指南循證證據(jù)實踐談基礎(chǔ)胰島素的臨床應(yīng)用

指南循證證據(jù)實踐談基礎(chǔ)胰島素的臨床應(yīng)用第1頁/共47頁高血糖和心血管風(fēng)險越來越多的2型糖尿病患者出現(xiàn)心血管并發(fā)癥占到80%UKPDS表明高血糖和心血管疾病之間存在流行病學(xué)上的關(guān)聯(lián)第2頁/共47頁2型糖尿病自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病診斷

未控制的高血糖

02.85.68.311.113.9-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mmol/L)相對功能(%)胰島素抵抗胰島素水平2.85.68.311.113.916.719.4空腹血糖餐后血糖第3頁/共47頁2型糖尿病病理改變的特點胰島素抵抗血管內(nèi)皮功能障礙血管狹窄缺血性病變胰島β細胞功能衰竭胰島素介導(dǎo)的供能障礙細胞凋亡

病變持續(xù)發(fā)展細胞修復(fù)和功能恢復(fù)差而慢第4頁/共47頁動脈粥樣硬化的成因?qū)嶒炇野l(fā)現(xiàn)：380余種2005年歐洲心臟年會

遺傳、增齡、高血壓、糖尿病、血脂紊亂、胰島素抵抗（肥胖）、吸煙、久坐不運動生活方式、少吃蔬菜而不喝紅酒（法國）目前人類對動脈粥樣硬化的預(yù)防和治療的藥物不到理想的水平第5頁/共47頁第1步一經(jīng)診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍第2步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a第3步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強化胰島素首選:充分驗證的核心治療

次選：尚未充分驗證的治療

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+

吡格列酮

-無低血糖 -水腫/CHF-骨丟失生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍 +GLP-1激動劑b-無低血糖-體重減輕-惡心/嘔吐生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素ADA/EASD共識：首選基礎(chǔ)胰島素，盡早降糖達標使用口服降糖藥3個月，A1C仍≥7%時，首選加用基礎(chǔ)胰島素；NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32193-203.第6頁/共47頁

生活方式干預(yù)如血糖控制不達標（HbA1c>7%），則進入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑一線藥物治療二線藥物治療四線藥物治療三線藥物治療二甲雙胍胰島素促分泌劑或a-糖苷酶抑制劑胰島素促分泌劑或a-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮藥物或DPP-Ⅳ抑制劑基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素胰島素促分泌劑或a-糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑或或GLP-1受體激動劑基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素2010《中國2型糖尿病防治指南》：

始終將基礎(chǔ)胰島素作為口服藥控制不佳的首選第7頁/共47頁4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)8:0012:008:00Time基礎(chǔ)胰島素控制空腹血糖餐時胰島素控制餐后血糖胰島素治療原則：早用+模擬生理第8頁/共47頁胰島素的作用第9頁/共47頁胰島素分類第一代動物胰島素第二代基因重組人胰島素第三代基因重組胰島素類似物餐時胰島素短效胰島素R（諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R）超速效類似物（賴脯、門冬）基礎(chǔ)胰島素中效胰島素N超長效類似物（甘精）預(yù)混胰島素預(yù)混人胰島素30R、50R預(yù)混類似物（賴脯25、門冬30）按歷史分按功效分第10頁/共47頁胰島素治療對糖尿病患者作用矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低高糖對

-細胞的毒性作用（降血糖）促進代謝（細胞）合成第11頁/共47頁胰島素藥物藥代動力學(xué)特點人體每天生理性的胰島素量24-48國際單位胰島β細胞產(chǎn)生的胰島素3-5分鐘到達肝臟80%肝細胞結(jié)合介導(dǎo)葡萄糖進入肝細胞進行代謝皮下注射胰島素需要血液循環(huán)近40分鐘才能到達肝臟進行

基礎(chǔ)胰島素水平50%/日

SvedbergJ,Fattyacidsintheportalveinoftheratregulathepaticinsulinclearance.JclinINVEST1991;88:2054-2058第12頁/共47頁基礎(chǔ)胰島素優(yōu)勢簡單易行患者依從性好對空腹血糖控制較好低血糖相對較少(尤其是長效胰島素類似物)2010《中國2型糖尿病防治指南》第13頁/共47頁MauroLepore,etal.Diabetes.2000;49:2142-2148.在20名1型糖尿病患者中進行的隨機、雙盲交叉研究，通過24小時正葡萄糖鉗夾試驗，比較甘精胰島素或NPH的PK/PD甘精胰島素作用24小時，平穩(wěn)無峰，低血糖風(fēng)險低第14頁/共47頁時間(h)400300200100066101418222血漿葡萄糖(mg/dL)2糖尿病人（未治療）正常進餐進餐進餐20151050血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖“水漲船高”AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.空腹血糖正常化是全天血糖控制的基礎(chǔ)2糖尿病人（甘精胰島素治療后）甘精胰島素治療后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”第15頁/共47頁基礎(chǔ)胰島素起始和調(diào)整方法空腹血糖目標4.4-6.0mmol/L，60歲以上且合并心血管者控制到小于7.0mmol/L起始劑量為0.2U/(kg·d)12U/日通常每3～5天調(diào)整1次根據(jù)2，4，6方案調(diào)整血糖水平*，非內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)師可根據(jù)1,2,3方案調(diào)整。2005IDFGlobalGuidelineforType2Diabetes2010《中國2型糖尿病防治指南》*中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范第16頁/共47頁甘精胰島素劑量優(yōu)化的2－4－6方案

（0.2單位/公斤體重起始）根據(jù)個體情況，60歲以下患者空腹血糖控制在4.4～6.0mmol/L；60歲以上又合并有心血管疾?。?.0mmol/L?；A(chǔ)胰島素的起始劑量可為0.2單位/公斤體重，根據(jù)最近的空腹血糖水平每3-5天調(diào)整一次基礎(chǔ)胰島素劑量中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范FPG107.86.04.4(mmol/L)+4+20-2+6基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整IU/天5.6mmol/LRosenstockJ,etal,Diabetes.2001;50(2):A520DiabetesCare.2005;28(2):254-9LAPTOP該方案源于眾多循證研究第17頁/共47頁中國糖尿病患者胰島素治療情況不理想2011－COMPASS研究：

一項國內(nèi)多中心、前瞻性研究大型，納入3000例T2DM患者，評估胰島素治療的現(xiàn)狀胰島素治療平均HbA1c為8.53%2011CDS全國學(xué)術(shù)年會第18頁/共47頁入組條件：A1C7.5~11%，且FPG>7.5mmol/L；接受飲食和運動治療及當前OAD治療（SU或MET）超過最大劑量的1/2未使用過胰島素

Target研究OADs組：加用另外一種OAD（SU或MET）n=194中國多中心，隨機、開放性，平行對照研究比較一種OAD治療血糖不佳的2型糖尿病患者中加用甘精胰島素或增加第二種OAD治療的療效、安全性探討早期啟動基礎(chǔ)胰島素治療對胰島B細胞是否有保護作用L組：加用甘精胰島素n=1931OAD血糖控制不佳n=387隨機-2周0周24周調(diào)整甘精胰島素劑量和OADs第2種OAD劑量使FPG達到并維持在≤5.6mmol/L楊文英等中華糖尿病雜志2012，4（2），90－94第19頁/共47頁基線情況L組OADs組P值性別（男/女）95/9189/1000.4402年齡（歲）54.3±10.953.9±10.50.6702糖尿病病程（年）5.94±4.184.92±4.020.0093BMI(kg/m2)25.09±2.8125.09±3.140.7143腰圍（cm）87.34±9.4487.01±8.840.7330FPG（mmol/L）10.38±2.749.87±2.340.07992hPG（mmol/L）16.73±4.3716.02±3.760.0969HbA1c（％）9.29±1.109.06±1.160.0267FCP（ng/ml）2.65±1.452.95±2.050.31722hCP（ng/ml）6.15±3.087.16±3.920.0465加用甘精胰島素組的患者病程較長，基線HbA1c較高，餐后2小時C肽較低，提示該組患者的病情較重楊文英等中華糖尿病雜志2012，4（2），90－94第20頁/共47頁甘精胰島素組控制FPG和2hPG效果更優(yōu)P<0.0001P<0.001P=0.1641楊文英等中華糖尿病雜志2012，4（2），90－94第21頁/共47頁甘精胰島素組的低血糖發(fā)生率與OAD組相似P>0.05楊文英等中華糖尿病雜志2012，4（2），90－94第22頁/共47頁

亞組分析將L組進一步分為劑量未充分優(yōu)化組（L1組）（日劑量<0.2IU/kg，n＝72）劑量充分優(yōu)化組（L2組）（日劑量≥0.2IU/kg，n＝114）楊文英等中華糖尿病雜志2012，4（2），90－94第23頁/共47頁甘精胰島素的劑量充分優(yōu)化后降糖效果顯著P<0.05N＝114N＝72N＝189P=NS楊文英等中華糖尿病雜志2012，4（2），90－94第24頁/共47頁啟示在積極調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量的前提下，1種OAD聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的方案較兩種OAD聯(lián)合治療降糖效果更好盡早起始基礎(chǔ)胰島素，可能通過較少刺激內(nèi)源性胰島素分泌使患者β細胞得到一定程度休息，進而長期保護β細胞功能，延緩糖尿病的進展甘精胰島素更佳地模擬了人體基礎(chǔ)胰島素平穩(wěn)無峰的分泌模式，低血糖發(fā)生率和OAD無顯著性差異楊文英等中華糖尿病雜志2012，4（2），90－94第25頁/共47頁甘精胰島素劑量調(diào)整的重要性隨甘精胰島素劑量調(diào)整，血糖控制顯著改善積極調(diào)整劑量方可體現(xiàn)甘精胰島素的療效優(yōu)勢甘精胰島素低血糖風(fēng)險小，可通過劑量調(diào)整兼顧療效與安全第26頁/共47頁巴西日裔、24周、開放、非對照和多中心臨床研究。將100例使用口服降糖藥而血糖控制不佳（FBG>140mg/dl，HbA1c8.0%～11.0%）的2型糖尿病患者入組使用甘精胰島素(睡前，劑量調(diào)整以達到空腹控制目標72－100mg/dl）聯(lián)合3mg格列美脲（早晨）治療積極調(diào)整劑量－

日裔患者研究證實：隨甘精胰島素劑量調(diào)整，F(xiàn)PG/PPG/A1C顯著降低

治療期間甘精胰島素劑量與FPG、A1C的相關(guān)性FPG4.9mM,PPG6.2mMA1C1.5%KawamoriR，etal,DiabetesResClinPract.2008Jan;79(1):97-102終點劑量：0.57IU/kg/d第27頁/共47頁積極調(diào)整劑量－

中國注冊研究：LEAD研究劑量調(diào)整方案(123方案)來得時日劑量(IU)FPG(mmol/L)*******IU0.5IU/kg*治療期間甘精胰島素平均劑量與FPG水平的相關(guān)性A1C較基線降低1.4%終點劑量：32.5IU/d(平均終點體重：65.5kg)呂朝暉等，中華內(nèi)分泌代謝雜志2009,25(6):617-621中國、24周、隨機、開放、NPH平行對照和多中心臨床研究。將122例磺脲類藥物單用或與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用而血糖控制不佳（FBG>120mg/dl，HbA1c7.5%～10.5%）的2型糖尿病患者隨機分入甘精胰島素組(加口服藥格列美脲）和NPH組（加格列美脲）治療，隨訪11次共24周胰島素起始劑量0.15IU／kg體重根據(jù)空腹血糖進行劑量調(diào)整，治療目標為FBG≤120mg/dL如果沒有達標，每3天增加劑量2IU第28頁/共47頁積極調(diào)整劑量，改善“甘精胰島素治療控制不佳”LigthelmRJ,etal.EndocrPract.2011Jan-Feb;17(1):41-5024周、隨機、開放臨床研究。將137例基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素或NPH)與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機分入甘精胰島素＋二甲雙胍＋促泌劑組和一天兩次門冬胰島素30＋二甲雙胍組治療P=NS基線24周基線24周甘精胰島素vs門冬胰島素30總低血糖事件體重增加-48%-55%甘精胰島素起始劑量：0.36IU/kg/d甘精胰島素終點劑量：0.63IU/kg/d第29頁/共47頁甘精胰島素+OAD：一天一針，實現(xiàn)血糖持久控制2.7年調(diào)整劑量后，甘精胰島素可實現(xiàn)臨床超過32個月的穩(wěn)定血糖控制SchreiberS,HaakTDiabetes,ObestityandMetab.2007;9:31-38SchreiberS,HaakTDiabetesTechnology&Therapeutics2008;10:121-7一項為期9個月的開放、非對照、多中心、觀察性的德國研究，納入12266例OAD控制不佳的T2DM患者，在原治療基礎(chǔ)上加用甘精胰島素。其中對2721例患者延長觀察至20個月，對1915例患者延長觀察至32個月，了解甘精胰島素的長期療效與安全性第30頁/共47頁安全性：甘精胰島素低血糖風(fēng)險更小，達標更安全低血糖更少方便性安全性糖尿病治療患者順應(yīng)性更好血糖達標率更高療效第31頁/共47頁長秀霖（甘精胰島素）滿足不同患者治療需求口服降糖藥物控制不佳的T2DM患者一長一藥（長秀霖+餐時OAD）起始簡單，調(diào)整方便，一天一次，依從性佳療效確切，安全性良好預(yù)混胰島素治療控制不佳的患者

初診T2DM患者一長方案（長秀霖）啟動方便，保護細胞功能需強化治療的患者第32頁/共47頁27%30%32%31%31%32%35%37%38%40%43%46%66%64%61%59%56%52%49%44%42%41%40%38%36%10%10%9%9%13%17%19%21%23%24%24%25%26%25%0%20%40%60%80%100%1997199819992,000200120022003200420052006200720082009MealtimeMixBasal全球已進入基礎(chǔ)胰島素治療時代Ref：IMSMAT201034%27%49%2010越來越多的醫(yī)生選擇處方基礎(chǔ)胰島素，而預(yù)混胰島素的處方量在下降！第33頁/共47頁各種降糖藥的療效MichaelT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200DataavailableonrequestfromMerck,ProfessionalServices-DAP,WP1-27,POBox4,WestPoint,PA19486-0004.

Pleasespecifyinformationpackage20852883(2)-JAN.藥物最大劑量(mg)最大效果劑量(mg)降低HbA1c幅度降糖靶點格列本脲10bid10qd1-2空腹格列吡嗪20bid10qd-bid餐后格列奇特緩釋片120qd120qd空腹格列美脲8qd4qd空腹、餐后瑞格列奈4tid4tid餐后那格列奈120tid240tid二甲雙胍850tid1000bid1-2空腹格華止2000qd2000qd阿卡波糖50mgtid150mgtid0.9-1.5餐后羅格列酮4mgqd,8mgqd0.9-1.2空腹吡格列酮15mgqd30mgqd空腹GLP-1激動劑5ugBid4mg-6mgqd10ugBid/18mgqd1-1.5餐后DPP-4抑制劑100mgqd200mgqd1-1.3餐后胰島素（短效）4-48/日50-100/日2.5-3.7餐后胰島素（長效）4-48/日50-100/日2.5-3.7空腹第34頁/共47頁2012ADA大會報告Orange實驗

甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸研究基礎(chǔ)胰島素在臨床應(yīng)用的安全性及有效性實驗第35頁/共47頁開創(chuàng)甘精胰島素長期治療療效和安全性的新紀元第一項正式評價胰島素對CV轉(zhuǎn)歸影響的研究迄今為止，在對比胰島素和非胰島素治療的效果方面，這是一項最長、最廣泛的研究甘精胰島素作為全球應(yīng)用經(jīng)驗最廣泛、安全性數(shù)據(jù)最多的胰島素類似物的安全性再次得到確認TheNewEnglandJournalofMedicine第36頁/共47頁研究目的評估甘精胰島素治療與標準治療相比對心血管疾?。–V）風(fēng)險的影響研究的主要結(jié)局是非致命性心梗、非致命性卒中和心血管死亡事件。繼發(fā)終點結(jié)局包括原發(fā)終點結(jié)局和因心衰需要行血管重建術(shù)和住院。研究者們同樣觀察了微血管結(jié)局、糖尿病事件、高血糖癥、體重和癌癥發(fā)病率的發(fā)生情況。TheNewEnglandJournalofMedicine第37頁/共47頁研究設(shè)計隨機對照臨床試驗—循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的金標準6.2年40個國家，537個中心：中國共有22家臨床中心參與研究，497例患者入組。12537例合并CV高風(fēng)險的糖尿病前期或早期2型糖尿病患者，平均年齡為63歲，35%女性隨機分為胰島素注射組和非胰島素常規(guī)治療組其中6,264名隨機分組接受甘精胰島素治療，并達到了正常的空腹血糖水平（FPG≤95mg/dL,5.3mmol/L）TheNewEnglandJournalofMedicine第38頁/共47頁研究結(jié)果—血糖與HbA1c無論是否配合口服制劑治療，每天進行基礎(chǔ)胰島素注射的患者可以保持接近正常的血糖和糖化血紅蛋白近6年，高?；颊咝枰咳兆晕覚z測指末血糖水平來調(diào)整胰島素的用量。胰島素組超過一半以上的受試者能將血糖水平保持在95mg/dL（5.3mmol/L），而采取口服降糖藥的患者的血糖水平為123mg/dL（6.8mmol/L）。在整個研究過程中，糖化血紅蛋白水平在兩組內(nèi)相似。兩組糖化血紅蛋白的基線值是6.4%。在第四年的時候，甘精胰島素組和標準治療組的數(shù)值分別為6.1%和6.4%，在試驗結(jié)束時兩組的數(shù)值分別為6.2%和6.5%。與接受標準治療的患者相比，分配到甘精胰島素治療組中的沒有糖尿病的患者在第一次口服糖耐量測試時罹患糖尿病的概率要低28%。然后他們停止胰島素治療，在大約100天后接受第二次口服糖耐量測試，罹患糖尿病的概率要低20%左右。TheNewEnglandJournalofMedicine第39頁/共47頁研究結(jié)果—CV安全性經(jīng)過長達6.2年的跟蹤調(diào)查，研究者發(fā)現(xiàn)，對于那些早期