腸道菌群糖尿病及肥胖防治新靶點(diǎn)

腸道菌群糖尿病及肥胖防治新靶點(diǎn)現(xiàn)在是1頁\一共有51頁\編輯于星期四目錄腸道菌群認(rèn)知概況及其個體差異性腸道菌群與糖尿病、肥胖的相關(guān)性及可能機(jī)制以腸道菌群為靶標(biāo)的治療策略現(xiàn)在是2頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群——知之甚少的“新器官”人類腸道中寄居著約1014左右微生物，種類>1000種，人體中微生物總重量達(dá)2Kg人體中微生物有1/3具有普遍性，而2/3具有特異性。基因數(shù)量為人類自身100-150倍，是控糖人體健康的第二基因組LeyREetal.Cell,2006.124:837-848．現(xiàn)在是3頁\一共有51頁\編輯于星期四技術(shù)讓我們更全面準(zhǔn)確的了解腸道菌群KarlssonF,etal.Diabetes.2013Oct;62(10):3341-9傳統(tǒng)方法采用特定的培養(yǎng)皿來培養(yǎng)微生物群落，但只限于少部分可培養(yǎng)的菌種（20-50%）且分辨率較差基于16SrRNA表征的非培養(yǎng)技術(shù)，可幫助我們獲得微生物的信息，包括不可培養(yǎng)的菌種全基因組鳥槍法測序技術(shù)，可為我們提供微生物群落功能及代謝的信息現(xiàn)在是4頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群的組成EckburgPB,etal.Science.

2005

Jun10;308(5728):1635-8.厚壁菌門(Firmicutes)擬桿菌門(Bacteroidetes

)放線菌門(Actinobacteria)變形菌門(Proteobacteria)現(xiàn)在是5頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群的組成厚壁菌門（Firmicutes）低G+C含量的革蘭氏陽性厭氧菌腸道菌群中占比最高，超過60%多數(shù)產(chǎn)丁酸鹽（多糖代謝終產(chǎn)物）其中乳桿菌屬可維持腸道酸性內(nèi)環(huán)境，為典型益生菌擬桿菌門（Bacteroidetes

）革蘭氏陰性嚴(yán)格厭氧菌腸道菌群中占比約10%-48%參與多糖代謝、膽汁酸和類固醇代謝其中多形擬桿菌、卵形擬桿菌可降解人體不能降解的多糖，向宿主提供其中10-15%的能量放線菌門（Actinobacteria）高G+C含量的革蘭氏陽性嚴(yán)格厭氧菌腸道菌群中占比約10%其中雙歧桿菌屬能夠酸化腸道內(nèi)環(huán)境，保護(hù)腸屏障，為典型益生菌變形菌門（Proteobacteria）兼性厭氧菌生理情況下腸道菌群中占比＜1%多數(shù)變形菌均屬于致病菌，如常見的大腸桿菌、沙門氏菌、霍亂弧菌、幽門螺桿菌等現(xiàn)在是6頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群對人體的作用BurcelinR,etal.ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257–273.消化，代謝，提取營養(yǎng)預(yù)防病原體定植免疫調(diào)節(jié)合成有益物質(zhì)、維生素調(diào)節(jié)生物活性脂肪酸組織合成，調(diào)節(jié)腸源性肽分泌現(xiàn)在是7頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群組成的地理差異厚壁菌擬桿菌上海SuzukiTA,etal.BiolLett.2014Feb12;10(2):20131037.

研究者分析了世界范圍內(nèi)1000余位受試者的腸道菌群，結(jié)果顯示，北部高緯度地區(qū)居民腸道中與肥胖相關(guān)的菌群比例更高厚壁菌門比例與緯度正相關(guān)擬桿菌門比例與緯度負(fù)相關(guān)現(xiàn)在是8頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群的影響因素LeyRE,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005Aug2;102(31):11070-5.

小鼠和人類腸道菌群差異很大，但最主要的兩種菌群是：硬壁菌門Firmicutes：胖菌擬桿菌門Bacteroidetes：瘦菌飲食基因與肥胖影響腸道菌群數(shù)量與種類的因素？現(xiàn)在是9頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群主要被飲食結(jié)構(gòu)所改變ZhangC,etal.ISMEJ.

2010Feb;4(2):232-41.研究為探討宿主基因和飲食對腸道菌群的影響，對野生型和Apoa-I敲除小鼠均分別進(jìn)行高脂飲食飼養(yǎng)或正常飲食飼養(yǎng)25周主成分分析結(jié)果表明，飲食結(jié)構(gòu)的改變可以解釋腸道菌群的結(jié)構(gòu)總變異的57％，而遺傳學(xué)變異占不超過12％現(xiàn)在是10頁\一共有51頁\編輯于星期四西方飲食致小鼠腸道厚壁菌增加擬桿菌減少TurnbaughPJ,etal.SciTranslMed.2009Nov11;1(6):6ra14.本研究中，為無菌C57BL/6J小鼠進(jìn)行新鮮或冷凍成人糞便微生物群落移植，并分別給予低脂高植物多糖飲食或高脂高糖的西方飲食，人化小鼠的體重增加且腸道菌群發(fā)生改變現(xiàn)在是11頁\一共有51頁\編輯于星期四基因突變肥胖小鼠的腸道菌群與野生型不同此研究中，給予瘦素基因突變肥胖ob/ob小鼠及瘦的ob/+小鼠和+/+小鼠相同的正常飲食該研究首次發(fā)現(xiàn)，瘦素基因突變的肥胖ob/ob小鼠腸道菌群中厚壁菌門比例上升而擬桿菌門比例下降LeyRE,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005Aug2;102(31):11070-5.

*P<0.05現(xiàn)在是12頁\一共有51頁\編輯于星期四基因突變可使小鼠腸道菌群發(fā)生改變L.Geurts,etal.FrontiersinMicrobiology.2011Jul13;2:149.此研究中，給予瘦素受體基因突變肥胖db/db小鼠及瘦鼠相同的正常飲食該研究結(jié)果示，與瘦鼠相比，db/db小鼠腸道菌群中擬桿菌門比例下降，而厚壁菌門、變形菌門及纖維桿菌門比例上升現(xiàn)在是13頁\一共有51頁\編輯于星期四目錄腸道菌群認(rèn)知概況及其個體差異性腸道菌群與糖尿病、肥胖的相關(guān)性及可能機(jī)制以腸道菌群為靶標(biāo)的治療策略現(xiàn)在是14頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群與糖尿病前瞻性病例對照研究3280名正常體重及糖耐量受試者，平均隨訪9年評估16SrDNA（特異性細(xì)菌標(biāo)志物）濃度作為肥胖及糖尿病發(fā)病的預(yù)測因子AmarJ,etal.Diabetologia.2011Dec;54(12):3055-61.現(xiàn)在是15頁\一共有51頁\編輯于星期四糖尿病患者表現(xiàn)出更高菌群濃度糖尿病組非糖尿病組罹患T2DM患者在基線時16S-rDNA水平顯著高于正常組腹型肥胖患者16SrDNA更高16SrDNA水平升高者發(fā)生T2DM及腹型肥胖的相對風(fēng)險(xiǎn)分別為正常人群的1.35倍及1.18倍隨訪結(jié)束后發(fā)現(xiàn)AmarJ,etal.Diabetologia.2011Dec;54(12):3055-61.現(xiàn)在是16頁\一共有51頁\編輯于星期四糖尿病患者腸道菌群與健康人不同X.Wu,etal.CurrentMicrobiology.2010Jul;61(1):69-78.

該研究對16位2型糖尿病患者及12位健康受試者的糞便樣本進(jìn)行檢測研究結(jié)果示，DM患者腸道中普通擬桿菌和雙歧桿菌含量下降普通擬桿菌雙歧桿菌人腸道柔嫩梭菌現(xiàn)在是17頁\一共有51頁\編輯于星期四糖尿病患者腸道菌群與健康人不同普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）在肥胖和DM患者中含量下降，在RYGB手術(shù)后數(shù)月上升OB/nD：肥胖的非糖尿病

OB/D：肥胖的糖尿病FuretJP,etal.Diabetes2010;59:3049–57現(xiàn)在是18頁\一共有51頁\編輯于星期四T2DM患者腸道G-菌比例更高LarsenN,etal.PLoSOne.2010

Feb5;5(2):e9085.othersG+

（Firmicutes,Acinobacteria）G-

（Bacteroidetes,Verrucomicrobia,Proteobacteria）57.8%40.4%ND38.3%57.5%

G+

（Firmicutes,Acinobacteria）othersG-（Bacteroidetes,Verrucomicrobia,Proteobacteria）T2DM糖尿病與非糖尿病患者腸道菌群差異現(xiàn)在是19頁\一共有51頁\編輯于星期四糖尿病患者腸道微生物組成該研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者特征為：中度腸道微生物菌群失調(diào)，產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌豐度下降，而各種條件致病菌增加，并且細(xì)菌還原硫酸鹽和抗氧化應(yīng)激能力增強(qiáng)QinJ,etal.Nature.

2012Oct4;490(7418):55-60.

圓形面積大小表示宏基因組連鎖群中基因數(shù)量；圓形顏色表示其所屬分類現(xiàn)在是20頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群與肥胖/糖尿病？腸道菌群肥胖/糖尿病WhoComes

first?科赫法則現(xiàn)在是21頁\一共有51頁\編輯于星期四Whocomesfirst?—科赫法則科赫法則是證明一種病菌與一種疾病之間因果關(guān)系最強(qiáng)的“邏輯法則”“科赫法則”在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)某種細(xì)菌與疾病相關(guān)，把這種細(xì)菌分離出來在動物模型里把疾病復(fù)制出來從而證明這種細(xì)菌是該病人發(fā)病的原因而不是結(jié)果Koch，1876現(xiàn)在是22頁\一共有51頁\編輯于星期四無菌小鼠接受腸菌移植，成功復(fù)制肥胖法國、美國、羅馬尼亞科學(xué)家將肥胖大鼠腸道的高比值硬壁菌與擬桿菌移植給無菌小鼠，成功地復(fù)制出肥胖表型，且鑒定出3種肥菌——顫桿菌和梭菌屬14a簇及4簇Duca,etal.Diabetes.2014May;63(5):1624-36.

OP易肥胖小鼠F/B高比值OR不易肥胖小鼠F/B低比值CVOPOP腸菌移植小CVOROR腸菌移植小現(xiàn)在是23頁\一共有51頁\編輯于星期四無菌小鼠接受腸菌移植，成功復(fù)制肥胖正常小鼠和無菌小鼠同時給予高脂飲食(1)正常小鼠體重變化明顯，且出現(xiàn)高脂飲食相關(guān)代謝改變無菌小鼠體重?zé)o明顯變化，且無代謝改變將肥胖小鼠的糞菌移植給無菌小鼠，可導(dǎo)致移植后無菌小鼠體重增加，代謝改變(2)糞菌移植后對代謝的影響與飲食相關(guān)Aron-WisnewskyJ,etal.NatRevNephrol.2015Nov,30.

現(xiàn)在是24頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群對肥胖的影響機(jī)制腸道菌群受飲食脂肪調(diào)節(jié)脂多糖（LPS）增加抑制禁食誘導(dǎo)脂肪因子（Fiaf）增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性多糖分解作用影響食物攝取和能量消耗增加短鏈脂肪酸（SCFAs）吸收CD14依賴機(jī)制引發(fā)慢性代謝炎癥反應(yīng)增加能量存儲體重增加HarrisK,etal.JObes.2012:879151.現(xiàn)在是25頁\一共有51頁\編輯于星期四菌群失調(diào)增強(qiáng)宿主從食物中獲能的能力a：胖鼠短鏈脂肪酸增加b：胖鼠糞便中的卡路里的含量較低c：將胖鼠的腸道菌群移植給無菌小鼠后，小鼠體脂明顯增加PeterJ,etal.Nature.

2006Dec21;444(7122)_1027-31.現(xiàn)在是26頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群對糖尿病的影響機(jī)制HarrisK,etal.JObes.2012:879151.腸道菌群影響代謝疾病主要通過兩種路徑：細(xì)菌的代謝產(chǎn)物（SCFAs等）具有生物活性，可影響宿主生理功能人體對細(xì)菌結(jié)構(gòu)組分（LPS等）產(chǎn)生先天性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致慢性炎癥現(xiàn)在是27頁\一共有51頁\編輯于星期四SCFAs對糖尿病的影響機(jī)制短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽）SCFA激活(Gpr41)導(dǎo)致腸道PYY增加，抑制腸蠕動激活Gpr43，GLP-1分泌增加激活Gpr43，抑制脂肪細(xì)胞胰島素信號，減少脂肪積聚促進(jìn)小腸糖異生(IGN)抑制禁食誘導(dǎo)的脂肪因子(Fiaf),增加LPL活性HerbertTilg,etal.Gut.2014

Sep;63(9):1513-21.現(xiàn)在是28頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群失調(diào)引起胰島素敏感性改變VriezeA,etal.Diabetologia.2010Apr;53(4):606-13.腸道菌群通過其結(jié)構(gòu)組分或代謝產(chǎn)物，引發(fā)慢性炎癥，影響脂肪代謝和激素分泌等，引起胰島素敏感性改變現(xiàn)在是29頁\一共有51頁\編輯于星期四目錄腸道菌群認(rèn)知概況及其個體差異性腸道菌群與糖尿病、肥胖的相關(guān)性及可能機(jī)制以腸道菌群為靶標(biāo)的治療策略現(xiàn)在是30頁\一共有51頁\編輯于星期四腸道菌群：從發(fā)病機(jī)制到治療前景藥物靶點(diǎn)菌群移植飲食運(yùn)動代謝手術(shù)BurcelinR,etal.ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257–273.現(xiàn)在是31頁\一共有51頁\編輯于星期四飲食與腸道菌群飲食（Diet）：影響腸道菌群結(jié)構(gòu)以及相關(guān)代謝綜合征表型的主要因素回復(fù)力（Resilience）：高脂飲食造成的小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)改變可以通過改為普通膳食得到恢復(fù)改變飲食對高脂飲食大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)以及代謝表型具有改善作用飲食與運(yùn)動代謝手術(shù)藥物靶點(diǎn)菌群移植ZhangC,etal.ISMEJ.

2010Feb;4(2):232-41.現(xiàn)在是32頁\一共有51頁\編輯于星期四苦瓜和山藥促進(jìn)腸道有益菌生長黃連有助于減少有害菌有研究顯示，葛根芩連湯作用于腸道菌群治療糖尿病XuJ,etal.ISMEJ.2015Mar;9(3):552-62.

“Letfoods

bethe

medicineandmedicinebethefoods.”現(xiàn)在是33頁\一共有51頁\編輯于星期四益生元(prebiotics)

改善腸菌群，控制機(jī)體能量平衡益生元（Prebiotics）：一種膳食補(bǔ)充劑，通過選擇性的刺激一種或少數(shù)種菌落中的細(xì)菌的生長與活性而對寄主產(chǎn)生有益的影響從而改善寄主健康最重要的是它只刺激有益菌群的生長EverardAetal.Diabetes.2011Nov;60(11):2775-86Ob-CT：對照組

Ob-Pre：益生元喂食組*P<0.05#P<0.1現(xiàn)在是34頁\一共有51頁\編輯于星期四益生元可改善肥胖小鼠糖脂代謝Ob-CT：對照組

Ob-Pre：益生元喂食組*P<0.05EverardAetal.Diabetes.2011Nov;60(11):2775-86該研究中，遺傳（ob/ob）或飲食導(dǎo)致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠長期喂食益生元或?qū)φ帐澄镅芯拷Y(jié)果示，益生元喂食組小鼠糖脂代謝顯著改善現(xiàn)在是35頁\一共有51頁\編輯于星期四益生元可改善小鼠腸道內(nèi)分泌激素分泌EverardAetal.Diabetes.2011Nov;60(11):2775-86Ob-CT：對照組

Ob-Pre：益生元喂食組*P<0.05與對照組相比，長期喂食益生元后，小鼠分泌GLP-1增加，腸道胰高血糖素mRNA表達(dá)增加現(xiàn)在是36頁\一共有51頁\編輯于星期四益生元組患者能量攝入下降ParnellJA,etal.AmJClinNutr2009;89:1751–9.一項(xiàng)隨機(jī)雙盲，安慰劑對照研究，48名BMI>25kg/m2的健康成年人隨機(jī)分配至益生元組（低聚果糖，21g/d）或?qū)φ战M（麥芽糊精），研究時間12周研究結(jié)果示，益生元組受試者能量攝入顯著下降*益生元治療前后差異顯著，P<0.05?益生元組與對照組差異顯著，P<0.05現(xiàn)在是37頁\一共有51頁\編輯于星期四益生元治療組患者糖代謝改善ParnellJA,etal.AmJClinNutr2009;89:1751–9.研究結(jié)果示，益生元組受試者胰島素水平及血糖水平均低于對照組§益生元組與對照組差異顯著，P<0.05現(xiàn)在是38頁\一共有51頁\編輯于星期四運(yùn)動與腸道菌群運(yùn)動員腸道菌群多樣性更明顯運(yùn)動員：22門Low-BMI對照：11門High-BMI對照：9門NatureReviewsGastroenterology&Hepatologyadvanceonlinepublication24June2014現(xiàn)在是39頁\一共有51頁\編輯于星期四胃旁路手術(shù)對腸道菌群的改變厚壁菌門擬桿菌門變形菌門放線菌門Graessler,etal.ThePharmacogenomicsJournal(2013)13,514–522胃旁路術(shù)后3月：厚壁菌減少擬桿/厚壁菌比例增加代謝手術(shù)飲食與運(yùn)動藥物靶點(diǎn)菌群移植現(xiàn)在是40頁\一共有51頁\編輯于星期四肥胖及糖尿病患者RYGB治療后

腸道菌群的變化（術(shù)前、術(shù)后3月、6月）KongLC,etal.AmJClinNutr.2013Jul;98(1):16-24.RYGB術(shù)后，腸道菌群的豐度有所上升有益菌的數(shù)量顯著增加現(xiàn)在是41頁\一共有51頁\編輯于星期四小檗堿（Berberine）與腸道菌群小檗堿是中藥黃連的主要藥理成分研究發(fā)現(xiàn)其能顯著改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，使有害菌數(shù)量下降藥物靶點(diǎn)代謝手術(shù)飲食與運(yùn)動菌群移植藥物靶點(diǎn)代謝手術(shù)飲食與運(yùn)動ZhangX,etal.PLoSOne.

2012;7(8):e42529.

現(xiàn)在是42頁\一共有51頁\編輯于星期四小檗堿可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)

防治糖尿病ZhangX,etal.PLoSOne.

2012;7(8):e42529.

本研究以大鼠作模型，在飼喂高脂飼料的同時，灌服一定劑量的小檗堿結(jié)果表明，小檗堿治療后有268種細(xì)菌發(fā)生改變，其中174種的數(shù)量下降或消失，93種的數(shù)量上升小檗堿可有效防止高脂飼料引起的肥胖和胰島素抵抗分析結(jié)果示，小檗堿治療可以解釋腸道菌群變異的20.1%；小檗堿治療組大鼠的HOMA-IR指數(shù)及肥胖指數(shù)均顯著下降*P<0.05**P<0.01NS無顯著差異現(xiàn)在是43頁\一共有51頁\編輯于星期四小檗堿與糖尿病一項(xiàng)meta分析，納入27項(xiàng)RCT研究，納入2569例患者旨在評價(jià)黃連素治療T2DM患者的有效性研究結(jié)果示，黃連素可改善T2DM患者的血糖LanJ,etal.JEthnopharmacol.2015Feb23;161:69-81.現(xiàn)在是44頁\一共有51頁\編輯于星期四小檗堿顯著改善T2DM患者的血糖控制LanJ,etal.JEthnopharmacol.2015Feb23;161:69-81.