抗血管生成藥物聯(lián)合TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌

抗血管生成藥物聯(lián)合TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌第1頁/共35頁腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKI應(yīng)用病例腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKI治療晚期NSCLC研究進(jìn)展A+T模式的未來研究發(fā)展主要內(nèi)容第2頁/共35頁患者病史（1）男性，趙××，53歲主訴：“診斷為肺癌近一年，化療后再次進(jìn)展”于2016-3-30再次入院1年余前因“咳嗽痰中帶血7天”就診于永康市第一人民醫(yī)院。查頭胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下葉癌伴左肺門及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)增大，右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤考慮。顱腦MRI增強(qiáng)示“右側(cè)額葉低密度灶，轉(zhuǎn)移瘤考慮”。2015-4行肺部腫塊穿刺活檢，病理（HZ2015036916）：（左肺下葉）考慮腺癌，免疫組化結(jié)果：P63(+),CgA（-），TTF-1（++），CK5/6（-），CK-7(+++),NapsinA（++），符合肺腺癌.分子病理：EGFR野生型。第3頁/共35頁并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中醫(yī)院予以紫杉醇210mgd1+順鉑針40mgd1-3靜滴q3w化療5周期。2015-05-19在浙江省人民醫(yī)院行伽馬刀治療，具體方案：患者局麻下頭架固定，頭顱MRI定位，MR顯示，經(jīng)TPS規(guī)劃，50%劑量曲線包繞，周邊劑量21Gy，中心劑量42Gy，共11個(gè)靶點(diǎn)。

2015-08-31起予“貝伐單抗400mg靜滴d1+奈達(dá)鉑針115mg/90mg靜脈滴注d1+培美曲塞二鈉(普來樂)針0.8g靜脈滴注

d1”方案化療4次；于2015.12.17予“貝伐珠單抗針400mg靜滴d1+培美曲塞二鈉針0.8g靜脈滴注

d1”維持化療?；颊卟∈罚?）第4頁/共35頁上腹部CT（2016-3-31）第5頁/共35頁Whattreatmentstrategywouldyounextrecommend(pre-ASCO2012)?1.免疫治療2.

化療治療策略您會(huì)如何推薦？Q：3.放化療4.TKI5.TKI+AVASTIN第6頁/共35頁2016-3-312016-4-202016-5-9第7頁/共35頁腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKI應(yīng)用病例腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKI治療晚期NSCLC研究進(jìn)展A+T模式的未來研究發(fā)展主要內(nèi)容第8頁/共35頁EGFR突變陽性NSCLC的一線治療EGFRTKI單藥治療目前標(biāo)準(zhǔn)治療PFS:9.2-13.7個(gè)月EGFRTKI研究NPFS(月)厄洛替尼OPTIMAL8213.7EURTAC8610.4ENSURE11011.0JO2290310211.8吉非替尼NEJ00211410.8WJTOG3405869.2阿法替尼LUX-Lung323011.1LUX-Lung636411.0Chen,etal.AnnOncol2013;

Costa,etal,ClinCancerRes2014;

Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;

Maemondo,etal.NEnglJMed2010;

Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;

Wu,etal.LancetOncol2013.KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.第9頁/共35頁腫瘤異質(zhì)性TKI治療的輪回蹺蹺板理論第10頁/共35頁晚期NSCLC的抗血管生成治療：有望突破化療瓶頸單靶點(diǎn)：

靶向VEGF信號(hào)通路的單克隆抗體Bevacizumab（安維?。篤EGF-ARamucirumab(Cyramza)：VEGFR-2多靶點(diǎn)：

靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶點(diǎn)小分子TKINintedanib泛靶點(diǎn)內(nèi)皮抑素（恩度）[更安全不易耐藥,適合長期維持治療]CancerTreatRev,2014,40(4):548-57.第11頁/共35頁1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.LucioCrinò,etal.LancetOncol2010;4.FabriceBarlesi,etal.JCO2013;5.CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.;6.MartinReck,etal.LancetOncol2014;7.KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005;8.MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.9.JCO(June1S),2005:7138;10.JCO,2010,28(15):7598;11。JThoracOncol.2011;6:1104–1109；12.中華腫瘤雜志,2013,35(8):618-622.20102006E4599

bevacizumab+CPvsCP12009AVAiL

bevacizumab+CGvsCG22014LUME-Lung1

nintedanib+docvsdoc62013SAiL

bevacizumab+chemovschemo3AVAPERL

bevacizumab+pem/cis→pem+bev4vsbev4BEYOND

bevacizumab+CPvsCP5JO25567

bevacizumab+erlotinibvserlotinib7一線研究二線研究REVEL

ramucirumab+docvsdoc8

抗血管生成治療在晚期NSCLC的關(guān)鍵研究2005ENDOIII

endostar+NPvsNP9ENDOIV

endostar+chemovschemo10ENDOTC

endostar+TCvsTC112011ENDO2nd

endostar+docvsdoc12一線/二線研究第12頁/共35頁EGFR突變患者的預(yù)后能否進(jìn)一步提高？mPFS：~6個(gè)月mPFS：~11個(gè)月含鉑雙藥化療EGFRTKI治療Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.聯(lián)合抗血管生成治療mPFS：？第13頁/共35頁貝伐珠單抗的多種作用對(duì)療效提高

(較傳統(tǒng)治療)很重要1–20現(xiàn)有腫瘤脈管系統(tǒng)的消退1–3新血管生長1–3,8抑制一致提高緩解率4–7持續(xù)控制腫瘤生長8–10減少腹水與積液2,3,11,14–20存活脈管系統(tǒng)的抗?jié)B透性11–131.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009.第14頁/共35頁SAiL：中國患者的OS和TTP好于全球數(shù)據(jù)中位OS為18.5個(gè)月(95%CI:16.3–19.6)中位TTP為8.8個(gè)月

(95%CI:8.1–10.0)1.ZhouCC,etal.ClinTranslOncol2014;16:463-468.2.CrinoL,etal.LancetOncol2010;11(8):733-740.OS時(shí)間(月)SAiL中國患者1SAiL總體人群218.514.6TTP時(shí)間(月)SAiL中國患者1SAiL總體人群0.20.00612182430361.00.20.0061218243036第15頁/共35頁BEYOND研究證實(shí)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑

紫杉醇較單純化療PFS延長2.7月，OS延長6.6月PFS(主要終點(diǎn))中位PFS9.2月

vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0011.00.206121824貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)時(shí)間(月)9.2月

6.5月進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)60%2.7數(shù)據(jù)截止時(shí)間2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.1.00.2061218243036總生存時(shí)間

(月)貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡風(fēng)險(xiǎn)32%24.3月17.7月6.6第16頁/共35頁三種治療模式EGFR突變陽性人群Bev+TKIBev+chemo一線二線EGFR-TKIBev+chemoEGFR-TKI+BEV?Chemo+BEV?第17頁/共35頁JO25567

厄洛替尼+貝伐珠單抗vs.厄洛替尼單藥一線治療晚期EGFR突變陽性的非鱗NSCLC的隨機(jī)開放研究

KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.“厄洛替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變晚期非鱗NSCLC：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放II期研究”“比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥一線治療晚期EGR突變非鱗NSCLC的一項(xiàng)開放隨機(jī)研究”第18頁/共35頁A+T初探：BeTa(2nd/3rdline)研究標(biāo)準(zhǔn)一線化療或放化療治療后進(jìn)展NSCLC患者（N=636）厄洛替尼150mg/d貝伐珠單抗15mg/kgd1q3w（n=319）厄洛替尼150mg/d安慰劑（n=317）治療至疾病進(jìn)展或毒性不耐受*主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS,客觀緩解率(ORR),客觀緩解持續(xù)時(shí)間,安全性,EGFR和Kras表達(dá)與療效終點(diǎn)相關(guān)性評(píng)估RHerbstRS,etal.Lancet.2011;377(9780):1846-54.研究終點(diǎn)T+P

(N=317)T+A

(N=319)HR(PValue)mOS*9.2mos9.3mos0.97(P=0.7583)mPFS(Inv)1.7mos3.4mos0.62

(P<0.0001)ORR(%)6.212.6Erl+P

Erl+BevSamplesizeEGFR+EGFR-1815212173PFS

EGFR+EGFR-9.7m1.6m17.1m2.9mOSEGFR+EGFR-20.29.1mNA8.1m第19頁/共35頁JO25567:厄洛替尼+貝伐珠單抗vs.厄洛替尼單藥一線治療晚期EGFR突變陽性的非鱗NSCLC的隨機(jī)開放研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn):PFS(獨(dú)立審核基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn))計(jì)劃目標(biāo)樣本量150例，基于以下假設(shè)假設(shè)PFSHR0.7，80%的效力證明貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥治療的優(yōu)效性，單側(cè)1類錯(cuò)誤概率為0.2次要終點(diǎn):OS、腫瘤緩解，QoL、安全性探索性終點(diǎn):生物標(biāo)志物評(píng)估分層因素:性別，吸煙狀態(tài)臨床分期EGFR突變類型KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.EB聯(lián)合治療組厄洛替尼150mgqd+貝伐珠單抗15mg/kgq3wN=75E單藥治療組厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPDN=150既往未接受化療的IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC*活化EGFR突變*19號(hào)外顯子缺失21號(hào)外顯子L858R年齡≥20歲ECOGPS0-1無腦轉(zhuǎn)移第20頁/共35頁主要終點(diǎn)PFS:獨(dú)立評(píng)估EB(n=75)中位PFS=16.0個(gè)月E(n=77)中位PFS=9.7個(gè)月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時(shí)間(月)PFS1.0000.84812162024289.716.0KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.第21頁/共35頁EGFR突變狀態(tài)與PFSEB(n=40)中位PFS=18.0個(gè)月E(n=40)中位PFS=10.3個(gè)月時(shí)間(月)PFSEB(n=35)中位PFS=13.9個(gè)月E(n=37)中位PFS=7.1個(gè)月000.84812162024281.0000.84812162024281.0PFS時(shí)間(月)HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)HR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外顯子19缺失外顯子21L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.第22頁/共35頁OLCSG1001:

吉非替尼+貝伐珠單抗一線治療NSCLC

EGFR突變患者的2期研究“2014ESMOAbstract1285P”Nogami,etal.2014ESMO“吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療活化EGFR基因突變晚期NSCLC的II期研究：岡山肺癌研究協(xié)作組研究1001”EikiIchiharaetal,JThoracOncol.2015Mar;10(3):486-91.第23頁/共35頁OLCSG1001:研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn):1年P(guān)FS率次要終點(diǎn):PFS/OS腫瘤緩解安全性突變，%N=4219外顯子57L858R(21外顯子)3818外顯子(G719A)2.521外顯子(G861A)2.5Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,IIIB/IV期非鱗NSCLCEGFR突變ECOGPS0-2N=42貝伐珠單抗(15mg/kg，q3w)+吉非替尼(250mg/d)PD第24頁/共35頁無進(jìn)展生存期:PFSEikiIchiharaetal,JThoracOncol.2015Mar;10(3):486-91.1.000.750.500.250.00010203040PFS時(shí)間所有42例患者中位PFS14.4個(gè)月生存時(shí)間(月)PFS1.000.750.500.250.00010203040EGFR突變狀態(tài)與PFS外顯子19缺失突變患者中位PFS18.0個(gè)月外顯子21L858R患者中位PFS9.4個(gè)月生存時(shí)間(月)PFSP=0.006第25頁/共35頁結(jié)論對(duì)于EGFR突變NSCLC患者，貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼療效不錯(cuò)且耐受性良好.第26頁/共35頁厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療有活性EGFR突變，伴和不伴有T790M突變的晚期NSCLC患者的一項(xiàng)II期研究：SLCG和ETOP

BELIEF研究AphaseIItrialoferlotinib(E)andbevacizumab(B)inpatientswithadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC)withactivatingepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutationswithandwithoutT790Mmutation.TheSpanishLungCancerGroup(SLCG)andtheEuropeanThoracicOncologyPlatform(ETOP)BELIEFtrial3BAR.A.Stahel,etal.ECC20153BA第27頁/共35頁EGFR外顯子19缺失或L858R突變厄洛替尼150mg/天貝伐珠單抗15mg/kgq3w直至進(jìn)展或毒性不可耐受推薦再活檢子研究1：T790M+（n=35）子研究2：T790M-（n=67）轉(zhuǎn)化研究子項(xiàng)目腫瘤活檢、基因表達(dá)檢測以及突變分析腫瘤基因表達(dá)檢測血漿EGFR突變監(jiān)測篩查和注冊(cè)階段治療和評(píng)估階段進(jìn)展后的流程R.A.Stahel,etal.ECC20153BA主要終點(diǎn)：聯(lián)合厄洛替尼和貝伐珠單抗治療的、伴或不伴EGFRT790M突變的PFS次要終點(diǎn)：聯(lián)合用藥的療效以及耐受性；BRCA1mRNA、AEG-1mRNA及T790M與PFS的關(guān)聯(lián)EGFR-TKI和貝伐珠單抗治療相關(guān)的分子標(biāo)志物；包括T790M突變?cè)趦?nèi)的EGFR突變的血漿縱向變化研究設(shè)計(jì)第28頁/共35頁不同T790M突變狀態(tài)PFS（n=109）R.A.Stahel,etal.ECC20153BA事件/N中位PFS(95%CI)12mPFS(95%CI)全部患者57/10913.8月(10.3-21.3)56.7%(46.0-66.0)T790M+15/3716.0月(13.1-NE)72.4%(53.4-84.7)T790M-42/7210.5月(9.2-16.2)49.4%(36.6-61.0)1008060402000246810121416182022242628303234全部患者(n=109)T790M+(n=37)T790M-(n=72)時(shí)間(月)PFS(%)第29頁/共35頁所有亞組顯示PFS在T790M+組有更好的傾向性R.A.Stahel,etal.ECC20153BA15VS4210VS205VS224VS1411VS289VS266VS164VS87VS61VS73VS214VS71VS55VS45VS2637VS7225VS4212VS3010VS2727VS4523VS4714VS258VS139VS116VS1414VS347VS95VS108VS717VS46共計(jì)女性男性目前/既往未曾外顯子19外顯子21低中高未知低中高未知性別吸煙情況EGFR突變BRCA1生物標(biāo)志物AFG1生物標(biāo)志物0.00.51.01.52.02.53.03.54.00.61(0.34,1.11)0.90(0.42,1.94)0.37(0.14,0.97)0.67(0.22,2.03)0.59(0.29,1.19)0.73(0.34,1.58)0.43(0.16,1.11)1.11(0.33,3.69)0.94(0.31,2.82)0.24(0.03,2.02)0.31(0.09,1.04)0.19(0.05,0.66)0.31(0.04,2.64)0.68(0.18,2.56)0.57(0.22,1.48)事件數(shù)患者數(shù)亞組分析HR(95%CI)T790M+更佳T790M-更佳第30頁/共35頁腫瘤抗血管生成聯(lián)合