系統(tǒng)性淀粉樣變性讀書報(bào)告

淀粉樣變性概述原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性

流行病學(xué)發(fā)病機(jī)理臨床表現(xiàn)診斷治療預(yù)后講課內(nèi)容現(xiàn)在是1頁\一共有37頁\編輯于星期三淀粉樣變性是指一組均勻無結(jié)構(gòu)呈特殊染色反應(yīng)的淀粉樣蛋白質(zhì)(amyloid)沉積于組織或器官，導(dǎo)致相應(yīng)組織器官發(fā)生不同程度的形態(tài)改變和功能障礙的疾患

。在組成和生化性質(zhì)上完全不同的一組蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)生化代謝障礙性疾病。概述現(xiàn)在是2頁\一共有37頁\編輯于星期三淀粉樣變性的臨床類型有多種，分類方法不盡一致。簡單地可以根據(jù)其病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，而各自又按發(fā)生部位和范圍的差異分為限局性和系統(tǒng)性。淀粉樣變性分類現(xiàn)在是3頁\一共有37頁\編輯于星期三根據(jù)淀粉樣纖維蛋白質(zhì)的不同，可分為以下幾種淀粉樣變性分類蛋白前體成分簡寫臨床疾病或綜合癥免疫球蛋白輕鏈AL原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血癥血清淀粉樣A蛋白AA繼發(fā)于慢性炎癥、腎細(xì)胞癌、家族性地中海熱轉(zhuǎn)甲狀腺素(transthyretin)ATTR野生型TTR與老年系統(tǒng)性淀粉樣變相關(guān)；突變型TTR與家族性淀粉樣變相關(guān)β2－微球蛋白Aβ2-MG透析相關(guān)性淀粉樣變纖維蛋白原AAFib遺傳性腎淀粉樣變載脂蛋白AAApo心肌病、神經(jīng)病變現(xiàn)在是4頁\一共有37頁\編輯于星期三原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性primarysystemicamyloidosis，PSA現(xiàn)在是5頁\一共有37頁\編輯于星期三美國PSA年發(fā)病率為5.1～12.8/100萬；英國PSA每年新發(fā)病例數(shù)約600例，因PSA死亡的病例占所有死亡病例的1/1500。本病男女發(fā)病率相似，老年患者多見：-Mayo中心報(bào)道474例患者，60％的患者確診時(shí)年齡50～70歲，10％的患者小于50歲。

-英國國立淀粉樣變研究中心報(bào)道800例PSA患者，66％的患者年齡50～70歲，17％的患者年齡小于50歲，僅4％小于40歲。國內(nèi)尚無有關(guān)PSA發(fā)病情況的統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。PSA的流行病學(xué)現(xiàn)在是6頁\一共有37頁\編輯于星期三PSA是蛋白質(zhì)生化代謝障礙性疾病。體內(nèi)產(chǎn)生的過量的單克隆免疫球蛋白輕鏈經(jīng)過吞噬細(xì)胞溶酶體不完全消化后，與黏多糖結(jié)合，以不溶性淀粉樣蛋白沉積于細(xì)胞外而引發(fā)本病。免疫球蛋白輕鏈的分子量在8～30KD之間，來源于輕鏈的N末端區(qū)域，包含部分或全部的可變區(qū)。PSA的病因和發(fā)病機(jī)理現(xiàn)在是7頁\一共有37頁\編輯于星期三PSA可能與MM或其它B淋巴細(xì)胞腫瘤有關(guān)。

—在PSA患者也有常見于MM和MGUS的細(xì)傳異常，如14q異位和13q缺失。—10～15％的MM患者在疾病進(jìn)程中發(fā)生淀粉樣輕鏈蛋白（AL）沉積。但原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性進(jìn)展為MM者罕見。病因和發(fā)病機(jī)理現(xiàn)在是8頁\一共有37頁\編輯于星期三臨床表現(xiàn)1.腎淀粉樣變2.心臟淀粉樣變4.胃腸道和肝脾受累3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變5.凝血功能障礙6.其他如巨舌等現(xiàn)在是9頁\一共有37頁\編輯于星期三早期有乏力、體重下降等非特異性表現(xiàn)。多數(shù)患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭為突出表現(xiàn)。確診時(shí)最常見的臨床表現(xiàn)有腎病綜合癥，伴或不伴腎功能不全;充血性心肌病;周圍神經(jīng)病變和肝腫大。臨床表現(xiàn)現(xiàn)在是10頁\一共有37頁\編輯于星期三約1/3的患者在確診時(shí)有腎臟淀粉樣變：

-多累及腎小球而出現(xiàn)大量蛋白尿，常表現(xiàn)為腎病綜合癥，

-可有輕度腎功能損害，但很少出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭。踝關(guān)節(jié)腫脹甚至全身浮腫、多漿膜腔積液、乏力、精神疲憊。1.腎淀粉樣變現(xiàn)在是11頁\一共有37頁\編輯于星期三12冀醫(yī)二院血液科現(xiàn)在是12頁\一共有37頁\編輯于星期三約20％PSA患者在確診時(shí)有心臟淀粉樣變：部分患者出現(xiàn)心房顫動(dòng)，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。PSA患者對洋地黃敏感可致驟死。心電圖顯示肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，常先于充血性心力衰竭出現(xiàn)。由于多為限制性心肌病，所以在X線上心影多不增大。2.心臟淀粉樣變現(xiàn)在是13頁\一共有37頁\編輯于星期三14現(xiàn)在是14頁\一共有37頁\編輯于星期三心肌回聲呈毛玻璃樣改變，散在顆粒樣強(qiáng)回聲15現(xiàn)在是15頁\一共有37頁\編輯于星期三心電圖:肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓16現(xiàn)在是16頁\一共有37頁\編輯于星期三約20％PSA患者有周圍神經(jīng)病變：-感覺神經(jīng)受累常見，較少累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。-最常見的有疼痛、麻木感和肌無力等。-下肢周圍神經(jīng)受累為主，-病變多為對稱性。-腕管綜合征常見，可早于其他癥狀發(fā)生。3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變現(xiàn)在是17頁\一共有37頁\編輯于星期三自主神經(jīng)受累時(shí)可出現(xiàn)體位性低血壓、無汗、胃腸道功能紊亂、膀胱排空能力減弱、陽痿等。任何原因損傷自主神經(jīng)時(shí)都可出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)，應(yīng)仔細(xì)尋找病因，避免漏診或誤診。3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變現(xiàn)在是18頁\一共有37頁\編輯于星期三消化系統(tǒng)受累時(shí)可出現(xiàn)飽脹感、吸收不良、腹瀉、惡心、嘔吐和體重減輕；偶有消化道穿孔和直腸出血；由于淀粉樣變性或充血，肝脾常腫大。4.消化系統(tǒng)病變現(xiàn)在是19頁\一共有37頁\編輯于星期三約1/3的PSA患者有出血傾向：

-常表現(xiàn)為皮膚紫癜；

-眶周紫癜是特征性表現(xiàn)。

-個(gè)別患者可發(fā)生致命性大出血，特別是肝腎穿刺活檢后。5.凝血功能障礙現(xiàn)在是20頁\一共有37頁\編輯于星期三10％的患者有特征性的巨舌，影響進(jìn)食和吞咽，甚至出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合癥。累及聲帶可出現(xiàn)聲嘶；累及腎上腺和甲狀腺可出現(xiàn)功能減退；尚未見大腦受累的報(bào)道。

6.PSA的其他臨床表現(xiàn)現(xiàn)在是21頁\一共有37頁\編輯于星期三累及皮膚可出現(xiàn)皮膚增厚、苔蘚樣變；

累及關(guān)節(jié)可出現(xiàn)血清陰性關(guān)節(jié)病6.其他臨床表現(xiàn)現(xiàn)在是22頁\一共有37頁\編輯于星期三血常規(guī)

：

-血紅蛋白多正常，

-繼發(fā)于MM或伴出血和/或慢性腎功能不者可出現(xiàn)貧血。尿常規(guī)

-約90％的病人可出現(xiàn)蛋白尿，-24小時(shí)尿蛋白定量多超過0.5g/l。實(shí)驗(yàn)室檢查現(xiàn)在是23頁\一共有37頁\編輯于星期三生化檢查

-血清尿素氮、肌酐水平升高；

-肝臟淀粉樣變嚴(yán)重時(shí)ALP升高，多超過正常值的1.5倍；凝血功能異常常見，主要為凝血酶時(shí)間延長。實(shí)驗(yàn)室檢查現(xiàn)在是24頁\一共有37頁\編輯于星期三血、尿蛋白電泳

約50%的患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白：

如果敏感性較低的血清蛋白電泳不能檢測出M蛋白峰，對疑有PSA的患者需行免疫固定電泳檢測，以免漏診，約80％病人免疫固定電泳陽性。實(shí)驗(yàn)室檢查現(xiàn)在是25頁\一共有37頁\編輯于星期三骨髓象

正?；驖{細(xì)胞輕度增多。血清淀粉樣P成份（SerumamyloidPcomponent，SAP）閃爍顯像：

-用放射性核素標(biāo)記的SAP可檢測淀粉樣物質(zhì)的分布情況，有助于評估病情和預(yù)后；

-心肌淀粉樣變難以被SAP閃爍顯像發(fā)現(xiàn)。

-SAP閃爍顯像可作為組織活檢的互補(bǔ)檢測手段，對難以進(jìn)行組織活檢的部位，若SAP閃爍顯像陽性，也有助于診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查現(xiàn)在是26頁\一共有37頁\編輯于星期三PSA診斷步驟1.首先確診是否存在淀粉樣變

2.確定淀粉樣變?yōu)锳L型3.確定器官受累的范圍

123現(xiàn)在是27頁\一共有37頁\編輯于星期三主要依賴組織病理學(xué)檢查：淀粉樣蛋白質(zhì)剛果紅染色陽性；-普通光學(xué)顯微鏡下呈無定形的均勻的嗜伊紅著色-偏振顯微鏡下呈特異的蘋果綠色熒光雙折射；1.確定是否存在淀粉樣變性現(xiàn)在是28頁\一共有37頁\編輯于星期三組織活檢腹部皮下脂肪:陽性率90%直腸粘膜:應(yīng)包括粘膜固有層:陽性率84%牙齦,舌,口腔粘膜,皮膚活檢:90%腎臟因病變廣泛陽性率高:85.7%肝活檢陽性率低,僅為50%,易出血?，F(xiàn)在是29頁\一共有37頁\編輯于星期三電鏡下：特征性淀粉樣纖維，直徑約8～12nm，雜亂無序排列。

現(xiàn)在是30頁\一共有37頁\編輯于星期三應(yīng)用抗κ、抗λ輕鏈抗體檢測輕鏈的沉積。

血或尿中發(fā)現(xiàn)單克隆輕鏈有助于診斷PSA，但不能作為充分的證據(jù)。2.確定淀粉樣變是否為AL型現(xiàn)在是31頁\一共有37頁\編輯于星期三3.確定器官受累的范圍現(xiàn)在是32頁\一共有37頁\編輯于星期三（一）繼發(fā)性淀粉樣變性

MM，慢性感染、結(jié)核、RA或惡性腫瘤。鑒別診斷現(xiàn)在是33頁\一共有37頁\編輯于星期三（二）臟器受累

1心臟淀粉樣變性與肥厚型心肌病心電圖：肢體導(dǎo)聯(lián)電壓均較低后二者隨著室壁厚度增加，心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)電壓亦相應(yīng)增加¨2蛋白尿、腎損害、周圍神經(jīng)病變

糖尿病腎病、自身免疫性疾病等34現(xiàn)在是34頁\一共有37頁\編輯于星期三適當(dāng)?shù)闹С种委?，盡可能保護(hù)器官功能；采用對MM有效的方案進(jìn)行個(gè)體化化療，以抑制漿細(xì)胞增殖、減少淀粉樣物質(zhì)沉積：-開始化療數(shù)月后起效；

-強(qiáng)化療可能帶來嚴(yán)重的治療相關(guān)副作用。1.PSA治療原則PSA的治療現(xiàn)在是35頁\一共有37頁\編輯于星期三2.不同化療方案對初治PSA的療效方案研究者例數(shù)（n）反應(yīng)率（%）TRM（%）OS（中位）說明MPKyle(1997)7728-18個(gè)月存在繼發(fā)MDS風(fēng)險(xiǎn)Gertz(1999)5227-29個(gè)月VADLachmann(2002)9854750個(gè)月病人經(jīng)過篩選IDMLachmann(2002)334618-高?；颊逪DD聯(lián)合數(shù)據(jù)3834--包括3個(gè)小的臨床研究PBSCTComenzo和Gertz（2002）1486221～391年生存率60～70%病人經(jīng)過篩選現(xiàn)在是36頁\一共有37頁\