生率不同MRSA1997年發(fā)現(xiàn)MRSA對VCM發(fā)生耐藥(MIC90>8mg/L)，1998年為19.8%，1999年為19.5%，2000年為19%。MRSA對慶大霉素耐藥率為65.7%，氯霉素為44%，環(huán)丙沙星為73.7%。MRSA亦有多種耐藥菌，包括氯霉素、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類以及復(fù)方新諾明，耐藥率平均為9.7%

中國抗生素雜志2002;27:129~13722第22頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五我國臨床常見細菌耐藥性狀況

（國家細菌耐藥性監(jiān)測中心,中國藥品生物制品檢定所）

表皮葡萄球菌對青霉素耐藥率為92.5%。對環(huán)丙沙星耐藥率為45.9%對紅霉素耐藥率為75.8%對慶大霉素耐藥率為22.9%對氯霉素耐藥率為38.2%對四環(huán)素耐藥率為55.4%對頭孢噻肟耐藥率為8.7%對復(fù)方新諾明耐藥率為73.9%

中國抗生素雜志2002;27:129~13723第23頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五我國臨床常見細菌耐藥性狀況

（國家細菌耐藥性監(jiān)測中心,中國藥品生物制品檢定所）

金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥率為92.9%。對環(huán)丙沙星耐藥率為36.4%對紅霉素耐藥率為71.3%對慶大霉素耐藥率為31.5%對氯霉素耐藥率為24.2%對四環(huán)素耐藥率為47.5%對頭孢噻肟耐藥率為26.5%對復(fù)方新諾明耐藥率為41.3%

中國抗生素雜志2002;27:129~13724第24頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五我國臨床常見細菌耐藥性狀況

（國家細菌耐藥性監(jiān)測中心,中國藥品生物制品檢定所）

腸球菌對萬古霉素耐藥率為11.2%~22%對環(huán)丙沙星耐藥率為78%~86.9%對青霉素耐藥率為28.9%~63.6%對四環(huán)素耐藥率為69.9%~79.9%對氯霉素耐藥率為46.7%~57.6%對慶大霉素(高濃度)耐藥率為50.5%~62.4%

中國抗生素雜志2002;27:129~13725第25頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五我國臨床常見細菌耐藥性狀況

（國家細菌耐藥性監(jiān)測中心,中國藥品生物制品檢定所）

VRE對萬古霉素耐藥率為100%對環(huán)丙沙星耐藥率為56%對青霉素耐藥率為42.3%對氨芐西林耐藥率為46.2%對四環(huán)素耐藥率為60.4%對氯霉素耐藥率為58.1%對慶大霉素（高濃度）耐藥率為33.3%中中國抗生素雜志2002;27:129~13726第26頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五我國臨床常見細菌耐藥性狀況

（國家細菌耐藥性監(jiān)測中心,中國藥品生物制品檢定所）

PRSE對青霉素耐藥率為22.5%對苯唑西林耐藥率為17.5%對頭孢膚辛耐藥率為22.5%對環(huán)丙沙星耐藥率為45%對紅霉素耐藥率為40%對青霉素高度耐藥的PRSP常為多重耐藥菌

中國抗生素雜志2002;27:129~13727第27頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五我國臨床常見細菌耐藥性狀況

（國家細菌耐藥性監(jiān)測中心,中國藥品生物制品檢定所）

銅綠假單胞菌 （1994年與2000年的發(fā)生率）對阿米卡星分別為7.9%與14%對頭孢哌酮分別為12.9%與22.1%對頭孢他啶分別為10.0%與18.1%對環(huán)丙沙星分別為8.9%與21.0%對慶大霉素分別為27.1%與33.0%對哌拉西林分別為14.9%與27.0%

中國抗生素雜志2002;27:129~13728第28頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五我國臨床常見細菌耐藥性狀況

（國家細菌耐藥性監(jiān)測中心,中國藥品生物制品檢定所）

銅綠假單孢多重耐藥菌

(1994年與2000年發(fā)生率)雙重耐藥菌分別為10.8%與15.3%三重耐藥菌分別為4.5%與11.6%四重耐藥菌分別為4.1%與9.3%

中國抗生素雜志2002;27:129~13729第29頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五我國臨床常見細菌耐藥性狀況

（國家細菌耐藥性監(jiān)測中心,中國藥品生物制品檢定所）

沙門菌屬（1994~1997與1998~2000年的發(fā)生率）氨芐西林分別為4.4%~43.5%氯霉素分別為0~28.3%復(fù)方新諾明分別為16.7%~49.5%四環(huán)素分別為0~50%環(huán)丙沙星分別為0.6%~15.9%頭孢噻肟分別為0.6%~14.6%頭孢他啶分別為0~11.5%頭孢曲松分別為0~0

中國抗生素雜志2002;27:129~13730第30頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五1994—2001年中國ICUG-菌耐藥性監(jiān)測研究

（中國醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）

注:1.7年間10279株菌對9種抗菌藥的總敏

2.全國32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測31第31頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五注:1.7年間銅綠假單胞菌對8種抗菌藥的敏感性

2.全國32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測1994—2001年中國ICUG-菌耐藥性監(jiān)測研究

（中國醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）一一32第32頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五注:1.7年間大腸埃希菌對8種抗菌藥的敏

2.全國32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測1994—2001年中國ICUG-菌耐藥性監(jiān)測研究（中國醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）33第33頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五注:1.7年間不動桿菌對8種抗菌藥的敏感性

2.全國32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測1994—2001年中國ICUG-菌耐藥性監(jiān)測研究（中國醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）34第34頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五

注:1.7年間陰溝腸桿菌對8種抗菌藥的敏感性 2.全國32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測1994—2001年中國ICUG-菌耐藥性監(jiān)測研究（中國醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）35第35頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五1994—2001年中國ICUG-菌耐藥性監(jiān)測研究（中國醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）由表可知,歷年敏感率最高的是亞胺培南,7年間始終保持在84%~89%之間,平均為87%;其次是頭孢哌酮/舒巴坦,敏感率為80%,但己從94年的86%降至01年的75%;阿米卡星為75%,頭孢他定為73%,頭孢吡肟為72%,哌拉西林/三唑巴坦為71%,環(huán)丙沙星敏感率從69%降為56%,其他抗菌藥的敏感率均不到50%36第36頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥的濫用(美國)

范圍 方式 濫用率人類(50%) 院內(nèi)(20%) 20%~50%

社區(qū)(80%)農(nóng)牧業(yè)(50%) 治療性(20%) 40%~80%

預(yù)防/促生長(80%)37第37頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五開發(fā)新抗菌藥越來越難

專家評論：最近25年來，F(xiàn)DA除批準利奈唑烷(Linezolid,ZYVOX)外，基本上無新抗菌藥問世。為此,我們要萬分珍惜目前臨床正在使用、并很有效的抗菌藥。(此藥2000年問市,目前己有2%∽3%腸球菌耐藥)。

JAMA2001;285:601-60538第38頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五來自WHO的報告中國97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥;在初級醫(yī)療保健體系中30%~60%患者使用了抗菌藥;私人醫(yī)師對兒科病人的41%使用了抗菌藥;對耐藥菌治療的所需費用為敏感菌的100倍。39第39頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五來自WHO的報告醫(yī)院獲得性感染顯著增加;美國每年有4萬死亡病例是由耐藥菌所致;食源性感染大幅度增加;全球每年死亡5200萬人,其中1/3死于感染;性疾病,占死因第一位;耐藥性問題已成為全球性問題;40第40頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五來自WHO的報告

為此,在本世紀初發(fā)布了《遏制細菌耐藥性全球發(fā)展戰(zhàn)略》,要求各國同共努力遏制細菌耐藥性的傳播和蔓延。、41第41頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五耐藥性的嚴重性與復(fù)雜性耐藥的速度越來越快耐藥的程度越來越重耐藥的細菌越來越多耐藥的幾率越來越高

總之，耐藥性已成為一個全球性問題，人類正在為過度使用抗菌藥而付出巨大代價42第42頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五人類面臨感染的新挑戰(zhàn)自1929年亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來，人類和細菌就展開了一場殊死的競賽。大半個世紀以來，這場競賽總的說，人類（抗菌藥物）始終保持著微弱的領(lǐng)先地位。80年代人們認為已征服了所有傳染病，實際上這只不過是一個幻想。1998年WHO報告感染死亡人數(shù)占全部死亡人數(shù)第二位,其中發(fā)展國家又占1/2一43第43頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五人類面臨感染的新挑戰(zhàn)一個細菌在24小時內(nèi)可將耐藥基因留下1,677,722個后代，還橫向傳給其他細菌?？咕幬锛涌炝思毦顾幓蚵拥乃俣取?/p>

1998年在美國前10位死亡原因中，前5位均為感染病：肺炎、AIDS、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、腫瘤近年來，因感染的死亡率增加了58%，在ICU中，耐藥菌感染約占28%。在美國，90%金葡菌對b內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。人類面臨感染的新挑戰(zhàn)44第44頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五新興感染癥(emerging

infectionsdisease,EID)

——人類面臨的又一次戰(zhàn)爭

過去20年，出現(xiàn)了40種新的感染?。ú《?2種，細菌9種，寄生蟲9種），如1977年的埃博拉出血熱(Ebola病毒)，軍團病（軍團菌）。1982年的O157（出血性大腸炎，溶血性尿毒癥綜合征），萊姆病、胃炎、胃潰瘍、胃癌（幽門螺桿菌）。1983年的愛滋病(HIV)。1988年HEV(E型肝炎)。1989年HCV(C型肝炎)。1990年突發(fā)性發(fā)疹(HHV7)，1992年O139(新型霍亂)。1996年HGV（庚型肝炎），克雅病毒（海綿狀腦病）。1997年TTV（肝炎？）1999年Nipah病毒（腦炎）。2002年SRAS病毒。45第45頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五再興感染癥

(Reemerginginfectionsdiseases,RID)機制：病原體變異或耐藥菌的增加疾病：結(jié)核病、流行性感冒(1997.H5N1)、百日咳、碳疽病、登革熱、黃熱病、狂犬病、多種病毒感染、瘧疾、霍亂、VRE、PRSP、ESBL、MRTb（多藥耐性結(jié)核藥）、MRSA（約占臨床分離的金葡菌60%)、GRE（耐糖肽腸球菌）原有標準治療方案對再興感染癥基本無效46第46頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五防治耐藥菌的對策1.根據(jù)藥效學(xué)制訂方案：2.嚴格控制預(yù)防使用和農(nóng)業(yè)、飼料的使用：美國每年家禽、家畜使用抗菌藥約6000噸，其中非治療目的5600噸，用于治療為450噸;此外，人類使用約650噸，即95%用于動物。有84%對至少一種藥物耐藥，53%至少對3種以上藥物耐藥。

NEnglJMed2001;345:1202~1203

3.采取限用策略：如輪作制，恢復(fù)細菌對藥物的敏感性，可以限用某幾種（美國Queen醫(yī)院規(guī)定，凡使用CER者均須征得醫(yī)院藥學(xué)和治療委員會同意，用量不但顯著下降，耐藥率下降45%）。美國科學(xué)家聯(lián)合會最近提出，限制與禁止飼料使用3代頭孢菌素和喹諾酮類藥物，僅限獸醫(yī)使用4.大力倡導(dǎo)序貫療法和OPAT療法：注射用耐藥率高。47第47頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五5.加強監(jiān)控，掌握致病菌變化以及耐藥情況。衛(wèi)生部對三甲醫(yī)院指令性要求:抗菌藥使用率<50%;細菌培養(yǎng)率>50%6.實施以教育為基礎(chǔ)的抗菌藥物管理計劃

(1)及時提供信息與建議

(2)崗前培訓(xùn),繼續(xù)教育,學(xué)分考核

(3)克服在私利驅(qū)動下使用，規(guī)范處方

(4)實行公眾教育，認識耐藥菌的增加是人類的災(zāi)害

(4)建立相應(yīng)法規(guī)，適當限制使用7.防止交叉感染,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)MRSA,VRE等耐藥菌,即對患者進行隔離防治耐藥菌的對策48第48頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五減少耐藥性的有效方法準確進行診斷正確選用抗菌藥選擇最佳給藥途徑劑量給予適當決定最佳間隔時間確定適宜療程盡量不用或少用抗菌藥49第49頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥用量與產(chǎn)ESBLs細菌分離率方法:統(tǒng)計分析98~02年每年使用復(fù)方β.內(nèi)酰胺酶制劑與產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌分離率間的相關(guān)性結(jié)果:5年來復(fù)方β.內(nèi)酰胺酶制劑總用量由16.54kg/年增至156.868kg/年,增加了8.5倍,培養(yǎng)標本由10,897份增至18,567份,增加了70.4%,r=0.884,p<0.05,年平均每份送檢標本中此類藥物用量與產(chǎn)ESBLs細菌分離率相關(guān)系數(shù)r=0.889,p<0.05,說明兩者呈正相關(guān)。

中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2004;14:130∽132一50第50頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五氟喹諾酮類用量與銅綠假單胞菌和革藍陰性菌耐藥率的關(guān)系JAMA2003;289:885~88851第51頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥分兩類：根據(jù)1991年抗感染藥理學(xué)國際學(xué)會(ISAP)定義

重要參數(shù)為：Cmax/MIC比值>8～10,或AUC/MIC之比>50～100時有效率>90%

，。即濃度越高殺菌力越強，如喹諾酮類、氨基糖苷類、阿奇霉素。達到方法是大劑量每日1次給藥。ISAP給Cmax/MIC定義是由MIC劃分峰濃度,也可用peak/MIC、抑制商(IQ)或抑制比率(IR);ISAP給AUC/MIC定義是由MIC劃分為在24h期間,濃度-時間曲線下面積。若下標未注明時間周期,即表示是在穩(wěn)態(tài)時的24h值。1991年又提出抑制曲線下面積(Areaundertheinhibitorycurve,AUIC),即AUC(濃度超過致病菌MIC)與MIC的比值或AUC24/MIC如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案一(1)濃度依賴型殺菌劑：52第52頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五

其重要參數(shù)是Time>MIC,也可寫成Tc>MIC或T>MIC,ISAP給Time>MIC定義是在24h中,藥物濃度維持在MIC以上累積的時間百分率。(如時間周期不是24h,應(yīng)加說明)。主要用于預(yù)測β內(nèi)酰胺類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、四環(huán)素類、達托霉素(Daptomycin)、喹奴斯汀/達福斯汀以及惡唑烷酮類抗菌藥的療效,。具體言之，在感染部位藥物濃度超過MIC的持續(xù)時間，即T>MIC，通常大于2次間隔給藥時間的50％～60%時，殺菌率最高，不同菌種要求占給藥間隔的百分比不同。為此需要高效、長效的藥物，或每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持間隔時間的50-60%內(nèi)藥物濃度在MIC2-4倍,即使再增加濃度殺菌作用亦不增強。(2)時間依賴型（非濃度依賴型）：53第53頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五

T>MIC是預(yù)測β內(nèi)酰胺類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、四環(huán)素類、達托霉素(Daptomycin)、喹奴斯汀/達福斯汀以及惡唑烷酮類抗菌藥療效的指標實驗1：青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染動物，當血藥濃度T>MIC不超過給藥間隔的20%時，死亡率為100%，如達到40-50%或更高時，細菌學(xué)清除率可達90-100%。54第54頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五實驗2：用頭孢呋肟和頭孢克洛治療中耳炎和鼻竇炎，前者療效優(yōu)于后者，原因是頭孢呋肟的T>MIC可達給藥間隔的35%,而頭孢克洛僅為20%。55第55頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五口服b-內(nèi)酰胺類抗生素對青霉素敏感、

中敏、耐藥肺炎鏈球菌的T>MIC藥名劑量及用法肺炎鏈球菌敏感中敏耐藥MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林/棒酸500mgTID0.06100%155%243%頭孢克洛500mgTID0.560%160%640%頭孢呋肟500mgBID0.1275%235%80%頭孢帕羅500mgBID0.2575%432%160%氯碳頭孢400mgBID0.550%160%160%頭孢泊肟200mgBID0.2583%221%40%頭孢克肟400mgQID0.559%160%640%56第56頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五近期應(yīng)用的PD/PK參數(shù)AUC>MICAUICMIC57第57頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥的藥效學(xué)特性1.抗菌作用為濃度依賴性和長PAE:

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑等，強調(diào)最大藥物濃度。2.抗菌作用為時間依賴性和短（無）PAE：青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、單環(huán)類、碳青霉烯類、克林霉素等,強調(diào)最大接觸時間。3.抗菌作用為時間依賴性和長PEA：

阿奇霉素、四環(huán)素類、萬古霉素,強調(diào)每天最大劑量。58第58頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥濃度依賴性殺菌和強持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類、氨基糖苷類、制霉菌素、兩性霉素B時間依賴性殺菌和弱~中等程度持續(xù)效應(yīng)T>MICb內(nèi)酰胺類、老的紅霉素類、伊曲康唑、克林霉素、利奈唑烷時間依賴性殺菌和強持續(xù)效應(yīng)AUC>MIC新大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素，四環(huán)素類、萬古霉素、氟康唑59第59頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五抑制細菌突變的藥物濃度

抑制細菌突變的藥物濃度,又稱防耐藥突變濃度

（MutantPreventionConcentration,MPC）：表示在治療過程中,為防止選擇性耐藥菌的突變所需抗菌藥物的濃度,如果抗菌藥濃度超過MPC,即可同時殺滅敏感菌和耐藥菌。不同細菌的MPC不同。MPC與MIC之間就是防突變窗(MSW),如果藥物濃度僅僅大于MIC,容易選擇出耐藥菌,在臨床選擇藥物時,應(yīng)選擇藥物濃度既高于MIC,又高于MPC藥物,這樣就關(guān)閉了MSW,既能有效殺菌叉能防止細菌耐藥。新QNs在治療全過程(24h),血清與組織的藥物濃度均保持在MPC之上，能安全地給予較大劑量,如莫西、吉米、加替、左氧氟沙星大于MPC的時間分別是18、4、2、0h。

GarauJ.2004,8,19報告一60第60頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案

最近研究證實,QNs的MPC一般保持在MIC的7倍以上,就可避免選擇出耐藥菌;

莫西沙星的AUC/MIC之比是加替沙星的2倍,左氧氟沙星的6倍,可見其抗菌力不僅很強且不易耐藥。61第61頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五莫西沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系

(400mg/d)BlondeauJ.M.報告62第62頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五加替沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系

(400mg/d)BlondeauJ.M.報告63第63頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五左氧氟沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系

(500mg/d)氧BlondeauJ.M.報告64第64頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五氟喹諾酮類的最佳的AUIC

革蘭陰性菌革蘭陽性菌最低殺菌

12530防耐藥菌

>100>200迅速起效

>250>175PaladinoJ.A報告一65第65頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五PaladinoJ.A報告66第66頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案

小結(jié)1.給藥劑量應(yīng)達到MPC濃度之上,安全濃度以下最為理想,既可殺滅敏感菌株,又不產(chǎn)生耐藥菌;2.抗菌藥在MSW內(nèi)的時間越長,越可能選擇出耐藥菌株,因此所選抗菌藥的MIC一定要維持6~12h以上;3.如果AUIC>100,幾乎很少在治療后發(fā)生耐藥菌;如<100,治療2周后,有80%細菌在治療后可產(chǎn)生耐藥性;4.如果要迅速殺菌,AUIC必須超過150,<125時只有60%的細菌被清除。

PaladinoJ.A報告67第67頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥使用原則

適當治療:1.根據(jù)臨床須知指南或用藥經(jīng)驗選擇藥物;2.病原微生物對所選藥物敏感;3.患者對所選藥物不過敏;4.患者對所選藥物以前無嚴重不良反應(yīng)。

PaladinoJ.A報告68第68頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五中國首部

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》出臺2004年10月9日由國家衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生部共同制定、頒布了我國第一部有關(guān)抗菌藥物科學(xué)、合理應(yīng)用的指導(dǎo)原則。意義重大,與其他相關(guān)法規(guī)一起,將使我國濫用抗菌藥的局面得到遏制;主要依據(jù)我國實際情況和30余所醫(yī)療、科研單位的循證資料制定;共有19類抗菌藥;《原則》將抗菌藥實行分級管理,共分三大類:非限制使用類,限制使用