藥理學第2版43人工合成抗菌藥課件

第四十三章人工合成抗菌藥

喹諾酮類藥物

磺胺類藥

其他合成抗菌藥

第一節(jié)喹諾酮類藥物

掌握:

共同作用,機制,應用,不良反應熟悉:各藥特點第一節(jié)喹諾酮類藥物

喹諾酮類（quinolones)是含有4-喹諾酮母核的人工合成抗菌藥諾氟沙星(norfloxacin)氟哌酸環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)

環(huán)丙氟哌酸氧氟沙星(ofloxacin)氟嗪酸左氧氟沙星(levofloxacin)可樂必妥、來立信洛美沙星(lomefloxacin)氟羅沙星(fleroxacin)

多氟哌酸司氟沙星(sparfloxacin)發(fā)展簡史第三代氟喹諾酮類第四代氟喹諾酮類莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星(gatifloxacin)發(fā)展簡史氟喹諾酮類的共同抗菌特點1.抗菌譜廣：G+、G-、綠膿桿菌、厭氧菌、軍團菌、衣原體、支原體2.與其他抗菌藥無交叉耐藥3.口服易吸收4.不良反應少形成正超螺旋（+）（-）DNA斷裂（-）ABCD封閉負超螺旋（-）（-）1.與DNA回旋酶A亞基結合G-抑制DNA回旋酶，阻礙DNA復制，導致細菌死亡作用機制2.抑制拓撲異構酶IV－G+解環(huán)連體內過程1.吸收：po好，可螯合二價、三價陽離子；2.分布：廣，Vd大;可入骨、關節(jié)、前列腺3.代謝與排泄：原形腎排泄（多）氟喹諾酮類的共同特性

環(huán)丙~、加替~、氧氟~和內酰胺類單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或宮頸炎（非特異性無效）銅綠假單孢菌尿道炎環(huán)丙沙星首選尿路感染、前列腺炎，淋病均有良好的效果[臨床應用]1.泌尿生殖道感染:首選氟喹諾酮類的共同特性

左氧氟~、莫西~、加替~+萬古霉素

耐青霉素的肺炎鏈球菌

氟喹諾酮類替代大環(huán)內酯支原體、衣原體肺炎、軍團菌病[臨床應用]2.呼吸道感染2.CNS興奮(↓GABA與R的結合)

興奮、焦慮、煩躁、驚厥

劑量大、+茶堿/NSAID時發(fā)生[不良反應]1.胃腸反應3.皮膚反應及光敏反應（司氟、氟羅、洛美沙星）氟喹諾酮類的共同特性4.軟骨損害關節(jié)痛、關節(jié)水腫[不良反應]5.肝,腎功異常,跟腱炎,心臟,眼毒

—可逆氟喹諾酮類的共同特性諾氟沙星（氟哌酸）敏感菌的腸道、泌尿生殖系感染外用治療皮膚和眼部感染常用喹諾酮類藥物厭氧菌差誘發(fā)跟腱炎,跟腱撕裂－老年人、運動員甚用環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)

Po,ivgtt應用廣、體外抗菌活性最強

對氨基苷類,三代頭孢耐藥者仍敏感－用于

對其他抗菌藥耐藥的G-桿菌感染環(huán)丙沙星的抗菌譜結核,沙眼衣原體,部分厭氧菌痰液、腦脊液、尿液、膽汁濃度高

用于全身感染氧氟沙星(ofloxacin)二線抗結核

偶CNS興奮,轉氨酶↑誘發(fā)跟腱炎,跟腱撕裂常用喹諾酮類藥物洛美沙星(lomefloxacin)

poF98%,t1/27h體內抗菌活性強氟羅沙星(fleroxacin)小鼠皮膚有光致癌作用－避免日光poF100%,t1/210h廣譜,高效體內抗菌最強與布洛芬合用偶誘發(fā)痙攣常用喹諾酮類藥物司氟沙星(sparfloxacin)

對厭氧菌、支原體、衣原體優(yōu)于環(huán)丙

用于呼吸、泌尿、皮膚軟組織感染骨髓炎、關節(jié)炎與布洛芬合用偶誘發(fā)痙攣常用喹諾酮類藥物第二節(jié)磺胺類藥抗菌藥HR2NHR1NSO2對氨基苯磺酰胺最早用于治療全身性感染的人工合成抗菌藥獨特優(yōu)點：1.對某些感染性疾病療效好（流腦、鼠疫）2.使用方便、性質穩(wěn)定、價格低廉3.磺胺增效劑出現(xiàn)，使磺胺類藥物仍有市場用于腸道感染柳氮磺吡啶（SASP）分類：局部外用磺胺藥

po難吸收磺胺嘧啶銀（SD-Ag）

磺胺米?。⊿ML）

磺胺醋酰（SA）Po易吸收用于全身性感染的磺胺藥

①短效類(t1/2

＜10小時):磺胺異噁唑(SIZ)

②中效類(t1/210～24小時)

磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）

③長效類(t1/2＞24小時):磺胺多辛（SDM）

抗菌作用對多種G+和G-菌均有抑制作用但對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效抗菌機制抑制二氫葉酸合成酶，影響細菌葉酸代謝PABA二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶+二氫喋啶對磺胺類敏感的細菌人及動物磺胺類×葉酸還原酶葉酸一碳基團嘌呤嘧啶磺胺類抗菌原理示意圖二氫葉酸合成酶對氨苯甲酸1.人體細胞能直接利用外源性葉酸，不受影響2.PABA與二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺類強萬倍，需采用首劑加倍3.膿液和壞死組織及普魯卡因水解可產生PABA對抗抑菌作用，必須清創(chuàng)排毒方可應用，忌與普魯卡因配伍使用4.但用易產生耐藥，且為永久的，不可逆的通過抗菌機制，提示以下問題：耐藥性

機制：通過基因突變或質粒介導

1.降低細菌對磺胺藥物的通透性

2.細菌合成過量的PABA3.產生低親和性的二氫碟酸合成酶

4.改變代謝途徑、直接利用外源性葉酸

同類有交叉耐藥體內過程易吸收，血漿pr結合率25%～95%代謝:肝臟乙?；判?腎以原形,乙?；?結合物三種形式排泄乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易結晶1.泌尿系統(tǒng)損害

機理：尿中濃度高,溶解度低，易結晶；表現(xiàn)：結晶尿、血尿、疼痛和尿閉不良反應①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多飲水，加速排泄③定期進行尿常規(guī)檢查防治措施???3.血液系統(tǒng)反應

G-6-PD缺乏易致溶血性貧血2.過敏反應:本類交叉過敏CNS反應:頭暈、失眠，不應從事高空作業(yè)和駕駛其他：消化道反應;肝損,急性壞死注意:早產兒,新生兒,孕乳婦不應使用磺胺嘧啶(SD)口服易吸收蛋白結合率45%，分布廣易入胎盤及腦脊液中首選:用于流行行腦脊髓膜炎預防和治療諾卡菌屬---肺炎,腦炎,腦膿腫與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病二、常用的磺胺類藥物磺胺甲噁唑（SMZ，新諾明）特點：

1.pr結合率高，不治腦膜炎,可預防

2.復方制劑：SMZ+TMP（復方新諾明）

3.用于①敏感菌所致的尿路感染②肺炎球菌所致感染③細菌性痢疾

柳氮磺吡啶（SASP）。特點：

po→小腸遠端和結腸分解:磺胺吡啶+5-氨基水楊酸鹽

抗菌抗炎免疫抑制治療:急慢性潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎易惡心，嘔吐,皮疹,藥熱,Wbc↓精子活力↓外用磺胺藥磺胺米?。⊿ML）抗菌活性不受膿液和壞死組織中PABA影響適用于燒傷和創(chuàng)傷后大面積的創(chuàng)面感染局部刺激性強，有疼痛和燒灼感

磺胺嘧啶銀（SD-Ag）對綠膿桿菌作用強，用于預防和治療二度或三度燒傷或燙傷的創(chuàng)面感染磺胺醋酰（SA）幾乎無刺激性，穿透力強用于沙眼，結膜炎和角膜炎等第三節(jié)其他類合成抗菌藥甲氧芐啶（TMP)抗菌譜同SMZ－抑菌藥抗菌活性較SMZ強與磺胺類抗生素合用有增效作用×TMP二氫葉酸還原酶對磺胺類敏感的藥物對氨苯甲酸二氫葉酸四氫葉酸+二氫喋啶人及動物葉酸還原酶葉酸一碳基團活化型四氫葉酸前體嘌呤嘧啶一碳轉移酶二氫葉酸合成酶甲氧芐啶抗菌作用

磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？①↑抗菌活性②↑抗菌譜③延緩耐藥性PABA二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶+二氫喋啶磺胺類×一碳基團嘌呤嘧啶二氫葉酸合成酶×TMP

硝基呋喃類和硝基咪唑類呋喃妥因(呋喃坦啶）對G+、G-作用強，綠膿桿菌無效用于治療泌尿道感染不良反應：周圍神經炎、肺損傷溶血性貧血.腎衰者禁用呋喃唑酮(痢特靈）

口服不吸收，治療腸炎和痢疾、胃潰瘍

用于:口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和關節(jié)等部位感染

甲硝唑（滅滴靈）1.抗厭氧菌: