《血液病粒缺期發(fā)熱》

認知臨床解讀指南理順思路腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略編輯ppt面對復(fù)雜臨床問題，應(yīng)想到什么背景感染是血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療或HCT中最主要的死亡原因之一，也是影響療效的主要因素之一。感染的診治過程，常存在方方面面的臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)問題，需要綜合多學(xué)科的知識。確診難、病情進展快，臨床過程復(fù)雜兇險，多種因素并存，死亡率高，尤其是HSCT。

對象

免疫缺陷性宿主，重癥感染

目標

有效的初始治療，提高生存率編輯ppt血液病抗感染治療的目標基本目標：清除病原菌，治愈感染高層目標：·清除病原的速度，降低感染后的炎癥病理反應(yīng)，防止多臟器功能竭。

·治療的安全性，

·避免耐藥，

·生存率與生活質(zhì)量，

·最佳藥物治療的性價比。編輯ppt治療干預(yù)時機的循證能否果斷作出可能診斷，或排除性診斷對疾病危險度及臨床預(yù)后的評估對宿主的正確認識對臨床不良事件的預(yù)測能力編輯ppt中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)<0.5x109/L或預(yù)估未來48小時內(nèi)ANC將減少到0.5x109/L以下稱為中性粒細胞缺乏，簡稱粒缺。腫瘤患者常因化療而導(dǎo)致中性粒細胞缺乏編輯ppt粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的抗感染診治流程風(fēng)險評估初始經(jīng)驗性抗細菌治療治療調(diào)整治療終點臨床評估MASCC評估根據(jù)風(fēng)險評估，確定初始抗細菌治療給藥方案根據(jù)病情進展和微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整初始給藥方案根據(jù)ANC值、病原體或感染部位確定治療終點FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93編輯ppt粒缺伴發(fā)熱患者重度感染并發(fā)癥的風(fēng)險評估FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93臨床評估MASCC評估根據(jù)風(fēng)險評估確定：給藥方式：口服或靜脈給藥給藥地點：院外治療或入院治療治療持續(xù)時間經(jīng)驗性抗細菌治療編輯ppt臨床重度感染風(fēng)險評估臨床評估高風(fēng)險患者低風(fēng)險患者粒減持續(xù)時間>7天且ANC≤0.1x109/L和/或伴有明顯的并發(fā)癥，如低血壓、肺炎、新出現(xiàn)的腹痛或神經(jīng)病學(xué)改變粒減持續(xù)時間≤7天或無并發(fā)癥或并發(fā)癥不明顯推薦治療方式：入院給予經(jīng)驗性治療推薦治療方式：經(jīng)驗性口服給藥FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93編輯pptMASCC風(fēng)險指數(shù)評分特征分值粒缺伴發(fā)熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓(收縮壓>90mmHg)5無慢性阻塞性肺疾病4實體瘤或血液惡性腫瘤且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無需入院治療3年齡<60歲2高風(fēng)險患者：MASCC評分<21分，應(yīng)入院給予經(jīng)驗性治療低風(fēng)險患者：MASCC評分≥21分，應(yīng)口服給藥和/或門診經(jīng)驗性治療FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93編輯ppt早期評估的實驗室檢查及細菌培養(yǎng)FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93實驗室檢查全血細胞計數(shù)白細胞分類計數(shù)血小板計數(shù)血漿肌酐濃度尿素氮濃度電解質(zhì)濃度肝轉(zhuǎn)氨酶濃度總膽紅素濃度血培養(yǎng)至少兩組血培養(yǎng)中心靜脈插管：分別來自導(dǎo)管內(nèi)和外周靜脈無中心靜脈插管：來自不同穿刺部位可疑感染部位血培養(yǎng)患者體重<40kg時，血培養(yǎng)體積應(yīng)小于總血容量的1%編輯ppt粒缺患者感染常見致病菌G+致病菌G?致病菌凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌，包括MRSA腸球菌，包括耐萬古霉素腸球菌草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌大腸埃希菌克雷伯桿菌產(chǎn)氣腸桿菌銅綠假單胞菌枸櫞酸桿菌屬

不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93編輯ppt編輯ppt革蘭陰性桿菌是我國血液科患者感染主要致病菌05-08年血液科醫(yī)院感染病原菌檢出率顯示：血液科感染病原菌仍以革蘭陰性桿菌為主，其中大腸埃希菌為第一位致病菌一項自2005-2008年對蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科1770例醫(yī)院感染患者的統(tǒng)計分析，共檢出病原菌562株王秀麗等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2010;20(11):1589-1591大腸埃希菌

22.2%肺炎克雷伯菌

13.0%鮑曼不動桿菌9.1%銅綠假單胞菌8.5%其他克雷伯菌8.0%表皮葡萄球菌16.2%金黃色葡萄球菌5.5%化膿性鏈球菌3.0%溶血葡萄球菌1.8%N=562株編輯ppt

493321.7-70.8%41.4%799233.3-78.5%56.5%6930-33.3%16.0%菌株數(shù)檢出率范圍總檢出率肺炎克雷伯菌奇異變形桿菌大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs是腸桿菌科細菌最主要的耐藥機制汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.（2009年ESBLs的檢出率）編輯ppt編輯pptβ-內(nèi)酰胺酶青霉素1st頭孢2ed菌素3rd頭孢菌素4th頭孢菌素碳青霉烯類青霉素酶廣譜β-內(nèi)酰胺酶超廣譜β-內(nèi)酰胺酶碳青霉烯酶金屬碳青霉烯酶：活性部位需要有鋅離子結(jié)合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。非金屬碳青霉烯酶：活性部位不需要金屬離子存在，包括OXA(D類)、KPC（C類）代表酶。（CLSI）/NCCLS規(guī)定：“凡是產(chǎn)ESBLs的細菌無論體外對頭孢菌素是否敏感，臨床均應(yīng)報告耐藥”編輯ppt粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的治療抗細菌治療抗真菌治療抗病毒治療造血生長因子治療編輯ppt根據(jù)可能致病菌初始經(jīng)驗性治療粒缺伴發(fā)熱低風(fēng)險高風(fēng)險院外治療：口服給藥環(huán)丙沙星+阿莫西林-克拉維酸鉀門診觀察4-24h，確保患者對初始經(jīng)驗性治療可以耐受，且患者狀態(tài)穩(wěn)定可以出院治療院內(nèi)靜脈給藥：單藥治療碳青霉烯類哌拉西林-三唑巴坦頭孢他啶頭孢吡肟根據(jù)臨床特征、影像學(xué)檢查和/培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物，如萬古霉素或利奈唑胺治療蜂窩織炎或肺炎加氨基糖苷類或換成碳青霉烯類治療肺炎或革蘭陰性菌血癥甲硝唑治療腹腔癥狀或可疑艱難梭菌感染符合院外治療條件FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93院內(nèi)靜脈給藥編輯ppt不同原發(fā)疾病狀態(tài)中的抗感染療效編輯ppt總死亡率歸因死亡率NievesSopena,MiquelSabria`,andtheNeunos2000StudyGroup.CHEST2005;127:213-219.P=0.003P=0.02起始充分治療顯著降低死亡率注：關(guān)于院內(nèi)獲得性肺炎的前瞻性研究歸因死亡定義為院內(nèi)獲得性肺炎為死亡的首要原因或原因之一。死亡率(%)22.4%75.0%15.1%50.0%編輯ppt起始充分治療有效清除病原菌并降低死亡率LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676-685.注：圖中起始不充分治療包括未接受起始治療與起始治療不恰當(dāng)65例VAP患者中進行的前瞻性、觀察性隊列研究(1/5)(24/27)(12/13)(1/4)(1/7)(20/25)1007550250死亡率(%)編輯ppt高風(fēng)險患者初始經(jīng)驗性抗細菌治療FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93ESBLs:早期使用碳青霉烯類藥物MRSA：早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素VRE:早期加用利奈唑胺或達托霉素KPCs:早期使用多粘菌素E或替加環(huán)素碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦單藥治療若初始抗菌藥物耐藥或有并發(fā)癥時，可加用其他抗菌藥物編輯ppt初始經(jīng)驗性抗細菌治療的調(diào)整經(jīng)驗性治療后2-4天低風(fēng)險高風(fēng)險不明原因發(fā)熱不明原因發(fā)熱發(fā)熱持續(xù)病情不穩(wěn)定入院治療，給予廣譜抗菌藥物根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果或感染部位調(diào)整給藥方案退熱細菌培養(yǎng)陰性持續(xù)給藥感染根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果或感染部位調(diào)整給藥方案治療持續(xù)7-14天或更長發(fā)熱持續(xù)病情穩(wěn)定退熱細菌培養(yǎng)陰性不調(diào)整初始給藥方案持續(xù)給藥新發(fā)或感染加重部位實驗室檢查或CT、MRI檢查感染加重部位菌培養(yǎng)、活檢或引流調(diào)整藥物種類或劑量加用抗真菌藥物對血液動力學(xué)不穩(wěn)定患者，采用更廣譜的藥物治療FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93無效有效編輯ppt編輯ppt不同患者初始經(jīng)驗性抗細菌治療的調(diào)整無需調(diào)整初始給藥方案的患者：不明原因發(fā)熱，病情穩(wěn)定需調(diào)整初始給藥的患者及調(diào)整方案低風(fēng)險患者：病情穩(wěn)定高風(fēng)險患者：治療4-7天發(fā)熱持續(xù)血液動力學(xué)不穩(wěn)定者已證實臨床和/或微生物感染萬古霉素或其他抗G+菌藥物治療的患者簡化治療方案經(jīng)驗性抗真菌治療覆蓋耐藥G?菌、G+菌、厭氧菌和真菌根據(jù)感染部位和致病菌敏感性調(diào)整給藥方案未能證實G+菌感染，2天后停藥FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93編輯ppt抗細菌治療持續(xù)時間粒缺伴發(fā)熱患者，如何確定抗細菌治療的終點？不明原因發(fā)熱感染引起的發(fā)熱治療終點：ANC≥0.5x109/L或更長；也可根據(jù)病原體或感染部位確定治療終點：骨髓功能恢復(fù)，常用標準為ANC>0.5x109/LFreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93編輯ppt粒缺患者預(yù)防性抗細菌治療發(fā)熱在粒缺的腫瘤患者中較為常見指南推薦對ANC≤0.1x109/L且持續(xù)時間>7天的高風(fēng)險患者，給予預(yù)防性抗細菌治療預(yù)防性抗細菌治療：氟喹諾酮注意事項：不推薦氟喹諾酮與抗G+菌藥物聯(lián)合預(yù)防給藥FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93編輯ppt1.FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e932.HughesWTetal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:730–5102年IDSA指南10年IDSA指南靜脈給藥患者，初始治療方案：單藥治療或聯(lián)合治療聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物為萬古霉素或氨基糖苷類靜脈給藥患者，初始治療方案：

單藥治療不推薦萬古霉素作為常規(guī)經(jīng)驗性治療藥物高風(fēng)險長期粒缺患者預(yù)防性給藥編輯pptQ1最新指南為何僅推薦單藥治療作為初始給藥方案？Q2最新指南為何不推薦萬古霉素作為常規(guī)經(jīng)驗性治療藥物？聯(lián)合用藥可能增加藥物毒副作用，且需要同時考慮藥物相互作用問題研究顯示，碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦等單藥治療時，其療效與聯(lián)合治療相當(dāng)，但不良事件發(fā)生率及患者死亡率則顯著低于聯(lián)合治療研究顯示，加用或不加用萬古霉素，患者發(fā)熱持續(xù)時間和死亡率無明顯差異萬古霉素過度使用可能導(dǎo)致耐藥腸球菌和耐藥金葡菌流行病學(xué)改變FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93編輯ppt亞胺培南單藥治療與聯(lián)合治療療效相當(dāng)研究顯示，亞胺培南單藥治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的療效與聯(lián)合治療相當(dāng)亞胺培南(n=236)亞胺培南+萬古霉素(n=258)亞胺培南+阿米卡星(n=162)*P>0.05VS亞胺培南有效率**RaadIIetal.Cancer1998;82:2449–58.數(shù)據(jù)來自1985-1994年7項前瞻性、開放、隨機研究的薈萃分析結(jié)果編輯ppt02年IDSA指南10年IDSA指南亞胺培南美羅培南頭孢吡肟頭孢他啶亞胺培南美羅培南頭孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦頭孢他啶1.FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e932.HughesWTetal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:730–51采用靜脈單藥治療的粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者，指南推薦的抗菌藥物對比與02年指南相比，10年指南不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗性單藥治療的首選藥物；而亞胺培南則始終被推薦為首選藥物編輯ppt10年IDSA指南明確指出：由于頭孢他啶對革蘭陰性菌的抗菌活性降低，且對大多數(shù)革蘭陽性菌活性較弱，因此不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗性單藥治療粒缺伴發(fā)熱患者的首選藥物1.SpanikSetal.JInfectChemother.1999;5:180-1842.FritscheTRetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2003;47:435–440頭孢他啶對革蘭陰性菌的抗菌活性降低頭孢他啶對大多數(shù)革蘭陽性菌的活性較弱編輯ppt汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.美羅培南亞胺培南厄他培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦頭孢吡肟頭孢他啶環(huán)丙沙星2009年16750株腸桿菌科細菌敏感率

---其中大腸桿菌+克雷伯菌占85%碳青霉烯的敏感性仍然最好編輯ppt亞胺培南始終被IDSA指南推薦為經(jīng)驗性治療粒缺伴發(fā)熱患者的首選藥物Q3WHY？編輯ppt亞胺培南對常見細菌抗菌活性始終較高1.2005年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果2.2006年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果3.2007年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果抗菌活性(%)05年-10年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，亞胺培南對常見細菌抗菌活性始終較高，約在95%以上4.2008年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果5.2009年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果編輯ppt亞胺培南單藥治療粒缺伴發(fā)熱患者的療效顯著研究顯示，亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的臨床有效率達71%有效71%無效29%不明原因發(fā)熱已知病原體感染不明原因感染N=102有效率RaadIIetal.Cancer2003;98:1039–47.結(jié)果來自一項前瞻性、隨機、對照研究，102名1996-2001年入院治療的腫瘤患者接受亞胺培南500mgIV每6h治療編輯ppt對于產(chǎn)ESBL細菌血流感染患者，亞胺培南起始治療的患者21天死亡率更低

P=0.40P=0.24P=0.01P<0.001a基于對起始充分治療亞組97例患者的分析結(jié)果bβ-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/他唑巴坦;頭孢菌素類：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶或頭孢吡肟；氨基糖苷類：阿米卡星或慶大霉素；

TumbarelloM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.亞胺培南/美羅培南(n=28)β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(n=33)b氨基糖苷類(n=20)b環(huán)丙沙星(n=16)b患者(%)編輯ppt根據(jù)5000例患者的藥代動力學(xué)資料和MysticSurveillance研究的MIC值(由Sentrydata2002審核)，采用蒙特卡羅(MonteCarlo)模擬法計算不同暴露條件下抗生素殺菌效果的范圍(%t>MIC)引起醫(yī)院內(nèi)血行性感染的病原菌株中排除腸球菌

DanaMaglio,JosephL.Kuti,andDavidP.Nicolau.ClinTherapeut2005;27:1032-1042.對于殺菌效果反應(yīng)的目標達成率(70%T>MIC)亞胺培南0.5gq6h99.1%亞胺培南1gq8h98.0%美羅培南1gq8h87.6%哌拉西林/他巴唑坦4.5gq8h61.4%藥代動力學(xué)研究(N=5000)顯示，亞胺培南殺菌的目標達成率高達99%亞胺培南殺菌的目標達成率高編輯ppt亞胺培南具有良好的安全性不良反應(yīng)發(fā)生率RaadIIetal.Cancer2003;98:1039–47.結(jié)果來自一項前瞻性、隨機、對照研究，患者均接受亞胺培南500mgIV每6h治療N=124共17名患者(14%)出現(xiàn)不良反應(yīng)研究顯示，亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低編輯pptNovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.Cmax=最高血藥濃度；AUC8=靜脈輸注后0-8小時的藥時曲線下面積亞胺培南1g美羅培南

1gCmax(mg/L)

90.1±50.946.5±14.6AUC8(mg·h/L)208±85.992.5±21.420例膿毒血癥危重患者中，亞胺培南和美羅培南的藥動學(xué)特性亞胺培南在危重癥患者中具有良好的藥動學(xué)特性藥動學(xué)的差異也導(dǎo)致了藥效學(xué)的不同在膿毒血癥危重患者中，亞胺培南的藥代動力學(xué)特性優(yōu)于美羅培南編輯ppt20例膿毒血癥危重患者中,亞胺培南和美羅培南的血藥濃度與細菌MIC對不動桿菌，亞胺培南1g血藥濃度超過MIC的時間高于美羅培南NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.對于碳青霉烯類，血藥濃度維持在細菌MIC以上的時間（T>MIC）是預(yù)測其臨床療效的一個重要藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)研究顯示，針對不動桿菌：亞胺培南(泰能?)1g血藥濃度超過MIC的時間達3小時，而同劑量美羅培南僅為1.5小時編輯pptInfectiousDiseaseinClinicalPractice,1997,6(5):291-303美平在腦脊液中的濃度動力學(xué)變量(mg/L)美平

亞胺培南非炎癥范圍

0.08~0.26