微量蛋白尿和對(duì)比劑腎病隨訪研究

微量蛋白尿和對(duì)比劑腎病隨訪研究第1頁/共27頁研究背景對(duì)比劑(contrastmedia,CM)又稱造影劑，是介入放射性操作中最常使用的藥物之一。CM最常見的不良反應(yīng)是對(duì)比劑腎病(contrast-inducednephropathy,CIN)。CIN已經(jīng)成為當(dāng)前醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的急性腎功能衰竭的第三位常見原因。[1].Hospitalacquiredrenalinsufficiency[J].AmJKidneyDis,2002,39:930-936.第1頁/共26頁第2頁/共27頁研究背景CIN定義[1]：在使用對(duì)比劑后72小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)(排除其它原因)SCr升高的絕對(duì)值≥0.5mg/dl或者升高≥

25％SCr升高的絕對(duì)值≥1.0mg/dl或者升高≥50％腎小球?yàn)V過率下降≥

20％[1].Contrastmediaandthekidney.Europeansocietyofurogenitalradiologyguidelines.BrJRadiol,2003,76:513-518.第2頁/共26頁第3頁/共27頁對(duì)比劑腎病的發(fā)病機(jī)制第3頁/共26頁第4頁/共27頁CIN危險(xiǎn)因素（CKD/DM/高齡/高劑量應(yīng)用對(duì)比劑）對(duì)比劑進(jìn)入腎臟血管，引起血管一過性舒張腺苷釋放前列腺素減少腎臟髓質(zhì)缺血腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞暴露與對(duì)比劑的時(shí)間延長氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、缺氧和對(duì)比劑的直接毒性作用引起細(xì)胞損傷腎臟血管持續(xù)性收縮數(shù)小時(shí)內(nèi)皮素釋放對(duì)比劑腎病（CIN）對(duì)比劑腎病的發(fā)病機(jī)制第4頁/共26頁第5頁/共27頁研究背景以往關(guān)于CIN的臨床研究以“腎小球?yàn)V過率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)”作為入組指標(biāo)：eGFR<60ml/min/1.73m2:CIN發(fā)生率在11％～50％之間——高危人群（highrisk)eGFR≥60ml/min/1.73m2:CIN的發(fā)生率<1％——低危人群（lowrisk)[1].Contrastinducednephropathy:definition,epidemiology,andpatientsatrisk.Kidneyint.2006,69:S11-15[2].Highdoseadministrationofnonioniccontrastmedia:aretrospectivereview.Radiology,1996,200:119-122[3].Contrastassociatednephropathy.Heartdisease,2002,4:372-379第5頁/共26頁第6頁/共27頁研究背景美國腎臟病基金會(huì)關(guān)于慢性腎臟病(chronickidneydiseases,CKD)的定義包括兩方面內(nèi)容：腎臟結(jié)構(gòu)和功能的異常：病理學(xué)和腎臟損傷標(biāo)志物（marker），其中包括微量白蛋白尿（microalbuminuria,MA）。eGFR<60ml/min/1.73m2。K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforchronickidneydisease:evaluation,classification,andstratification.AmJKidneyDis.2002;39(2Suppl1):S1-266.第6頁/共26頁第7頁/共27頁正常人尿液中僅有少量蛋白質(zhì)存在，尿白蛋白排泄率為5－30mg/24h。超過30mg/24h稱為微量白蛋白尿。通常用尿蛋白/尿肌酐（ACR）表示，參考范圍：30－300mg/g。尿微量白蛋白的測(cè)定對(duì)于早期腎損害，早期治療及臨床分期、分型等具有重要價(jià)值。

臨床意義：

１、對(duì)糖尿病腎病早期診斷及其臨床分期有重大意義。

２、是高血壓腎損害的早期指標(biāo)，且可用于評(píng)價(jià)高血壓的療效。

３、在多數(shù)原發(fā)性及繼發(fā)性腎小球疾病在早期也可升高。

研究背景第7頁/共26頁第8頁/共27頁研究背景－MA和eGFR的關(guān)系該研究顯示：MA陽性的患者中有22.9％伴有GFR的下降；

eGFR下降的患者中有28.1％伴有MA陽性。(eGFR下降指<60ml/min/1.73m2)MA陽性eGFR下降MeredithCetal.ArchinternMed.2007;167:1386-1392.CIN高危人群CIN發(fā)生率高？？？交叉關(guān)系第8頁/共26頁第9頁/共27頁研究背景因此，僅以“eGFR”作為入組指標(biāo)研究CIN是不夠的；研究MA和CIN的關(guān)系同樣重要。前期研究：觀察了MA陽性患者CIN的發(fā)生率，證實(shí)了MA也是CIN的危險(xiǎn)因素，并在動(dòng)物水平上探討了相關(guān)機(jī)制。第9頁/共26頁第10頁/共27頁微量白蛋白尿和對(duì)比劑腎病臨床實(shí)驗(yàn)部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分MA陰性組(wistar大鼠)MA陽性組(糖尿病大鼠)MA陽性組(高血壓大鼠)NS組對(duì)比劑組NS組對(duì)比劑組NS組對(duì)比劑組分別在注射對(duì)比劑后1天和7天取血、留尿和腎臟取材TUNEL檢測(cè)細(xì)胞凋亡HE和PAS染色觀察大體形態(tài)免疫熒光檢測(cè)eNOS表達(dá)ET-1/MA/eGFR的檢測(cè)NA組MA組分別在應(yīng)用對(duì)比劑后第2天和第3天采血、留尿測(cè)定腎功能，計(jì)算eGFR計(jì)算CIN發(fā)生率測(cè)定MA等對(duì)比劑前期研究技術(shù)路線NA:normal-albuminuria（正常蛋白尿）;MA:microalbuminuria(微量蛋白尿)第10頁/共26頁第11頁/共27頁前期研究結(jié)果第11頁/共26頁第12頁/共27頁Table1.ComparisonsofclinicalcharacteristicsbetweenpatientswithMAandwithNACharacteristicMicroalbuminuriagroup(n=107)Normal-albuminuriagroup(n=107)pValueAge,years68.2±9.566.9±8.60.232Gender,male/female70/3773/340.785Bodyweight,kg63.7±9.465.2±9.70.170Hypertension,n(%)72(67.3)67(62.6)0.416Diabetesmellitus,n(%)71(66.4)26(24.3)0.018Dyslipidemia,n(%)27(25.2)32(29.9)0.262Chronicheartfailure,n(%)16(15.0)14(13.1)0.529Bloodglucose,mmol/l6.7±2.15.8±1.60.010Systolicpressure,mmHg135.1±16.9133.8±13.40.611Diastolicpressure,mmHg77.5±12.377.7±9.10.961Pre-procedureACR,mg/g114.4±80.68.7±4.50.003Pre-procedureSCr,μmol/l83.1±18.880.2±13.00.248Pre-procedureeGFR,ml/min82.1±20.885.4±16.00.196Pre-proceduremedications,n(%ofpatients)ACEI78(72.9)75(70.1)0.873ARB29(27.1)25(23.4)0.487Beta-blocker92(86.0)81(75.7)0.045CCB22(20.6)27(25.2)0.385Statin97(90.7)96(89.7)0.923AngiographicandproceduralcharacteristicsPCIperformed,n(%)71(66.4)73(68.2)0.806Contrastvolume(ml)130.5±72.1126.9±51.30.547MA和NA兩組病人造影前的臨床特征比較：差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。第12頁/共26頁第13頁/共27頁TheincidenceofCINinpatientswithMA臨床研究——MA組患者CIN發(fā)生率明顯高于NA組患者（11.21％vs3.74%,P=0.021）第13頁/共26頁第14頁/共27頁Subgroupanalyses:theincidenceofCINindiabeticorhypertensivepatients臨床研究——亞組分析：在糖尿病和高血壓患者中，MA組患者CIN的發(fā)生率均高于NA組第14頁/共26頁第15頁/共27頁eNOS細(xì)胞凋亡動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：對(duì)比劑注射前MA組和NA組大鼠腎臟細(xì)胞凋亡、eNOS蛋白表達(dá)和血漿內(nèi)皮素水平的比較——MA組大鼠在對(duì)比劑注射前已有一定程度的腎臟損傷第15頁/共26頁第16頁/共27頁EffectoftheCMadministrationonrenalcellapoptosisinratswithMA動(dòng)物實(shí)驗(yàn)——對(duì)比劑引起的腎臟細(xì)胞凋亡：對(duì)比劑可引起各組大鼠腎臟細(xì)胞的凋亡，MA組凋亡更加明顯。第16頁/共26頁第17頁/共27頁EffectoftheCMadministrationonglomerulareNOSexpressioninratswithMA動(dòng)物實(shí)驗(yàn)——對(duì)比劑對(duì)腎小球保護(hù)性蛋白eNOS表達(dá)的影響：對(duì)比劑可引起腎小球eNOS蛋白表達(dá)的降低，MA組大鼠降低更加明顯。第17頁/共26頁第18頁/共27頁EffectoftheCMadministrationonplasmaendothelin-1levelsandeGFRinratswithMA動(dòng)物實(shí)驗(yàn)——對(duì)比劑對(duì)大鼠血漿內(nèi)皮素－1的影響：對(duì)比劑可引起各組大鼠血漿內(nèi)皮素－1的升高，MA組升高更加明顯。第18頁/共26頁第19頁/共27頁結(jié)論微量白蛋白尿患者CIN的發(fā)生率明顯高于正常白蛋白尿組，MA可能也是CIN的重要危險(xiǎn)因素。其機(jī)制可能與細(xì)胞凋亡增加、eNOS表達(dá)減少、內(nèi)皮素-1分泌增加有關(guān)。第19頁/共26頁第20頁/共27頁進(jìn)一步研究——臨床隨訪研究（Follow-upstudies）第20頁/共26頁第21頁/共27頁隨訪研究MA陽性患者在應(yīng)用對(duì)比劑后長期預(yù)后如何？是一過性損傷，還是不良事件（死亡、心梗、卒中、透析、再次行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)）發(fā)生率增高？MA+CIN影響患者預(yù)后？第21頁/共26頁第22頁/共27頁Follow-upstudies為評(píng)價(jià)MA和CIN對(duì)患者預(yù)后的影響，我們繼續(xù)收集接受對(duì)比劑的MA和NA患者，除短期內(nèi)測(cè)定血清肌酐、微量白蛋白尿、計(jì)算eGFR和CIN外，還隨訪6個(gè)月、1年，觀察患者的主要不良事件。第22頁/共26頁第23頁/共27頁隨訪研究——技術(shù)路線準(zhǔn)備行冠狀動(dòng)脈造影（CAG）的患者CAGMA組造影前記錄患者的臨床特征、伴隨疾病、SCr、eGFR、MA等造影后1－3天再次測(cè)定SCr、eGFR、MA等隨訪6個(gè)月、1年(電話、復(fù)診)終點(diǎn)：評(píng)估造影后6個(gè)月、1年的主要不良事件（心源性死亡、腎源性死亡、心肌梗死、腦卒中、透析、再次行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)）、再次測(cè)定SCr、eGFR、MA等記錄造影結(jié)果、是否行PCI、對(duì)比劑種類和用量、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥NA組對(duì)比劑腎病發(fā)生率第23