氣霧劑噴霧劑與粉霧劑

氣霧劑噴霧劑與粉霧劑1第1頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

§7.1

一、Aerosol氣霧劑 藥用氣霧劑是藥用壓力定量吸入劑（pMDI）的簡稱，是將藥物通過拋射劑運(yùn)送到人體呼吸道或肺部發(fā)揮治療作用的一種常規(guī)劑型。藥用氣霧劑在臨床的應(yīng)用非常廣泛，可用于治療肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病，是哮喘患者的常備用藥。

2第2頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

§7.1

一、Aerosol氣霧劑 藥物與適宜的拋射劑封裝于具有特制閥門的耐壓容器中制成的制劑。使用時(shí)，借拋設(shè)劑的壓力將內(nèi)容物噴出，藥物噴出多為細(xì)霧狀氣溶膠，也可以是煙霧狀，泡沫狀或細(xì)流?？稍诤粑溃つw或其他腔道起局部或全身作用。

3第3頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五§7

Aerosol氣霧劑，Sprays噴霧劑and

Aerosolofmicropowders粉霧劑

§7.1

二、Aerosol的特點(diǎn)

1、速效，定位

2、無菌，穩(wěn)定性（體外）

3、方便，體內(nèi)穩(wěn)定性↑（可避免胃腸道的破壞和肝臟首過作用）

4、可準(zhǔn)確控制劑量

5、生產(chǎn)成本高

6、拋設(shè)劑制冷效應(yīng)對(duì)受傷皮膚引起不適與刺激，有些拋射劑(氟氯烷烴類)還有副作用，吸收多了會(huì)造成心律失常。4第4頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

三、Aerosol的分類

1、按分散系統(tǒng)分：溶液型：藥物溶解在拋射劑中混懸型：藥物以微粒分散在拋射劑中：粉末氣霧劑乳劑型：藥物水溶液+拋射劑組成

§7

Aerosol氣霧劑，Sprays噴霧劑and

Aerosolofmicropowders粉霧劑5第5頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五三、Aerosol的分類2、按容器中存在的相數(shù)分：1)二相Aerosol：溶液型：氣相：拋的蒸汽 條件：藥物與拋互溶或通過潛 液相：藥物溶液 溶劑和助溶劑與拋混溶

2)三相Aerosol：混懸型：氣：拋的蒸氣液：拋 固：藥粉

乳劑型：氣：拋的蒸氣 液：拋—油相 液：藥物水溶液—水相§7

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Aerosolofmicropowders粉霧劑6第6頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

三、Aerosol的分類

3、按用途分：吸入氣霧劑皮膚和黏膜用陰道黏膜用空間消毒用

§7

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Aerosolofmicropowders粉霧劑7第7頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

四、Aerosol的吸收

1、吸收快的原因肺部吸收面積大（肺泡囊總表面積70-100m2）

O2exchangeflash動(dòng)畫8第8頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五肺部給藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)巨大的肺泡表面積（70～100m2）；極薄的肺泡細(xì)胞膜（0.5～1um）；豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)（90m2）；狹小的氣血通路；低酶活性；肺深處較慢的清除速率9第9頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

四、Aerosol的吸收

2、影響吸收的因素（3個(gè)方面）

1）呼吸的氣流：慢且深的呼吸有利

2）微粒的大?。骸绊懰幬锬芊裆钊敕闻菽业闹饕? 較粗微粒：落在上呼吸道黏膜上，吸收不好 太細(xì)：進(jìn)入肺泡囊后又隨呼氣排出 吸入氣霧劑最適宜微粒大小為：0.5-5μm

§7

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Aerosolofmicropowders粉霧劑10第10頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

四、Aerosol的吸收

2、影響吸收的因素（3個(gè)方面）

3）藥物性質(zhì)： ①小分子化合物吸收快，大分子化合物難吸收 ②脂溶性藥物，即油/水分配系數(shù)大的藥物吸收快 ③吸濕性大的藥物會(huì)在呼吸道聚集增大而妨礙吸收§7Aerosol氣霧劑，Sprays噴霧劑and

Aerosolofmicropowders粉霧劑11第11頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五3.延長藥物在肺部滯留時(shí)間的方法延長藥物在肺部滯留時(shí)間的研究包括新的化合物的尋找增加藥物的脂溶性可增加藥物在肺部的沉積，或緩慢從肺部組織的釋放，增加肺部作用效果在制劑學(xué)方法上，如采用脂質(zhì)體、復(fù)合物、微球等制劑學(xué)方法來延長藥物在肺部的滯留時(shí)間，此法可縮短研究周期，減少經(jīng)費(fèi)投入，是目前國外大制藥公司熱衷的研究課題(**)12第12頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

§7.2 Aerosols的組成 拋射劑；藥物與附加劑；耐壓容器；閥門系統(tǒng) 一、Propellents：拋射劑

1、定義是噴射藥物的動(dòng)力，有時(shí)兼作溶劑，多為常壓下沸點(diǎn)低于室溫的液化氣體。

§7

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Aerosolofmicropowders粉霧劑13第13頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

§7.2 Aerosols的組成 拋射劑；藥物與附加劑；耐壓容器；閥門系統(tǒng) 一、Propellents：拋射劑

2、要求：

1）常溫下蒸氣壓大于大氣壓

2）無毒無刺激，不致敏

3）惰性，不與藥物，容器等反應(yīng)

4）不易燃，不易爆

5）無色，無臭，無味

6）價(jià)廉易得 §7Aerosol氣霧劑，Sprays噴霧劑andAerosolofmicropowders粉霧劑14第14頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

一、Propellents：拋射劑

3、分類（3類）氟氯烷烴類又稱氟里昂（Freon），是氣霧劑常用的拋射劑，其特點(diǎn)是沸點(diǎn)低，常溫下蒸氣壓略高于大氣壓，易控制，性質(zhì)穩(wěn)定，不易燃燒，液化后密度大，無味，基本無臭，毒性較小。不溶于水，可作脂溶性藥物的溶劑，至今仍是醫(yī)用氣霧劑選擇拋射劑的主要對(duì)象。最常用的拋射劑，符合拋射劑的各項(xiàng)要求。但破壞臭氧，被禁用。*我國對(duì)藥用氣霧劑中拋射劑氟里昂替代的研究迫在眉睫15第15頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

一、Propellents：拋射劑

3、分類（3類）碳?xì)浠衔镒鳛閽伾鋭┑闹饕贩N有丙烷、正丁烷和,異丁烷:此類拋射劑雖然穩(wěn)定，密度低，但毒性大，易燃、易爆，工藝要求高，不宜單獨(dú)應(yīng)用，常與氟氯烷烴類拋射劑合用壓縮氣體

CO2,N2,NO:需耐高壓的包裝材料，對(duì)容器要求過高。16第16頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五一、Propellents：拋射劑

4、用量與噴射能力的關(guān)系 用量多，噴射能力強(qiáng)，霧滴粒徑小全身作用吸入氣霧劑霧滴要求1-5μm以內(nèi)，拋用量多皮膚局部用吸入氣霧劑霧滴要求50-200μm，拋用量少混懸型吸入氣霧劑：拋用量也多吸入給藥：拋占99%

腔道給藥：拋占30-45%17第17頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五二、藥物與附加劑

1、藥物可為固體，半固體或液體

2、附加劑

1）溶液型aerosol

拋射劑本身為溶劑，可適當(dāng)加乙醇，丙二醇或（液體 的）PEG做潛溶劑，局部應(yīng)用的還有防腐劑。

18第18頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五二、藥物與附加劑

2、附加劑：

2）混懸型aerosol

前提：藥物原料微粉化 ①加滑石粉，膠態(tài)SiO2等固體潤濕劑，使藥物分散混懸于拋射劑中 ②加Span85，油醇，月桂醇等做穩(wěn)定劑，防藥物聚結(jié) ③有時(shí)加惰性附加劑細(xì)粉（如無水硫酸鈉細(xì)粉）調(diào)節(jié)主藥密度19第19頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五二、藥物與附加劑

3）泡沫型aerosol： 藥物不溶于水或溶于水不穩(wěn)定時(shí)，可溶于甘油，二醇類，加適當(dāng)乳化劑（如Tween或Span），與拋射劑形成乳劑。

4）必要時(shí)還添加抗氧劑，矯味劑和防腐劑等20第20頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

§7.3Aerosols的制備一、增加混懸型aerosols穩(wěn)定性的方法：

1、加入Srufantants作為潤濕劑，分散劑和助懸劑，使之均勻分散和穩(wěn)定

2、控制水分含量在0.03%以下，以免藥物微粒遇水聚結(jié)

3、控制藥物粒度在5μm以下

4、選用在拋射劑中溶解度小的藥物衍生物（生理活性相同情況下），以免儲(chǔ)存過程中藥物結(jié)晶變粗。

5、調(diào)節(jié)拋射劑和固體藥物微粒密度，使二者盡量一致21第21頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

§7.3Aerosols的制備 二、質(zhì)量評(píng)定：

1、安全，漏氣檢查

2、裝量與異物檢查

3、噴射速度和噴出總量

4、噴射總掀次和每次主藥量

5、霧滴大小的測定及藥物粒度大小的測定

6、吸入aerosol：有效部位藥物沉積量

7、衛(wèi)生學(xué)檢查22第22頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五§7.4Sprays噴霧劑一、定義指不含拋射劑，借助機(jī)械作用將藥液噴成細(xì)霧狀的制劑。

23第23頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五§7.4Sprays噴霧劑二、特點(diǎn)： 1、霧粒粒徑較大，不適合吸入給藥2、無需拋射劑做動(dòng)力，無大氣污染，成本較氣霧劑低

24第24頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

§7.5Aerosolofmicropowdersforinspiration吸入粉霧劑 一、定義 微粉化藥物置于干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物的制劑。

25第25頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五

§7.5Aerosolofmicropowdersforinspiration吸入粉霧劑 二、要求

1、藥物粒度<10μm，大多數(shù)在5μm左右

2、可加適宜載體或潤滑劑改善其流動(dòng)性26第26頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五鑒于肺部的吸收總面積大，肺部給藥與靜脈注射具有相當(dāng)?shù)钠鹦俣龋?0年代氣霧劑即用于肺部給藥，肺部給藥系統(tǒng)2002年的銷售額達(dá)23億美元，2005年預(yù)計(jì)可達(dá)91億美元。干粉吸入劑是近年來肺部給藥系統(tǒng)的研究“熱點(diǎn)”。該制劑的關(guān)鍵技術(shù)是：有效控制藥物粒徑（適合肺部給藥的微粒粒徑約為5μm）和改進(jìn)吸入裝置。27第27頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五“理想”吸入器的設(shè)計(jì)裝置的設(shè)計(jì)產(chǎn)生的氣霧與病人的呼吸功能無關(guān)。劑量可持續(xù)到吸氣的最后。大部分的氣霧要小于5微米。可調(diào)節(jié)氣霧的大小和分布。氣霧進(jìn)入口腔的速度要低，以減少口腔內(nèi)部的沉降。28第28頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五“理想”吸入器的設(shè)計(jì)藥物的要求不被微生物和其他化學(xué)物污染。沒有助推劑，或不影響環(huán)境的助推劑。29第29頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五“理想”吸入器的設(shè)計(jì)病人的要求使用簡單。體積小，可隨身攜帶，隨時(shí)使用?？裳b多劑量（大于50）。一體化，沒有其他部件。自動(dòng)劑量計(jì)數(shù)。30第30頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五肺部給藥裝置的發(fā)展

英文名稱 中文名稱 適應(yīng)性

MDIs（MeterDoseInhaler）

壓力定量裝置液體制劑

DPIs（DryPowderInhaler）

干粉吸入裝置固體微粒

UIs（UltrasonicInhaler）

超聲動(dòng)力裝置固體/液體

LBIs（Liquid-basedInhaler）

液態(tài)吸入裝置液體制劑31第31頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五MDI(MeteredDoseInhaler)

固定劑量吸入器主要生產(chǎn)廠家：

3MDrugDeliverySystem（美國）

InhaleTherapeuticSystems（美國）32第32頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五1956年，世界上第一個(gè)MDI誕生目前有七千萬的病人用MDI全世界MDI的年產(chǎn)量是五億個(gè)MDI是呼吸病人的首選80％的哮喘病人用MDIMDI的應(yīng)用33第33頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五目前MDI的發(fā)展?fàn)顩r

從局部治療到全身治療新制劑的研究對(duì)不同的疾病有不同的抵達(dá)目標(biāo)推進(jìn)劑發(fā)展：從氟里昂（CFC）制品轉(zhuǎn)向?qū)Νh(huán)境無害的HFAs（Hydrofluorolkanes）34第34頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五HFAandCFCMDICFCHFA35第35頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五MDI的特點(diǎn)功效：治療呼吸性疾病方便：體積小，攜帶方便劑量準(zhǔn)確：每次噴出同樣劑量的藥品靈活：適應(yīng)多種藥物的傳輸必須用推進(jìn)劑噴射速度快，很難到達(dá)肺的底部有時(shí)要與緩沖器配合使用不適于嬰兒和幼童使用36第36頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五MDI的結(jié)構(gòu)儲(chǔ)藥罐定量閥ActuatorMouthpiece37第37頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五儲(chǔ)藥罐38第38頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五定量閥39第39頁，共45頁，2023年，2月20日，星期五DPI(DryPowderInhaler)

干粉式吸入器主要生產(chǎn)廠家：