作用于微管的抗腫瘤藥物的概述2課件

作用于微管的抗腫瘤藥物概述

抗腫瘤藥物分類1.按藥物來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為以下幾類：植物堿類：長春新堿、喜樹堿類、紫杉醇等

抗代謝類：甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷

烷化劑類：氮芥類、亞硝脲類、甲磺酸酯類和金屬鉑類抗生素類：柔紅霉素、博來霉素、多柔比星、埃博霉素等激素類：甲地孕酮、芳香化酶抑制劑等抗腫瘤藥物分類2.根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性細胞周期非特異性藥物（CCNSA）：烷化劑和抗生素類細胞周期特異性藥物（CCSA）：阿糖胞苷

抗腫瘤藥分類3.

按藥理作用機制分為以下幾類：干擾核酸生物合成的藥物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（5-FU）

直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物：烷化劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物：放線菌素D、柔紅霉素影響激素平衡的藥物：雌、雄激素類；糖皮質(zhì)激素類

干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

1.干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉生物堿類

2.影響氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶

3.微管蛋白活性抑制劑：長春堿類、紫杉醇類等

微管：存在于所有真核細胞的細胞質(zhì)中，是由α微管蛋白和β微管蛋白異二聚體聚合而成的管狀聚合物。微管類抗腫瘤藥物

抑制微管聚合（促解聚）

抑制微管解聚（促聚合）抑制微管聚合藥物秋水仙堿(Colchicine)及相關(guān)化合物(角秋水仙堿、異秋水仙堿類似物)鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其類似物喜樹堿(Combrestastatins)鬼臼毒素和喜樹堿類藥物雖能與微管蛋白結(jié)合，但其主要作用是抑制DNA拓撲異構(gòu)酶，目前已歸類為拓撲異構(gòu)酶抑制劑抗腫瘤藥物。抑制微管聚合，但也有報道長春新堿同時表現(xiàn)抑制微管形成和抑制微管解聚的雙重作用。長春花堿(Vinblastine)及其類似物紫杉醇類：通過對微管蛋白穩(wěn)定化作用而抑制其分解，同時阻斷細胞分裂周期中的G2和M期，導(dǎo)致細胞死亡，從而抑制腫瘤生長。代表藥物：紫杉醇、多西他賽紫杉醇類紫杉醇毒理學(xué)研究試驗名稱劑量mg/kg給藥頻率毒性反應(yīng)組織學(xué)檢查大鼠急毒38Iv單次Retic、WBC↓（藥后4-5天）高劑量組2/10死亡胸腺萎縮、骨髓再生不良、脾內(nèi)淋巴組織衰竭、精子生成障礙5085大鼠1個月毒性1Iv

5d/次共6次————3.3RBC↓——10RBC、HGB、PLT、retic、neut↓胸腺萎縮，脾臟造血骨髓再生不良，睪丸附睪萎縮（不可恢復(fù)）大鼠6個月毒性0.3Iv7d/次共27次————1————3.3RBC、HGB、HCT、WBC↓胸腺萎縮、淋巴組織衰竭、骨髓再生不良①對紫杉醇最敏感的組織是血液和造血系統(tǒng)②無毒作用劑量為1mg/kg/次紫杉醇類生殖毒性一般生殖毒性試驗研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。胎兒器官形成期的生育毒性和發(fā)育毒性：0.15、0.3、0.6mgkg/日。大鼠圍產(chǎn)期和哺乳期的生育毒性和發(fā)育毒性：0.1、0.3、1.0mg/kg。結(jié)論：紫杉醇在高劑量下可引起母鼠某些觀察指標(biāo)的改變,如體重增長減慢,攝食量減少,受孕率降低等,對仔鼠的某些發(fā)育指標(biāo)也有一定影響,如出毛、門齒萌出時間延遲,體重增長減少等,但無致畸胎作用,這為該藥臨床應(yīng)用的安全性評價提供了重要的依據(jù)。紫杉醇類該該制劑存在的主要問題是：①溶劑的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油導(dǎo)致的過敏反應(yīng)而引起支氣管痙攣、呼吸急促、疲倦、低血壓等；臨床一般預(yù)先用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥來阻止過敏反應(yīng)的發(fā)生。另外，推薦使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。②稀釋后的不穩(wěn)定性：當(dāng)該制劑被稀釋至0.3-1.2g/L時，若超過24h，會出現(xiàn)顆粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推薦靜滴時在輸液器中使用濾器。③配伍變化：臨床常用的60種藥物與紫杉醇配伍會引起輸液混濁，某些藥物與紫杉醇競爭結(jié)合血漿蛋白將使毒性增加。紫杉醇類為降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年來，人們對紫杉醇的藥用劑型進行了大量的研究和探討。①提高紫杉醇的水中溶解度，減少制劑中的CremophorEL。例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。②將紫杉醇制成靶向制劑，提高藥物在靶部位的濃度，降低血液及其它組織中的藥物濃度，不僅可提高療效，還可以降低全身毒副作用。目前一般采用脂質(zhì)體、微球、脂質(zhì)微球/囊、乳劑和毫微球等方式制備紫杉醇的靶向制劑。采用方式有脂質(zhì)體包裹、環(huán)糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳劑和粉、針劑等。但是，目前大多數(shù)靶向制劑尚處于實驗研究階段，其開發(fā)還有許多問題有待解決，如脂質(zhì)體靶向系統(tǒng)存在靶向分布不理想等缺點。紫杉醇類脂質(zhì)體：當(dāng)磷脂分子分散在水中時會自然形成有序排列的類似生物膜結(jié)構(gòu)的多層囊泡，囊泡中央和各層之間被水相隔開。白蛋白結(jié)合：將藥物結(jié)合在微蛋白分子上而避免使用具有毒性的溶劑。膠束：當(dāng)表面活性劑的正吸附到達飽和后繼續(xù)加入表面活性劑，則表面活性劑分子自身依賴范德華力相互聚集，形成親油基向內(nèi)，親水基向外，在水中形成穩(wěn)定分散、大小在膠體級別的粒子。紫杉醇類埃博霉素類

埃坡霉素（epothilone，Epo）是纖維素堆囊菌（Sorangiumcellulosum）分泌的一類16元環(huán)的內(nèi)酯類化合物。作用機制類似于紫杉醇，但結(jié)構(gòu)簡單、易于合成且水溶性好等受到人們的關(guān)注。2007年10月16日，美國FDA批準(zhǔn)埃博霉素的內(nèi)酰胺類似物伊沙匹隆(Ixabepilone)在美上市，用于治療乳腺癌。伊沙匹隆劑量為40mg/m2，靜脈滴注3小時以上，每3周給藥1次。某些患者轉(zhuǎn)氨酶，轉(zhuǎn)氨酶，或膽紅素升高時應(yīng)減少劑量。使用前需服用拮抗劑以預(yù)防過敏反應(yīng)。埃博霉素類

最常見的不良反應(yīng)①是外周感覺神經(jīng)病變，疲勞乏力，肌肉/關(guān)節(jié)痛，脫發(fā)，惡心，嘔吐，腹瀉，口腔炎/黏膜炎，以及肌肉骨骼疼痛（≥20%）。②發(fā)生在聯(lián)合治療：手足綜合征，厭食，腹痛，指甲疾病，便秘（≥20%）。③與藥物有關(guān)的血液異常：包括中性粒細胞減少，白細胞減少，貧血，血小板減少癥（>40%）。埃博霉素類

公司名稱藥物名稱施貴寶公司埃博霉素B的半合成類似物BMS-310750諾華公司（Novartis）埃博霉素B和ABJ879羅氏（Roche）公司埃博霉素D(KOS-862和KOS-1584)拜耳先靈（BayerSchering）公司Sagopilone(ZK-EPO)目前進入臨床試驗的幾種埃博霉素類化合物有：

正在試驗治療肺癌、胰腺癌、腎癌、肝癌、淋巴癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和前列腺癌等適應(yīng)癥的臨床效果。埃博霉素類

長春堿類：作用于微管蛋白，干擾蛋白質(zhì)代謝，抑制RNA多聚酶的活性，抑制細胞膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細胞膜的運轉(zhuǎn)。代表藥物：長春新堿、長春地辛、長春瑞濱長春堿類用法用量（含秋水仙堿１ｍｇ/２ｍｌ/支）靜滴→每次２~４ml（１~２ｍｇ），加５％葡萄糖５０ｍｌ，緩慢滴注，每日１次，１療程４０~８０ｍｌ；靜注→每次２ｍｌ。用２５％葡萄糖或等滲鹽水４０ｍｌ，稀釋后緩注。動脈滴注（通過動脈插管）→用量同靜滴。

秋水堿類毒性作用①胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔