新GMP解讀學(xué)習(xí)課件

新GMP解讀學(xué)習(xí)課件第1頁/共80頁摘要基本情況與98版條款對(duì)比應(yīng)對(duì)策略第2頁/共80頁新版GMP基本情況歷經(jīng)5年修訂兩次公開征求意見2011年2月12日發(fā)布2011年3月1日起施行共有14章、313條第3頁/共80頁新版GMP框架GMP基本要求無菌藥品生物制品血液制品原料藥中藥制劑中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體計(jì)算機(jī)系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣確認(rèn)與驗(yàn)證藥用輔料第4頁/共80頁藥品GMP的修訂藥品GMP基本要求五個(gè)附錄：無菌藥品、生物制品、血液制品、中藥制劑、原料藥98版藥品GMP的另外三個(gè)附錄暫不修訂中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體修訂重點(diǎn)：藥品GMP基本要求、無菌藥品附錄基本要求、無菌藥品、生物制品和血液制品附錄主要參考了歐盟與WHO的相關(guān)藥品GMP要求，原料藥附錄主要參考了ICHQ7。第5頁/共80頁GMP基本要求包括總則、質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)和召回、自檢、附則等14章、54小節(jié)、313條，共計(jì)約3.2萬字。第6頁/共80頁98版GMP及相應(yīng)的條款數(shù)量新修訂藥品GMP及相應(yīng)條款數(shù)量1、總則2條1、總則4條2、質(zhì)量管理4節(jié)11條2、機(jī)構(gòu)與人員5條3、機(jī)構(gòu)與人員4節(jié)22條3、廠房與設(shè)施23條4、廠房與設(shè)施5節(jié)33條4、設(shè)備7條5、設(shè)備6節(jié)31條5、物料10條6、物料與產(chǎn)品7節(jié)36條6、衛(wèi)生9條7、驗(yàn)證4條7、確認(rèn)與驗(yàn)證12條8、文件5條8、文件管理6節(jié)34條第7頁/共80頁98版GMP及相應(yīng)的條款數(shù)量新修訂藥品GMP及相應(yīng)條款數(shù)量9、生產(chǎn)管理8條9、生產(chǎn)管理4節(jié)33條10、質(zhì)量管理3條10、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證9節(jié)61條11、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)4節(jié)15條11、產(chǎn)品銷售與收回3條12、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回3節(jié)13條12、投訴與不良發(fā)應(yīng)報(bào)告3條13、自檢2條13、自檢2節(jié)4條14、附則4條11個(gè)術(shù)語14、附則4條42個(gè)術(shù)語第8頁/共80頁藥品GMP基本要求適用于所有藥品的生產(chǎn)詳細(xì)描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的基本要求基本保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容涵蓋了WHO的GMP主要原則和歐盟GMP基本要求中的內(nèi)容修訂強(qiáng)調(diào)人員和質(zhì)量體系的建設(shè)明確提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念第9頁/共80頁主要修訂內(nèi)容要求企業(yè)建立全面的質(zhì)量保證系統(tǒng)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系；對(duì)委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)也提出了明確要求；對(duì)無菌藥品的要求大大提高第10頁/共80頁引入的新概念質(zhì)量受權(quán)人變更控制偏差處理糾正和預(yù)防措施（CAPA）超標(biāo)結(jié)果調(diào)查（OOS）供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃設(shè)計(jì)確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第11頁/共80頁缺陷情況以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估判定原則為基礎(chǔ)，基本保持與國(guó)際通用的判定原則的一致性，具體變化如下：采用國(guó)際（通用）分類方式對(duì)檢查缺陷進(jìn)行分類（嚴(yán)重、主要、一般）。將弄虛作假能欺詐行為定為嚴(yán)重缺陷。增加可根據(jù)實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)大小，將幾項(xiàng)一般缺陷或者主要缺陷經(jīng)綜合評(píng)定后，上升為主要缺陷或嚴(yán)重缺陷的規(guī)定所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品的類別有關(guān)。第12頁/共80頁結(jié)論屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“符合”：1、只有一般缺陷；2、有主要缺陷，但整改情況和計(jì)劃證明企業(yè)能夠采取必要的措施對(duì)缺陷進(jìn)行改正。第13頁/共80頁結(jié)論屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“不符合”：1、有嚴(yán)重缺陷；2、有多項(xiàng)主要缺陷，表明企業(yè)未能對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進(jìn)行有效控制；3、重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的主要缺陷，表明企業(yè)沒有整改，或沒有適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷再次發(fā)生。第14頁/共80頁配套文件關(guān)于貫徹實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的通知關(guān)于實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》有關(guān)事宜的公告關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》無菌藥品等5個(gè)附錄的公告有關(guān)管理事宜的公告GMP指南第15頁/共80頁實(shí)施意見自2011年3月1日起，凡新建藥品企業(yè)、新建（改、擴(kuò)建）車間均應(yīng)符合新版GMP的要求。血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到新版GMP要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到新版GMP要求。未達(dá)到新版GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。

第16頁/共80頁與98版GMP條款的比較第17頁/共80頁第一章總則與98版相比的主要變化

1、增加了藥品質(zhì)量體系的概念，強(qiáng)調(diào)藥品質(zhì)量應(yīng)從研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、藥品制造以及到臨床使用全過程的管理概念；2、增加了藥品質(zhì)量體系及GMP的控制目標(biāo)3、增加了企業(yè)執(zhí)行GMP的“誠(chéng)信”要求作為規(guī)范執(zhí)行的基礎(chǔ)。第18頁/共80頁質(zhì)量體系示例：4項(xiàng)主要缺陷無菌區(qū)A級(jí)未進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；工藝驗(yàn)證沒有動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)滅菌曲線異常未進(jìn)行偏差分析。在相關(guān)的趨勢(shì)分析/質(zhì)量回顧中，沒有制定警戒限、行動(dòng)限；綜合評(píng)價(jià)：質(zhì)量體系存在嚴(yán)重問題企業(yè)不具備產(chǎn)品趨勢(shì)分析、質(zhì)量評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)管理的能力；滅菌偏差沒有進(jìn)行有效處理和評(píng)價(jià)；無法評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。第19頁/共80頁誠(chéng)信案例：1、原輔料偽造或篡改分析結(jié)果2、培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證數(shù)據(jù)造假第20頁/共80頁

第二章質(zhì)量管理新增章節(jié)作為GMP編寫總的框架和綱領(lǐng)，闡述質(zhì)量保證、GMP、質(zhì)量控制的關(guān)系提出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的管理理念分為原則、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、風(fēng)險(xiǎn)管理四部分第21頁/共80頁產(chǎn)品放行缺陷：

1、對(duì)××對(duì)注射液因架子滑落導(dǎo)致?lián)p失藥液的偏差，質(zhì)管部未簽署意見即放行。2、倉儲(chǔ)部無××片劑的放行單。第22頁/共80頁第三章機(jī)構(gòu)與人員新版GMP突出了人員的作用，強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵人員，而且提高了對(duì)相應(yīng)人員的要求，比如對(duì)企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人，其學(xué)歷由現(xiàn)在的大專以上提高到本科以上，并要求有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和管理經(jīng)驗(yàn)。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人—三年、一年質(zhì)量負(fù)責(zé)人—五年、一年第23頁/共80頁質(zhì)量受權(quán)人新版GMP明確規(guī)定了質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)、主要職責(zé)，大大強(qiáng)化了產(chǎn)品放行的要求，增強(qiáng)了質(zhì)量管理人員的法律地位，使質(zhì)量管理人員獨(dú)立履行職責(zé)有了法律保證。質(zhì)量受權(quán)人來自于歐盟的管理經(jīng)驗(yàn)，是企業(yè)內(nèi)部負(fù)責(zé)質(zhì)量監(jiān)督、產(chǎn)品放行的專業(yè)人員，獨(dú)立行使職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員干預(yù)。國(guó)家局自2009年開始推動(dòng)實(shí)施質(zhì)量受權(quán)人制度，我市先后在疫苗、注射劑、基本藥物生產(chǎn)企業(yè)全面實(shí)施。新版藥品GMP將該制度予以明確，意味著所有藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)實(shí)施質(zhì)量受權(quán)人制度。第24頁/共80頁

第四章廠房與設(shè)施增加廠房與設(shè)施的總的原則

防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求

生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評(píng)估與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化

潔凈等級(jí)的變化，采用ISO14644標(biāo)準(zhǔn)沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求不同潔凈等級(jí)直接的壓差為10Pa

捕塵裝置硬性規(guī)定的取消第25頁/共80頁潔凈級(jí)別新版GMP由原來的30萬級(jí)、10萬級(jí)、萬級(jí)、局部百級(jí)修改為10萬級(jí)、萬級(jí)、局部百級(jí)（其中包括不同背景的局部百級(jí)），去掉30萬級(jí)，并且局部百級(jí)和萬級(jí)潔凈區(qū)的懸浮粒子檢測(cè)方法也由原來的靜態(tài)改為動(dòng)態(tài)，所有潔凈區(qū)的沉降菌檢測(cè)方法也由原來的靜態(tài)改為動(dòng)態(tài)，進(jìn)一步對(duì)硬件設(shè)施提出了更高的要求第26頁/共80頁98版潔凈室(區(qū))空氣凈度級(jí)別表潔凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌/立方米沉降菌/皿100級(jí)（5）3,5000（29）5110,000級(jí)（7）350,0002,0001003100,000級(jí)（8）3,500,00020,00050010300,000級(jí)10,500,00060,0001,00015第27頁/共80頁新版各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別靜態(tài)動(dòng)態(tài)空氣塵粒最大允許數(shù)/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級(jí)352020352020B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定第28頁/共80頁潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(shí)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025－D級(jí)20010050－第29頁/共80頁硬件的改造無菌制品附錄（凍干粉針劑、小容量注射劑）口服液體和固體制劑：參照“無菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。中藥制劑：中藥提取、濃縮、收膏工序采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。第30頁/共80頁小容量注射劑采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。第31頁/共80頁硬件的改造原料藥（附錄2）第三條：非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置第四條：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的，廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染，根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)的控制措施。第32頁/共80頁無菌藥品附錄這是新版GMP作實(shí)質(zhì)性修改最多的部分。是需要相應(yīng)改動(dòng)硬件最多的部分。

1、環(huán)境控制與國(guó)際要求達(dá)到基本一致，對(duì)層流、關(guān)鍵操作控制區(qū)采用國(guó)際通用分區(qū)和控制標(biāo)準(zhǔn)；

2、將先進(jìn)的隔離操作技術(shù)、吹灌封技術(shù)首次列入規(guī)范

3、對(duì)無菌保證水平、無菌檢查等提出詳細(xì)和具體的要求，在無菌驗(yàn)證的要求上與國(guó)際上完全保持一致。第33頁/共80頁最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級(jí)軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗第34頁/共80頁非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例B級(jí)背景下的A級(jí)處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級(jí)處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放C級(jí)灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌第35頁/共80頁隔離系統(tǒng)第36頁/共80頁37在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在線監(jiān)測(cè)懸浮粒子、微生物

第37頁/共80頁空氣流動(dòng)方向檢測(cè)第38頁/共80頁生產(chǎn)區(qū)第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。第39頁/共80頁稱量室第五十二條制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。鑒于稱量操作的特殊性，處于物料的暴露狀態(tài)，故在設(shè)計(jì)時(shí)需考慮以下因素：污染與交叉污染、清場(chǎng)與清潔等第40頁/共80頁第41頁/共80頁壓差新版：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?8版：空氣潔凈級(jí)別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5帕，潔凈室(區(qū))與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置。第42頁/共80頁溫濕度98版：18～26℃、45%～65%10版：第四十二條廠方應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰鳌囟?、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接的受到影響。第43頁/共80頁第五章設(shè)備強(qiáng)化了設(shè)備的清洗和存放要求強(qiáng)化了計(jì)量校驗(yàn)的管理校準(zhǔn)的概念提出失效、失準(zhǔn)的計(jì)量?jī)x表的控制制藥用水的設(shè)計(jì)、安裝與運(yùn)行控制和監(jiān)測(cè)措施進(jìn)行了具體要求注射用水貯存方式的變化水系統(tǒng)的日常監(jiān)測(cè)與趨勢(shì)分析第44頁/共80頁注射用水新版：純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

98版：注射用水的儲(chǔ)存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。新版：應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。98版：工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗(yàn)，檢驗(yàn)有記錄。應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，規(guī)定檢驗(yàn)周期。第45頁/共80頁

第六章物料與產(chǎn)品物料管理的范圍擴(kuò)大由原輔料、包裝材料擴(kuò)展到中間產(chǎn)品、成品物料管理基礎(chǔ)管理的強(qiáng)化物料代碼、物料標(biāo)示、物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致、物料的貯存管理增加特殊物料的管理的細(xì)化要求印字包裝材料的管理物料與產(chǎn)品的返工、重新加工、回收處理的控制第46頁/共80頁印刷包裝材料第一百二十六條印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人保管，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。第一百二十四條印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門區(qū)域妥善存放，未經(jīng)批準(zhǔn)人員不得進(jìn)入。切割式標(biāo)簽或其他散裝印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)分別置于密閉容器內(nèi)儲(chǔ)運(yùn)，以防混淆。第47頁/共80頁原輔料第一百一十條應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對(duì)或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。第一百一十一條一次接收數(shù)個(gè)批次的物料，應(yīng)當(dāng)按批取樣。

1、同一批號(hào)多次接收的物料，也應(yīng)按批取樣、檢驗(yàn)和放行。

2、可采取的方式如通過對(duì)供應(yīng)商的系統(tǒng)控制（供應(yīng)商評(píng)價(jià)/供應(yīng)商審計(jì)與審計(jì)/質(zhì)量協(xié)議等)、近紅外鑒別檢測(cè)、紅外檢測(cè)（稱量時(shí)）等方式。

3、建議生產(chǎn)注射劑每一包裝均應(yīng)進(jìn)行物理或化學(xué)檢測(cè)。第48頁/共80頁返工、重新加工、回收返工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。重新加工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥眨涸谀骋惶囟ǖ纳a(chǎn)階段，將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應(yīng)質(zhì)量要求的產(chǎn)品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。第49頁/共80頁返工、重新加工、回收、退回產(chǎn)品回收需經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn)，并對(duì)相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)論決定是否回收?；厥諔?yīng)當(dāng)按照預(yù)定的操作規(guī)程進(jìn)行，并有相應(yīng)記錄?；厥仗幚砗蟮漠a(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程以及對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)充分評(píng)估后，才允許返工處理。返工應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)記錄。第50頁/共80頁返工、重新加工、回收、退回對(duì)返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)考慮需要進(jìn)行額外相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察。第51頁/共80頁案例分析二次凍干：缺陷：對(duì)無菌或可見異物不合格的成品進(jìn)行再加工中心意見：對(duì)于進(jìn)入凍干工藝后的成品，不得重新溶解、灌裝及凍干。二次滅菌：評(píng)價(jià)：經(jīng)滅菌的不合格品，不得返回配制工序重新生產(chǎn)。如確需返工，應(yīng)按注冊(cè)管理辦法及指導(dǎo)意見，對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)等開展研究驗(yàn)證，證實(shí)不影響產(chǎn)品質(zhì)量。第52頁/共80頁案例分析藥液回收缺陷：對(duì)生產(chǎn)過程中少量前幾批次回收藥液加入當(dāng)批藥品生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)性未進(jìn)行評(píng)估。中心意見：尾液如確需回收，應(yīng)進(jìn)行充分地驗(yàn)證。1、驗(yàn)證放置后的尾液中是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)2、對(duì)尾液的保存條件進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，考察的時(shí)間點(diǎn)至少包括首、尾和中間點(diǎn)3、提供連續(xù)監(jiān)控電子數(shù)據(jù)的溫度記錄4、以最早批次為業(yè)的生產(chǎn)日期確定最終產(chǎn)品的有效期。5、提供尾液微生物負(fù)荷的對(duì)比數(shù)據(jù)。第53頁/共80頁藥液回收6、除藥典穩(wěn)定性研究規(guī)定的項(xiàng)目外，應(yīng)增加尾液的檢驗(yàn)項(xiàng)目，至少包括細(xì)菌內(nèi)毒素和無菌檢查。7、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的限度值應(yīng)與后續(xù)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的工藝要求相適應(yīng)。8、尾液投料前，應(yīng)分別按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合規(guī)定。9、加入尾液生產(chǎn)的最終產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行額外相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察。第54頁/共80頁其它生產(chǎn)過程中的凍干機(jī)出現(xiàn)停機(jī)后，應(yīng)對(duì)其對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生的影響進(jìn)行充分驗(yàn)證，驗(yàn)證應(yīng)至少包括：科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃，翔實(shí)、可信的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)和經(jīng)過審核確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告對(duì)無菌、可見異物等項(xiàng)目出現(xiàn)不合格的情況，應(yīng)對(duì)各工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行必要的調(diào)查和穩(wěn)定性驗(yàn)證。第55頁/共80頁

第七章驗(yàn)證與確認(rèn)新概念的提出確認(rèn)、驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)、驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證壽命周期的控制DQ-IQ-OQ-PQ驗(yàn)證技術(shù)要求的提出設(shè)備驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證第56頁/共80頁盡管1998年版GMP對(duì)驗(yàn)證提出了基本要求，但在實(shí)施中，歷經(jīng)數(shù)年仍然是最薄弱的部分。后來在檢查條款中增加了若干帶“*”號(hào)的檢查項(xiàng)，但驗(yàn)證技術(shù)在我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)中的推進(jìn)狀況依然不樂觀。從現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展來看，驗(yàn)證技術(shù)已成為支撐藥品質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的核心手段。從產(chǎn)品設(shè)計(jì)、研發(fā)、試驗(yàn)、放大生產(chǎn)，直至大生產(chǎn)，驗(yàn)證技術(shù)已滲透到全過程和全部細(xì)節(jié)。第57頁/共80頁驗(yàn)證新版GMP設(shè)定的“確認(rèn)與驗(yàn)證”一章，基本上等同采用歐盟GMP的相關(guān)內(nèi)容。采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。第58頁/共80頁驗(yàn)證新版：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。98版：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。

第59頁/共80頁培養(yǎng)基模擬灌裝根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性來選擇培養(yǎng)基盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，并包括所有對(duì)結(jié)果有影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工序考慮正常生產(chǎn)中已出現(xiàn)過的各種偏差及最差情況首次驗(yàn)證每班次需要連續(xù)進(jìn)行3次合格的試驗(yàn)應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間間隔以及空調(diào)凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員有重大的變更后重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)通常按生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批第60頁/共80頁第八章文件文件管理的范圍增加增加記錄和電子管理的要求文件管理系統(tǒng)的嚴(yán)謹(jǐn)性控制強(qiáng)調(diào)質(zhì)量部對(duì)GMP文件管理的責(zé)任文件和記錄的保存時(shí)限規(guī)定各類文件編寫的具體內(nèi)容的明確第61頁/共80頁電子管理應(yīng)當(dāng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號(hào)和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期。第一百六十三條如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過核對(duì)。第62頁/共80頁工藝規(guī)程第一百六十八條每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。強(qiáng)調(diào)不同生產(chǎn)批量都應(yīng)當(dāng)建立各自的工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄。第63頁/共80頁第九章生產(chǎn)管理

將原衛(wèi)生管理的內(nèi)容納入生產(chǎn)管理

針對(duì)生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出控制要求

污染與交叉污染的預(yù)防

差錯(cuò)的預(yù)防

提出生產(chǎn)過程控制的要求第64頁/共80頁預(yù)防污染與交叉污染生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。階段性生產(chǎn)方式：指在共用生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時(shí)間內(nèi)集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品，再對(duì)相應(yīng)的共用生產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工器具等進(jìn)行徹底清潔，更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)第65頁/共80頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)室控制

規(guī)范實(shí)驗(yàn)室的流程

強(qiáng)調(diào)對(duì)實(shí)驗(yàn)室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制

強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察的嚴(yán)謹(jǐn)性和系統(tǒng)性

建立動(dòng)態(tài)的質(zhì)量保證體系，強(qiáng)化質(zhì)量保證的參與力度第66頁/共80頁實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)方法驗(yàn)證OOS：應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期。第67頁/共80頁實(shí)驗(yàn)室留樣更明確：

1、每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）2、物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要。持續(xù)穩(wěn)定性考察：

1、一般情況：每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少1批∕年。

2、特殊情況：增加批次數(shù)，如重大變更、生產(chǎn)和包裝有重大偏差的、重新加工、返工或回收的批次。第68頁/共80頁偏差偏差：不符合指定的要求如偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況第69頁/共80頁偏差處理1、根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分類管理輕微偏差、重大偏差2、進(jìn)行必要的調(diào)查

找到根本原因采取整改措施采取預(yù)防措施第70頁/共80頁糾正措施和預(yù)防措施企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)能增進(jìn)對(duì)產(chǎn)品和工藝的