無菌和植入類醫(yī)療器械實施細則

無菌和植入類醫(yī)療器械實施細則第1頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械實施細則

主要內容（1+x）通用要求（1）適應于所有醫(yī)療器械專用要求（x）適應于無菌醫(yī)療器械生產環(huán)境（潔凈區(qū)及其控制）工藝用水和工藝用氣潔凈區(qū)內生產設備和設施滅菌及其確認或無菌加工其他要求：初包裝、動物源性材料、菌檢、留樣第2頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五《無菌醫(yī)療器械實施細則》文本結構

與《一次性無菌醫(yī)療器械產品生產實施細則》條款對應關系

第一章總則第二章管理職責(1.4組織機構、1.6管理評審、7.1管質量管理部門）第三章資源管理（1.5人員和培訓、2.1廠址和廠區(qū)、2.2生產廠房、2.3人員凈化、2.5工藝用水（氣）、6.2環(huán)境和人員衛(wèi)生控制、7.2實驗室)人力資源、基礎設施生產環(huán)境(潔凈區(qū))要求工藝用水和工藝用氣要求第四章文件與記錄(1.1體系文件、1.2質量手冊、1.3文件的控制、5.3工藝文件）第五章設計和開發(fā)（5.1產品圖樣和技術標準、6.1.2工藝驗證）第六章采購

（4.1采購文件、4.2供方評價、4.3物料和庫房管理）動物源材料、初包裝要求第七章生產管理（2.4物料凈化、3.1～3.3設備工裝工位器具、5.2包裝合格證使用說明書、6.1.3特殊過程控制、6.3標識與可追溯性、6.6～6.7滅菌）產品實現(xiàn)的過程控制潔凈區(qū)內設備設施要求滅菌過程要求無菌加工第八章監(jiān)視和測量（1.6內審、7.3檢驗與試驗、7.4檢驗和試驗儀器、7.5報告與記錄、7.6留樣）菌檢、留樣第九章銷售和服務（8.1銷售合同）第十章不合格品控制（6.4不合格品的控制）第十一章顧客投訴和不良事件監(jiān)測第十二章分析和改進（6.5糾正和預防措施）第十三章附則術語、適應范圍、執(zhí)行相關法規(guī)和標準、不涉及條款附錄潔凈室設置原則第3頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五《在無菌醫(yī)療器械實施細則》中沒有提

《一次性無菌醫(yī)療器械產品生產實施細則》中有明確要求的6.1工藝控制中的:

6.1.1企業(yè)生產產品的主要注、擠、吹塑件均應在本廠內生產；重要零、組件應在本廠區(qū)10萬級潔凈區(qū)內生產（自制或外購的產品單包裝袋在30萬級潔凈區(qū)內生產），其中與藥（血）液直接接觸的零、組件和保護套的生產、末道精洗、裝配、初包裝等工序，必須在本廠區(qū)同一建筑體的10萬級潔凈區(qū)內進行。第4頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五按本細則的規(guī)定，除藥液注射件(如乳膠管)、自用配套用注射針、靜脈針和金屬穿刺器的金屬針尖、藥過、空過濾膜、血液濾網(wǎng)外，其余配件都必須由本廠生產，且應在本廠區(qū)內進行生產。其中，流量調節(jié)器、針柄、針座應在本廠區(qū)十萬級潔凈區(qū)內生產，但可以不在同一建筑體的10萬級潔凈區(qū)內生產。其余零、組件的生產和單包裝前的生產過程都必須在本廠區(qū)同一建筑體的10萬級潔凈區(qū)內進行。要注意，最好產品的整個生產過程都在同一個建筑體相連通的十萬級潔凈區(qū)內。當在非同一建筑體的潔凈區(qū)內和在同一建筑體的不同樓層生產時，物料傳遞時的防污染問題；小包裝必須在30萬級潔凈區(qū)內生產。第5頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五在無菌醫(yī)療器械實施細則》中沒有提

《一次性無菌醫(yī)療器械產品生產實施細則》中有明確要求的6.1.5接觸藥（血）液的零、組件，要實現(xiàn)均衡生產，產品組裝完成后應在24小時內進行滅菌。一次性無菌醫(yī)療器械產品組件生產出來后，如不及時組裝滅菌，在儲存的時候細菌就有可能繁殖。后續(xù)的滅菌只能殺滅細菌，但不能去除熱源。因此，提出接觸藥（血）液的零、組件，要實現(xiàn)均衡生產，產品組裝完成后應在24小時內進行滅菌是合理的。合理庫存的問題:1、生產管理；2、過程檢驗周期。第6頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五在無菌醫(yī)療器械實施細則》中沒有提

《一次性無菌醫(yī)療器械產品生產實施細則》中有明確要求的8.2銷售人員1、應制定銷售人員的管理辦法。除企業(yè)自行制定的要求外還應符合24號令的規(guī)定2、銷售人員應具有企業(yè)法定代表人的委托授權書（企業(yè)保留副本）。應注明原件有效、不準復印。3、銷售人員應在銷售所在地藥品監(jiān)督管理部門登記，企業(yè)應有登記檔案。銷售人員總數(shù)、在各地備案登記及分布情況、每個銷售人員的產品銷售情況記錄等第7頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五相關術語無菌：無存活微生物的狀態(tài)。滅菌：用以使產品無存活微生物的確認過的過程。無菌加工：在受控的環(huán)境中進行產品容器和（或）裝置的無菌灌裝。該環(huán)境的空氣供應、材料、設備和人員都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。初包裝：與產品直接接觸的包裝。第8頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五管理職責建立相應的組織機構；用文件明確職責和權限；生產管理部門和質量管理部門負責人不可兼任。確定管理者代表第9頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五對人員要求生產、技術和質量管理部門負責人醫(yī)療器械相關法規(guī)、質量管理的實踐經驗影響醫(yī)療器械質量的崗位應具備的專業(yè)知識水平、工作技能、工作經歷的要求進行考核、評價和再評價第10頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈區(qū)人員技術培訓對進入潔凈區(qū)的人員（不限于生產操作及質量檢驗人員）應進行個人衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈技術方面的培訓和考核。還應包括：應懂得如何洗手和對手進行消毒。應明了什么是不適當?shù)幕顒?，并盡量避免之。應穿著適當?shù)墓ぷ鞣靼兹绾未┲鴿崈舴驘o菌服。

不能使用有污染的化妝品、不能吸煙、飲水、吃東西等。第11頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五場地、設備和設施廠房的規(guī)模；生產設備；工藝裝備；工藝用水；倉庫和儲存環(huán)境；檢驗場地和檢驗設備；第12頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五生產環(huán)境要求廠址選擇時應考慮所在地周圍的自然環(huán)境和衛(wèi)生條件良好，至少沒有空氣或水的污染源，還宜遠離交通干道、貨場等。廠區(qū)的環(huán)境要求廠區(qū)的地面、道路應平整不起塵。宜通過綠化等減少露土面積或有控制揚塵的措施。垃圾、閑置物品等不應露天存放等，總之廠區(qū)的環(huán)境不應對無菌醫(yī)療器械的生產造成污染。廠區(qū)的總體布局合理性不得對無菌醫(yī)療器械的生產區(qū)，特別是潔凈區(qū)有不良影響；人流、物流宜分開。第13頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈生產區(qū)的設置確定在潔凈室（區(qū)）內生產的過程分析、識別并確定在潔凈室（區(qū)）內進行生產的過程。過程分析要有文件或資料并在工藝文件或工藝流程中作出標識。潔凈室（區(qū)）的潔凈度級別要符合“設置原則”要求。若是無菌加工，其中的灌裝封要在萬級下的局部百級潔凈區(qū)內進行。潔凈室（區(qū)）靜壓差要求不同潔凈室（區(qū)）之間大于5帕，潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）、與室外大氣大于10帕。有壓差指示裝置，潔凈室間壓差梯度合理。無菌醫(yī)療器械生產潔凈（室）區(qū)的潔凈度級別“設置原則”第14頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈室（區(qū)）潔凈度級別設置原則

（附錄中的八項內容）

一、采用使污染降至最低限的生產技術。倡導技術進步，建議用先進的生產技術。包括先進的生產工藝、先進的設備、工裝和設施等。第15頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈室（區(qū)）潔凈度級別設置原則二、植入和介入到血管內器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、組裝、初包裝及其封口，不低于10000級。植入血管：如，血管支架、心臟瓣膜、人工血管等。介入血管：各種血管內導管等。如中心靜脈導管、支架輸送系統(tǒng)等。第16頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈室（區(qū)）潔凈度級別設置原則三、植入到人體組織、與血液、骨腔或非自然腔道直接或間接接觸器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、組裝、初包裝及其封口等，不低于100000級。植入人體組織器械：起博器、皮下植入給藥器、人工乳房等。與血液直接接觸：血漿分離器、血液過慮器等。與血液間接接觸器械：輸液器、輸血器、靜脈針等。骨接觸器械：骨內器械、人工骨、骨水泥等。第17頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈室（區(qū)）潔凈度級別設置原則四、與人體損傷表面和粘膜接觸器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口，不低于300000級。與損傷表面接觸：燒傷或創(chuàng)傷敷料等。與粘膜接觸：無菌導尿管、氣管插管等。第18頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈室（區(qū)）潔凈度級別設置原則五、與無菌醫(yī)療器械使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料，宜遵循與產品生產環(huán)境的潔凈度相同的原則，滿足所包裝無菌醫(yī)療器械的要求，否則要驗證；如給藥器、人工乳房、導尿管等的初包裝材料。

若初包裝材料不與無菌醫(yī)療器械使用表面直接接觸，不低于300000級。如輸液器、輸血器、注射器等的初包裝材料。六、無菌加工灌裝封，在10000級下的局部100級。第19頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈室（區(qū)）潔凈度級別設置原則七、潔凈工作服清洗、干燥和穿潔凈工作服室、專用工位器具的末道清洗與消毒的區(qū)域的空氣潔凈度級別可低于生產區(qū)一個級別。無菌工作服的整理、滅菌后的貯存應在10000級潔凈室（區(qū)）內。八、潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表

第20頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表

潔凈度級別

塵粒最大允許數(shù)／立方米

微生物最大允許數(shù)

≥0.5m≥5m浮游菌／立方米

沉降菌／皿

100級3,50005l10,000級350,0O02,00010031OO,000級3,500,00020,00050010300,000級10,500,00010,500,000-15第21頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五ISO14644潔凈室及其環(huán)境控制ISO14644-1潔凈室及其環(huán)境控制第1部分：空氣潔凈度分級ISO14644-2潔凈室及其環(huán)境控制第2部分：檢測和監(jiān)視規(guī)范ISO14644-3潔凈室及其環(huán)境控制第3部分：計量和檢測方法ISO14644-4潔凈室及其環(huán)境控制第4部分：設計、建造和投入使用ISO14644-5潔凈室及其環(huán)境控制第5部分：運行ISO14644-6潔凈室及其環(huán)境控制第6部分：術語ISO14644-7潔凈室及其環(huán)境控制第7部分：隔離區(qū)ISO14698-1潔凈室及其環(huán)境控制-微生物污染控制第1部分：一般原理和方法ISO14698-2潔凈室及其環(huán)境控制-微生物污染控制第2部分：微生物污染的評價和說明第22頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈室（區(qū)）布置的考慮潔凈室（區(qū)）的布局要求按生產工藝流程布置。流程盡可能短，減少交叉往復，人流、物流走向合理。按空氣潔凈度級別。從高到低，由內向外。同一潔凈室（區(qū)）內或相鄰潔凈室（區(qū)）間不產生交叉污染生產過程和原料不會對產品質量產生相互影響。不同級別的潔凈室（區(qū)）之間有氣閘室或防污染措施，零配件的傳送通過雙層傳遞窗。溫、濕度與生產工藝要求相適應。無特殊要求時，溫度18～28℃，相對濕度45～65%。第23頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈區(qū)表面、門窗及安全門的要求潔凈室（區(qū)）的墻面、地面、頂棚表面平整、光滑、無裂縫，無霉跡，各接口處嚴密，無顆粒物脫落，不易積塵，便于清潔，耐受清洗和消毒。潔凈室（區(qū)）有防塵、防止昆蟲和其他動物進入的設施。潔凈室（區(qū)）內門、窗密封，設置安全門。第24頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈室（區(qū)）內工藝用氣的要求有氣體凈化處理裝置，其原理和結構能滿足無菌醫(yī)療器械的質量要求。與產品使用表面直接接觸的氣體，應進行驗證和控制，并做好記錄。第25頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈室（區(qū)）的管理潔凈室（區(qū)）的衛(wèi)生管理文件和記錄。潔凈室（區(qū)）的清潔、清洗和消毒。消毒劑或消毒方法不得對設備、工裝、物料和產品造成污染。潔凈室（區(qū)）內清潔及衛(wèi)生工具無脫落物、易清洗、消毒。清潔工具不能跨區(qū)使用。潔具間不會對潔凈區(qū)造成污染。消毒效果有效性的評價或驗證。

第26頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈室的監(jiān)視與測量定期對產品初始污染菌和微粒污染進行監(jiān)測。監(jiān)視記錄及趨勢分析。注：ISO11737-1醫(yī)療器械滅菌微生物法

第1部分產品上微生物總量的估計潔凈室靜態(tài)與動態(tài)檢測的文件規(guī)定。按規(guī)定進行靜態(tài)與動態(tài)測試。無菌醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）環(huán)境要求及監(jiān)測參見YY0033。如潔凈室的使用不連續(xù)，每次使用前做全項的檢測。

第27頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五ISO11737-1醫(yī)療器械滅菌微生物法

第1部分產品上微生物總量的估計經過經確認和控制的滅菌過程并不是保證產品無菌唯一要考慮的因素。了解經受該滅菌過程的微生物的數(shù)量、種類和特性，對滅菌過程的有效確認和常規(guī)控制也很重要。滅菌前微生物污染是指來自多種污染源的污染物的總和。因此還應注意進料和/或部件的微生物水平，隨后的貯存，以及產品生產、組裝和包括環(huán)境的控制。準確測定生物負載是不可能的，因此在實際當中是采用規(guī)定的技術測定存活計數(shù)。術語“生物負載”通常用于描述材料或產品上的存活微生物的總量。第28頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五ISO11737-1醫(yī)療器械滅菌微生物法第1部分產品上微生物總量的估計生物估計是在下列情況下進行：如：對滅菌過程的確認和再確認，其可直接建立起經受滅菌條件的程度與生物負載估計值間的聯(lián)系；

對滅菌過程的確認和再確認，其不能直接建立起經受滅菌條件的程度與生物估計值間的聯(lián)系，但要求對生物負載有一大體了解；

無菌產品的生產過程的常規(guī)控制等；生物負載估計可能會被應用于醫(yī)療器械生產的質量管理體系：如：全面環(huán)境監(jiān)控過程、監(jiān)控原材料、部件等。第29頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五ISO11137-2：1998醫(yī)療器械滅菌微生物法

第2部分：滅菌過程確認中所進行的無菌試驗關于醫(yī)療器械滅菌過程的確認與常規(guī)控制的國際標準(ISO11134、11135和11137)。該確認可能就包括這樣一項試驗，為了獲取醫(yī)療器械上自然存在的微生物污染抗性方面的知識，使醫(yī)療器械經過一個低于日常滅菌的滅菌劑量，隨后對滅菌后的醫(yī)療器械按ISO11737-2進行無菌試驗。

第30頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五YYXXXX(ASTM)

醫(yī)療器械細菌內毒素試驗方法

常規(guī)監(jiān)測和跳批檢驗直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液的產品、或是可能與該類系統(tǒng)接觸的產品、或是眼內使用的眼科產品均應評價內毒素。

建議從成品中抽取試驗樣品，從而使其包括所有可能影響或產生內毒素水平的因素

樣品可包括滅菌前和滅菌后產品。滅菌后的樣品能包含所有可能影響產品或內毒素試驗的因素，如選擇滅菌前的樣品進行試驗，對樣本的可接受性應形成文件。所開展的試驗程序宜能反映滅菌前、后的樣品。

第31頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五利用生物負載過程控制圖要定期對警戒線和措施線評審第32頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五YY0033—2000

無菌醫(yī)療器具生產管理規(guī)范

標準規(guī)定了無菌醫(yī)療器具及其零部件生產與質量管理的基本要求。無菌醫(yī)療器具初包裝材料的生產也應符合本標準的規(guī)定。1.范圍；2.引用標準；3.術語；4.質量體系；5.生產環(huán)境、設施及布局；6.設備與工裝；7.采購與物料管理；8.文件；9.質量管理；10.生產過程控制；11.衛(wèi)生管理；12.產品銷售和用戶服務。第33頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五

潔凈室（區(qū)）環(huán)境要求及監(jiān)測

（參考）監(jiān)測項目技術指標監(jiān)測方法100級1000級100000級300000級溫度,℃（無特殊要求時）18～28JGJ71—90相對濕度,%45～65風速,m/s水平層流≥0.4垂直層流≥0.3——————換氣次數(shù),次/h——≥20≥15≥12靜壓差,Pa不同級別潔凈室(區(qū))及潔凈室(區(qū))與非潔凈室(區(qū))之間≥5潔凈室(區(qū))與室外大氣≥10塵埃數(shù)個/m3≥0.5μm≤3500≤350000≤3500000≤10500000GB/T16292—1996≥5μm0≤2000≤20000≤60000浮游菌數(shù),個/m3≤5≤100≤500—GB/T16293沉降菌數(shù),個/皿≤1≤3≤15—GB/T16294第34頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈區(qū)人員健康管理對人員健康要求的文件規(guī)定。建立人員健康檔案。直接接觸物料和產品的操作人員每年至少體檢一次。防止患有傳染性和感染性疾病的人員不從事直接接觸產品工作的措施。第35頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五對工作服的要求對人員著裝的要求做出規(guī)定。與產品質量要求相適應潔凈工作服和無菌工作服的管理規(guī)定潔凈工作服和無菌服的材料要求質地光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質潔凈工作服的形式有效地遮蓋內衣、毛發(fā)。對于無菌工作服還能包蓋腳部，并能阻留人體脫落物。不同潔凈度級別潔凈室（區(qū)）使用的潔凈工作服分別/并定期在不同級別潔凈環(huán)境中清洗、干燥和整理并區(qū)別使用。第36頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈區(qū)人員清潔要求制定潔凈區(qū)工作人員衛(wèi)生守則人員凈化進入潔凈室（區(qū)）人員的凈化程序。潔凈區(qū)的凈化程序和凈化設施達到人員凈化的目的。潔凈室（區(qū)）的工作人員按規(guī)定穿戴潔凈工作服、帽、鞋和口罩?？紤]接觸產品操作人員手的再次消毒。

第37頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五工藝用水的要求確定工藝用水的種類和用量。若產品的加工過程需要工藝用水時，須配備工藝用水的制備設備，并有防止污染的措施，用量較大時，通過管道輸送到潔凈區(qū)的用水點。工藝用水應當滿足產品質量的要求。

常用的工藝用水有飲用水、純化水、注射用水。第38頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五工藝用水的管理工藝用水管理規(guī)定工藝用水的儲罐和輸送管道材料用不銹鋼或其他無毒材料制成儲罐和輸送管道清洗、消毒定期清洗、消毒并做好記錄第39頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五文件和記錄質量管理體系形成文件，并且予以實施和保持；質量手冊的要求、質量方針的要求、質量目標的要求。發(fā)布前評審和批準；文件的狀態(tài)；外來文件。第40頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五動物源性醫(yī)療器械的風險管理ISO/DIS22442-1：《醫(yī)療器械生產用動物組織及其衍生物第1部分：風險分析與管理》某些醫(yī)療器械可能含有來源于動物的材料。醫(yī)療器械中源于動物的材料范圍和種類很廣。這些材料可能是器械的主要部分、產品涂層或填充層或是制造中的加工助劑。通用標準ISO14971（YY/T0316）為制造商規(guī)定了一個利用已有信息，通過識別危害和估計器械的風險來研究一個醫(yī)療器械安全性的程序。ISO22442本部分為用非活性或使其成為非活性的動物組織或其衍生物制造的醫(yī)療器械的評價給出了附加要求和指南。ISO22442的本部分只能與ISO14971一起使用，不是一個“獨立的”標準

第41頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五來源于動物的原、輔材料的管理應按規(guī)定對病毒進行控制對動物組織原材料的質量控制涉及標準ISO/DIS22442-1：《醫(yī)療器械生產用動物組織及其衍生物第1部分：風險分析與管理》（注：在第三十七條已涉及）ISO/DIS22442-2：《醫(yī)療器械生產用動物組織及其衍生物第2部分：索源、收集和處置》ISO/DIS22442-3：《醫(yī)療器械生產用動物組織及其衍生物第3部分：病毒和傳播媒介的去除與滅活》第42頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五ISO/DIS22442-2：

《醫(yī)療器械生產用動物組織及其衍生物

第2部分：索源、收集和處置》醫(yī)療器械中所用的組織一般是由生產廠取自于各種動物的來源。有些工廠還專門將源于動物的材料處理成最終產品，用于作為最終醫(yī)療器械生產廠的原材料。索源：應有在屠宰場符合獸醫(yī)檢驗指標的論證記錄、詳情及來源的證書。收集：生產廠和源于動物材料的供應方之間應有一個技術協(xié)議，規(guī)定責任范圍、材料的描述、附帶文件、檢驗指標、程序和審核。生產廠應對收集以后的任何中間過程的安排形成文件，使其有序化，以避免交叉污染。處置：如果任何源于動物材料需要進一步解剖或整理，應盡可能運送到另一個離開屠宰或收集的區(qū)域進行。這一區(qū)域應有適當裝備并保持相應的潔凈水平和環(huán)境保護。進行解剖和整理時應保持清潔以使交叉污染的風險為最小。

第43頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五ISO/DIS22442-3：

《醫(yī)療器械生產用動物組織及其衍生物

第3部分：病毒和傳染原的去除與滅活》使產品得到確認并經過精確滅活方法的控制并非是顯示產品安全性要考慮的唯一因素。生產廠宜考慮實際中的各生產環(huán)節(jié)引入的污染以及病毒和傳染原的去除和/或滅活。

去除：降低病毒和傳染原數(shù)量的過程。去除的目的是防止由病毒或傳染原引起的傳染或病原反應。滅活：降低病毒和/或傳染原引起傳染或病原反應的能力的過程。滅活的目的是防止病毒和/或傳染原的傳染或復制。

第44頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五對初包裝材料的要求初包裝材料的選擇和/或確認。按YY/T19633《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》標準進行選擇和/或確認。初包裝形式保證在包裝、運輸、貯存和使用時不會對無菌醫(yī)療器械造成污染。第45頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五GB/T19633

《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》規(guī)定了用于最終滅菌醫(yī)療器械包裝的一次性材料和可再次使用的容器的要求（第6章）。概述了最終滅菌醫(yī)療器械制造者對包裝過程開發(fā)和確認的主要要求（第7章）。成型和密封被認為是最關鍵的過程，但其他過程操作也對最終包裝有影響。

規(guī)定了評價無菌醫(yī)療器械包裝性能的基本要求（第7章）其目的是為醫(yī)療器械設計者和制造者對包裝在加工、運輸和貯存過程中對器械部件保護的全性能的鑒定提供出試驗和評價框架。

第46頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈區(qū)內設備的要求結構型式與材料不應對潔凈環(huán)境產生污染，有防止塵埃產生和擴散的措施。設備、工裝與管道表面是光潔、平整、無顆粒物質脫落，并易于清洗和消毒或滅菌。操作臺光滑、平整、無縫隙、不脫落塵粒和纖維，不易積塵，并便于清洗、消毒。

第47頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五潔凈區(qū)內產品直接接觸設備表面設備、工裝及管道表面無毒、耐腐蝕，不與物料或產品發(fā)生化學反應和粘連。無死角并易于清洗、消毒或滅菌。第48頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五設備輔助用劑的要求潔凈室（區(qū)）內設備所用的潤滑劑、冷卻劑、清洗劑不會對產品造成污染。若適用時，不清洗零配件所用的脫模劑應無毒、無腐蝕，不會影響最終產品的質量。第49頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五對工位器具及其管理的要求制定管理文件、登記和記錄。數(shù)量足夠。能夠避免產品受損和有效防止產品污染。第50頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五物品的清潔處理零配件、物料或產品進入潔凈室（區(qū)）的清潔處理針對生產中的主要污染，采取適當?shù)拇胧?。有凈化程序和設施。凈化程序和設施能有效去除其上的污染物。末道清潔處理在相應級別潔凈室（區(qū)）內進行。所用的處理介質能滿足產品的質量要求。

第51頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五清場管理規(guī)定和記錄。若有影響時，生產前應確認無上次生產遺留物。評價防止產品交叉污染的有效性。第52頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五批號管理建立批號管理文件，規(guī)定批號編制方法、生產批和滅菌批組批方法，明確生產批號和滅菌批號的關系；規(guī)定每批應形成的記錄，根據(jù)批記錄能實現(xiàn)可追溯性要求，能滿足原料采購數(shù)量、生產數(shù)量和批準銷售數(shù)量的追溯。第53頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五滅菌方法的選擇所用的滅菌方法（環(huán)氧乙烷、濕熱、輻照等）或無菌加工技術的適宜性。滅菌能力的適應性。滅菌容器與生產相適應。有自動監(jiān)測及記錄裝置。若采用無菌加工技術，在生產過程中執(zhí)行國家相關法規(guī)和標準的規(guī)定。如YY/T0567《醫(yī)療產品的無菌加工》。第54頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械滅菌過程確認滅菌過程確認的程序文件。首次確認。再確認。如滅菌條件，包括產品，滅菌器、工藝參數(shù)等發(fā)生了變化時。滅菌過程確認符合相關標準的規(guī)定。滅菌過程確認參見GB18278～GB18280記錄或報告需經過評審和批準。無菌加工要進行過程模擬試驗。無菌加工的過程模擬試驗參見YY/T0567第55頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五滅菌過程確認無菌產品是指無存活微生物的產品。當醫(yī)療器械必須以無菌的狀態(tài)供應時，要使用一切可行的手段，在滅菌前將醫(yī)療器械上的各種外來的微生物污染降至最低限度。產品即使是在符合醫(yī)療器械質量體系標準（見ISO13485）要求的標準條件下生產，滅菌前可能仍會帶有微生物，雖然數(shù)量較少。此類產品屬非無菌產品。滅菌的目的是滅活污染的微生物，從而使非無菌產品轉變成無菌產品。第56頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五滅菌過程確認采用物理和/或化學手段滅活微生物使醫(yī)療器械無菌，通常遵循一個近似的指數(shù)規(guī)律；這必然意味著微生物從所施加的一定程度的滅菌中存活下來存在著一個有限概率。對于一個給定的滅菌過程，存活概率取決于微生物的數(shù)量和種類，還取決于滅菌過程中微生物所處的環(huán)境。因此，經受滅菌處理過程的產品總體中任何單個產品是不能保證絕對無菌的，產品總體的無菌水平只能以器械上有存活微生物的概率來表示。無菌醫(yī)療器械要達到10—6

的無菌保證水平。第57頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五滅菌過程確認ISO13485標準把某些不能由隨后的產品檢驗和試驗來充分證實其結果的生產過程稱之為“特殊過程”。滅菌就是這樣一個特殊過程，因為其過程的功效不能通過產品的檢驗和試驗來證實。因此，滅菌過程需在用前確認，過程的性能必須進行常規(guī)監(jiān)視，設備需進行維護。第58頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五滅菌過程確認使產品經過正確確認和精確受控的滅菌過程，不是提供產品無菌和在這方面適合于預期用途的可靠保證唯一考慮的因素。還必須注意其它一系列的因素，包括所用原材料和/或組成的微生物狀態(tài)（生物負載）、隨后的貯存，以及產品生產、裝配和包裝環(huán)境的控制。第59頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五醫(yī)療器械滅菌確認與常規(guī)控制標準GB18279-2000（

ISO11135:1994）醫(yī)療器械

確認和常規(guī)控制環(huán)氧乙烷滅菌

GB18280-2000（

ISO11137:1995）醫(yī)療保健產品的滅菌

確認和常規(guī)控制要求

輻射滅菌GB18278-2000

（

ISO11134：1994）醫(yī)療保健產品的滅菌確認和常規(guī)控制要求工業(yè)濕熱滅菌第60頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五GB18279醫(yī)療器械確認和常規(guī)控制

環(huán)氧乙烷滅菌

第61頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五術語(GB/T9000)確認validation：通過提供客觀證據(jù)，對特定的預期用途或應用要求已得到滿足的認定驗證verification：通過提供客觀證據(jù)，對規(guī)定要求已得到滿足的認定鑒定過程qualificationprocess

證實滿足規(guī)定要求的能力的過程第62頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五GB18279醫(yī)療器械確認和常規(guī)控制

環(huán)氧乙烷滅菌試運行:確認滅菌設備和通風設備安裝后空載條件下各項技術性能是否滿足設備的技術規(guī)范的要求。物理性能鑒定:驗證正常裝載條件下整個滅菌周期內滅菌器內環(huán)境條件（壓力、溫度、濕度、EO濃度）是否均勻、穩(wěn)定。所有被滅菌器械是否保持在規(guī)定的條件。微生物學性能鑒定：用生物指示菌片驗證，確定滅菌參數(shù)(存活曲線法,部分陰性法,半周期法)第63頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五環(huán)氧乙烷滅菌

用生物指示菌片監(jiān)測方法（常規(guī)控制）將一些生物指示菌片事先放入多個產品中最難滅菌的部位，再將這些“挑戰(zhàn)”產品放在滅菌確認過程中確認為滅菌柜中最難滅菌的地方和指定的地方，滅菌后將其逐一取出對其進行培養(yǎng)。以培養(yǎng)結果為陰性來推斷“滅菌后的產品上污染微生物都被殺滅。第64頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌加工技術的確認與常規(guī)控制

YY0567.1-2005（

ISO13408-1：1998）醫(yī)療產品的無菌加工

第1部分：通用要求YY0567.2-2005（

ISO13408-2：2003）醫(yī)療產品的無菌加工

第2部分：過濾ISO13408-３：醫(yī)療產品的無菌加工

第3部分：凍干ISO13408-4：

醫(yī)療產品的無菌加工

第4部分：在位潔凈技術ISO13408-5：

醫(yī)療產品的無菌加工

第5部分：在位滅菌ISO13408-6：醫(yī)療產品的無菌加工

第6部分：

隔離體系統(tǒng)EN13824：2004醫(yī)療器械滅菌

液體醫(yī)療器械的無菌加工

要求第65頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五YY0567.1-2005

醫(yī)療產品的無菌加工

第1部分：通用要求無菌加工適用于以下兩種確定的情形：溶液的無菌制備和灌裝；不能在其容器內進行最終滅菌的固體產品的無菌處理、傳輸和包裝。對于直接與無菌灌裝產品接觸的所有產品部件或組件，在無菌加工之前需要進行預滅菌。產品則是在微生物和微粒水平保持在規(guī)定水平和人員干預最小的受控區(qū)域內進行加工。無菌加工是一個要求嚴格的過程。無菌加工的無菌保證只能通過與該過程所相關的設施、設備和人員等因素來推斷。第66頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五YY0567.1-2005

醫(yī)療產品的無菌加工

第1部分：通用要求無菌加工中需要考慮的主要要素包括：a)人員的培訓；b)廠房、設備和設施的布局和規(guī)范；c)微粒和微生物環(huán)境監(jiān)視規(guī)程；d)水、蒸汽、空氣及其他過程用氣系統(tǒng)；e)生產操作的描述和步驟，包括：人員、材料、物流、溶液制備和相關接受準則；f)滅菌過程的使用和確認，包括消毒；g)

培養(yǎng)基模擬灌裝和容器/密閉系統(tǒng)的確認方法和數(shù)據(jù)要求；h)接受準則、調查評審和放行/拒收判定的操作準則。第67頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五ISO14160:1998

《含動物原材料的一次性使用醫(yī)療器械的滅菌

液體滅菌劑滅菌的確認和常規(guī)控制》本標準包含了使用液體化學滅菌劑對包括來源于動物材料在內的一次性使用醫(yī)療器械進行滅菌的確認和常規(guī)控制的要求；含有動物組織的醫(yī)療器械的生產過程，常常包括暴露于化學介質的過程，介質本身能顯著降低醫(yī)療器械的生物負載。生產過程之后，醫(yī)療器械經受一個確定的滅菌過程；本標準規(guī)定的確認和常規(guī)控制的要求只適用于這一確定的滅菌過程，而沒有考慮其它降低生物負載的步驟的滅活作用。在液體化學滅菌過程中，產品可能會承受環(huán)境壓力。產品也可能會與所用的液體化學滅菌劑反應。因此產品的設計宜確保在預計的滅菌條件范圍內，產品的功能性和安全性不會受到影響。

第68頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五滅菌過程參數(shù)記錄制定滅菌過程控制文件。滅菌過程與滅菌工藝文件保持一致。工作人員嚴格執(zhí)行滅菌設備操作規(guī)程。滅菌設備按規(guī)定進行維護和保養(yǎng)。滅菌過程和參數(shù)記錄完整、齊全，有可追溯性。

第69頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械的貯存規(guī)定貯存條件，在注冊產品標準和包裝標識或標簽或使用說明書中注明。貯存場所有監(jiān)控設施。監(jiān)控記錄。

第70頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌室符合要求無菌操作間潔凈度應達到10000級，室內溫度保持在20-24℃，濕度保持在45-60%。超凈臺潔凈度應達到100級控制微粒數(shù)、菌落數(shù)、使用前后進行消毒人員凈化程序（有緩沖間）與生產能力相適應無菌室的大小和數(shù)量第71頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五產品留樣根據(jù)需要，建立留樣室。按規(guī)定進行留樣。制定留樣管理辦法。留樣觀察記錄。第72頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五實施指南適應的產品本實施指南適應通過最終滅菌的方法或通過無菌加工技術使產品無任何形式的存活微生物的醫(yī)療器械?；蛉魏螛朔Q“無菌”的醫(yī)療器械。第73頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五關于執(zhí)行相關法規(guī)和標準本實施指南中提出的“執(zhí)行相關法規(guī)和標準”是指，對于無菌醫(yī)療器械國家制定了一系列的法規(guī)和規(guī)范，以及管理體系方面的國家、行業(yè)標準，生產企業(yè)在建立和實施質量管理體系時應執(zhí)行這些相關法規(guī)和管理標準。第74頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準

1．質量管理體系標準YY0033無菌醫(yī)療器具生產管理規(guī)范YY/T0287(ISO13485)

醫(yī)療器械質量管理體系用于法規(guī)的要求

GB/T19000（ISO9000）質量管理體系基礎和術語GB/T19001（ISO9001）質量管理體系要求第75頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準2．風險分析YY/T0316（ISO14971）

醫(yī)療器械

風險管理對醫(yī)療器械的應用

EN12442-1/ISO22442-1醫(yī)療器械生產用動物組織及其衍生物第1部分：風險分析與管理第76頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準3．潔凈室及其控制ISO14644-1潔凈室及其環(huán)境控制第1部分：空氣潔凈度分級ISO14644-2潔凈室及其環(huán)境控制第2部分：檢測和監(jiān)視規(guī)范ISO14644-3潔凈室及其環(huán)境控制第3部分：計量和檢測方法ISO14644-4潔凈室及其環(huán)境控制第4部分：設計、建造和投入使用ISO14644-5潔凈室及其環(huán)境控制第5部分：運行ISO14644-6潔凈室及其環(huán)境控制第6部分：術語ISO14644-7潔凈室及其環(huán)境控制第7部分：隔離區(qū)第77頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準潔凈室及其控制ISO14698-1

潔凈室及其環(huán)境控制-微生物污染控制第1部分：一般原理和方法ISO14698-2

潔凈室及其環(huán)境控制-微生物污染控制第2部分：微生物污染的評價和說明

第78頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準4．滅菌確認與常規(guī)控制GB18278（ISO11134）醫(yī)療保健產品滅菌確認和常規(guī)控制要求工業(yè)濕熱滅菌GB18279（ISO11135）醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認和常規(guī)控制GB18280（ISO11137）醫(yī)療保健產品滅菌確認和常規(guī)控制要求輻射滅菌第79頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準滅菌確認與常規(guī)控制ISO14937醫(yī)療產品的滅菌

醫(yī)療器械滅菌過程用滅菌劑特性和開發(fā)確認和常規(guī)控制的通用要求ENISO14160帶有源動物材料一次性使用醫(yī)療器械的滅菌液體化學滅菌劑滅菌的確認和常規(guī)控制第80頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準5．無菌加工技術的確認與常規(guī)控制YY0567.1（ISO13408-1）醫(yī)療產品的無菌加工第1部分：通用要求YY0567.2（ISO13408-2）醫(yī)療產品的無菌加工第2部分：過濾第81頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準無菌加工技術的確認與常規(guī)控制ISO13408-３醫(yī)療產品的無菌加工第4部分凍干ISO13408-4醫(yī)療產品的無菌加工第4部分：在位潔凈技術ISO13408-5醫(yī)療產品的無菌加工第5部分：在位滅菌ISO13408-6醫(yī)療產品的無菌加工第6部分：隔離體系統(tǒng)第82頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準6．最終滅菌醫(yī)療器械的包裝GB/T19633（ISO11607-1~2）最終滅菌醫(yī)療器械的包裝

ISO11607-1最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)、和包裝系統(tǒng)的要求ISO11607-2最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第2部分：成形、密封、和裝配過程的確認第83頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五YY/TXXXX

7.待滅菌醫(yī)療器械包裝材料和系統(tǒng)第１部分：通用要求和試驗方法第2部分：滅菌包裹材料要求和試驗方法；第3部分：袋（YY/XXXX.4）和卷材（YYXXX.5）生產用紙要求和試驗方法；第4部分：紙袋要求和試驗方法；第5部分：紙與塑料膜組合的熱封和自封袋和卷材要求和試驗方法；第6部分：環(huán)氧乙烷滅菌和輻射滅菌醫(yī)用包裝的生產用紙要求和試驗方法；第7部分：環(huán)氧乙烷或輻射滅菌熱封醫(yī)用包裝的生產用涂膠紙要求和試驗方法；第8部分：蒸汽滅菌器用重復性使用滅菌容器要求和試驗方法；第9部分：熱封袋、卷材和蓋的生產用無涂膠聚烯烴非織造布材料要求和試驗方法；第10部分：熱封袋、卷材和蓋的生產用涂膠聚烯烴非織造布材料

要求和試驗方法。

第84頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準8．臨床研究YY0279.1（ISO14155-1）用于醫(yī)療器械臨床研究第1部分：通用要求YY0279.2（ISO14155）用于醫(yī)療器械臨床研究第2部分：臨床研究方案第85頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準9．生物學評價GB/T16886.1(ISO10993-1)

醫(yī)療器械生物學評價第1部分：評價與試驗GB/T16886.2(ISO10993-2)

醫(yī)療器械生物學評價第2部分：動物福利要求GB/T16886.7(ISO10993-7)醫(yī)療器械生物學評價第7部分：環(huán)氧乙烷殘留量

GB/T16886.18（ISO10993-18）醫(yī)療器械生物學評價第18部分：材料化學定性（報批中）第86頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準生物學評價主要目的保護人類免受醫(yī)療器械使用所產生的潛在生物學風險。在醫(yī)療器械風險管理過程（各醫(yī)療器械總體評價和開發(fā)過程的一個組成部分）中進行生物學評價的指南性文件，其方法是將所有來源的已有數(shù)據(jù)的評審與必要時選擇并補充進行試驗相結合，以能針對各醫(yī)療器械的使用安全性進行全面的生物學評價。醫(yī)療器械其與人體的接觸類型和臨床接觸時間的分類第87頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準10．產品上微生物的控制與檢驗ISO11737-1醫(yī)療器械的滅菌微生物法第1部分：產品上微生物總量的估計ISO11137-2醫(yī)療器械滅菌微生物法第2部分：滅菌過程確認中所進行的無菌試驗第88頁，共97頁，2023年，2月20日，星期五無菌醫(yī)療器械質量管理體系相關標準11．器械標識“無菌”的通用要求EN556-1標示“無菌”醫(yī)療器械的要求第1部分：最終滅菌醫(yī)療器械