高尿酸血癥的治療

強(qiáng)效降酸，安全出擊

現(xiàn)在是1頁\一共有45頁\編輯于星期四主要內(nèi)容高尿酸血癥概況123高尿酸血癥的診治高尿酸血癥與腎損害現(xiàn)在是2頁\一共有45頁\編輯于星期四CKD的危險(xiǎn)因素全國流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)—高尿酸血癥是CKD的重要危險(xiǎn)因素（OR值9.30）ZhangL,WangF,WangL,etal.TheLancet,2012,379(9818):815-822.OR現(xiàn)在是3頁\一共有45頁\編輯于星期四現(xiàn)在是4頁\一共有45頁\編輯于星期四上海社區(qū)人群CKD的危險(xiǎn)因素回歸系數(shù)估計(jì)值ORP高尿酸血癥1.1263.084<0.001腎結(jié)石1.0722.9220.018貧血1.0102.745<0.001文盲0.7412.097<0.001糖尿病0.6781.9700.001絕經(jīng)婦女0.5771.7800.011腰圍異常0.4891.6310.045高血壓0.3811.4630.037年齡0.0601.062<0.001NDT（2009）24：2117-2123首次上海市橫斷面，多階段整群隨機(jī)抽樣調(diào)查(2596例)2006年上海城市社區(qū)人群CKD患病率11.8%現(xiàn)在是5頁\一共有45頁\編輯于星期四高尿酸血癥(HUA)的潛在風(fēng)險(xiǎn)痛風(fēng)、腎功能損害只是HUA危害的冰山一角痛風(fēng)腎功能損害腦卒中心肌梗塞冠心病高血壓動脈粥樣硬化心肌病糖尿病現(xiàn)在是6頁\一共有45頁\編輯于星期四

高尿酸血癥概況123主要內(nèi)容高尿酸血癥的診治高尿酸血癥與腎損害現(xiàn)在是7頁\一共有45頁\編輯于星期四Nephrology(Carlton).2010V15N2:253-8.高尿酸血癥與腎損害慢性腎病%現(xiàn)在是8頁\一共有45頁\編輯于星期四高尿酸血癥與腎損害現(xiàn)在是9頁\一共有45頁\編輯于星期四現(xiàn)在是10頁\一共有45頁\編輯于星期四Obermayr等觀察了21457例HUA患者結(jié)論：血尿酸>7.0mg/dl發(fā)生CKD風(fēng)險(xiǎn)，男性增加1.74倍，女性增加3.12倍。血尿酸水平上升2mg/dl，腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)為1.69倍，僅次于蛋白尿和高血壓的影響Obermayr

RP.JAmSocNephrol2008;19:2407–2413.現(xiàn)在是11頁\一共有45頁\編輯于星期四MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路血管平滑肌細(xì)胞的增殖、肥大和管壁炎性細(xì)胞浸潤高尿酸引起腎臟損傷的作用機(jī)制胰島素抵抗代謝綜合征增加腎小球旁細(xì)胞腎素的表達(dá)炎癥細(xì)胞浸潤血漿腎素血管緊張素II管壁增厚，管腔狹窄COX-2表達(dá)和前列腺素生成系統(tǒng)性高血壓腎小球內(nèi)高壓腎內(nèi)高灌注◆間質(zhì)纖維化◆腎小球硬化◆腎小管萎縮◆腎內(nèi)動脈硬化腎小球低灌注球后循環(huán)缺血腎臟損傷KangDH.JAmSocNephrol,2002,13:2888-2897.Mazzal.Hypertension,2001,38:1101-1106.尿酸鹽結(jié)晶沉積腎小管間質(zhì)尿酸◆氧化應(yīng)激◆局部RAS激活◆腎臟血管收縮◆腎小球內(nèi)高壓◆組織缺血缺氧現(xiàn)在是12頁\一共有45頁\編輯于星期四降尿酸延緩腎病進(jìn)展AmJKidneyDis.2006;47:51-5954例腎功能不全的HUA患者，12月后常規(guī)治療組有更多的腎功能惡化者（46.1%vs16%)

尿酸治療能延緩腎病進(jìn)展現(xiàn)在是13頁\一共有45頁\編輯于星期四

高尿酸血癥概況123主要內(nèi)容高尿酸血癥的診治高尿酸血癥與腎損害現(xiàn)在是14頁\一共有45頁\編輯于星期四高尿酸血癥的治療改善生活方式，限制高嘌呤飲食1積極治療與血尿酸升高相關(guān)的危險(xiǎn)因素2避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物3應(yīng)用降低血尿酸的藥物4非藥物治療和藥物治療現(xiàn)在是15頁\一共有45頁\編輯于星期四改善生活方式低嘌呤飲食多飲水適當(dāng)運(yùn)動保持體重戒煙酒、保暖避免感染規(guī)律作息舒暢心情堿化尿液治療核心現(xiàn)在是16頁\一共有45頁\編輯于星期四控制危險(xiǎn)因素積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險(xiǎn)因素盡量避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖利尿劑（尤其噻嗪類）、小劑量阿司匹林、糖皮質(zhì)激素、胰島素、環(huán)孢素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺等現(xiàn)在是17頁\一共有45頁\編輯于星期四藥物治療降尿酸藥物

其他：氯沙坦、氨氯地平、非諾貝特等非甾體抗炎藥秋水仙堿腎上腺糖皮質(zhì)激素痛風(fēng)急性期現(xiàn)在是18頁\一共有45頁\編輯于星期四降血尿酸藥物的分類苯溴馬隆別嘌醇作用機(jī)制減少尿酸在腎小管重吸收，促進(jìn)尿酸排泄抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸生成排泄途徑肝臟主要通過腎臟安全性肝、腎毒性剝脫性皮炎風(fēng)險(xiǎn)指南推薦ACR不推薦ACR一線禁忌癥腎/尿路結(jié)石、急/慢性尿酸鹽腎病、eGFR<20ml/min別嘌醇過敏、重度肝腎功能不全現(xiàn)在是19頁\一共有45頁\編輯于星期四降尿酸藥物作用機(jī)制比較苯溴馬隆現(xiàn)在是20頁\一共有45頁\編輯于星期四2012ACR痛風(fēng)治療指南現(xiàn)在是21頁\一共有45頁\編輯于星期四剝脫性皮炎

尿酸合成抑制劑——別嘌醇現(xiàn)在是22頁\一共有45頁\編輯于星期四

中國痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽性率臨床應(yīng)用PCR測序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)對中國北方漢族1200名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽性率為10.5%，在目前報(bào)道的各種族中僅次于韓國。HLA-B*5801

基因突變陽性率中國漢族10.5%韓國12.6%歐洲1.6%日本1.2%現(xiàn)在是23頁\一共有45頁\編輯于星期四非布司他（Febuxostat）非嘌呤類抑制尿酸生成藥物口服后1h吸收率達(dá)到85%，半衰期8h經(jīng)過肝臟、腎臟雙通道代謝，49%經(jīng)腎臟排泄，45%經(jīng)肝臟代謝，輕中度CKD以及輕中度肝功能不全不需減量可用于對別嘌醇過敏、有腎結(jié)石、eGFR<30ml/min的CKD患者尿酸合成抑制劑——非布司他現(xiàn)在是24頁\一共有45頁\編輯于星期四非布司他作用機(jī)制非布司他(-)(-)(-)(-)次黃嘌呤黃嘌呤尿酸非布司他XO:黃嘌呤氧化酶XO:黃嘌呤氧化酶(-)嘌呤合成過程嘧啶合成過程別嘌醇(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脫羧酶PNP:嘌呤核苷磷酸化酶現(xiàn)在是25頁\一共有45頁\編輯于星期四降尿酸治療對腎功能的影響臨床風(fēng)濕病雜志，2014，10，CLINRHEUMATOL[IF:1.696]現(xiàn)在是26頁\一共有45頁\編輯于星期四研究目的降尿酸治療能否改善腎臟尿酸排泌功能以及改善腎功能？現(xiàn)在是27頁\一共有45頁\編輯于星期四標(biāo)本采集和腎臟排泌功能計(jì)算清晨空腹血+24小時(shí)尿液標(biāo)本基線肌酐清除率（Ccr）：CKD-EPI尿酸清除率（Cua）

=Uv×Uua/Sua腎小球尿酸濾過負(fù)荷（FLua）=Ccr×Sua尿酸排泄分?jǐn)?shù)（Feua）=(Uua×Scr)/(Sua×Ucr)×100每單位腎小球?yàn)V過體積的尿酸排泄率（EuaGF

）=Uua×Scr/Ucr計(jì)算公式抑制尿酸生成促排別嘌呤醇300mg/d非布司他40mg/d或80mg/d苯溴馬隆50mg/d規(guī)律治療>2個(gè)月開放試驗(yàn)現(xiàn)在是28頁\一共有45頁\編輯于星期四對照組n=51痛風(fēng)組n=104年齡(years)47.08±15.1449.81±13.11Sua(mg/dl)4.64±1.179.36±1.51*Scr(mg/dl)0.84±0.180.99±0.13*Uua(mg/dl)39.96±19.8935.41±16.6524hUua(mg/day/1.73m2)408.36±157.37385.14±137.4024hUcr(mg/dl)71.32±28.3180.82±36.35Ccr(ml/min/1.73m2)103.78±19.0389.55±14.86*FLua(mg/min/1.73m2)4.78±1.418.42±2.30*Cua(ml/min/1.73m2)6.72±3.582.93±1.12*FEua(%)11.15±6.425.01±2.35*EuaGF(mg/dl/1.73m2)0.27±0.110.28±0.14Uua/Ucr0.58±0.250.46±0.20*研究結(jié)果一基線痛風(fēng)患者腎小球尿酸濾過負(fù)荷顯著增加，尿酸清除率和排泄分?jǐn)?shù)明顯低下現(xiàn)在是29頁\一共有45頁\編輯于星期四XOIs(n=62)苯溴馬隆(n=26)治療前治療后治療前治療后Sua(mg/dl)9.76±1.575.76±1.93*8.03±0.775.74±1.91*Scr(mg/dl)1.00±0.130.96±0.14*0.96±0.120.96±0.1324hUua(mg/day/1.73m2)395.30±145.08238.37±166.18*368.57±134.76437.22±164.65Ccr(ml/min/1.73m2)89.11±14.1692.33±14.87*89.81±16.6391.00±16.72FLua(mg/min/1.73m2)8.76±2.395.37±2.30*7.20±1.935.22±1.77*Cua(ml/min/1.73m2)2.87±1.063.09±2.34*3.31±1.395.77±2.46*FEua(%)5.12±2.684.54±2.775.23±1.968.93±4.16*EuaGF(mg/dl/1.73m2)0.28±0.160.14±0.08*0.32±0.140.39±0.19Uua/Ucr0.49±0.230.26±0.14*0.43±0.140.49±0.18研究結(jié)果二

腎小球尿酸負(fù)荷均下降；苯溴馬隆組清除率和排泄分?jǐn)?shù)顯著增加；XOI組腎小球功能改善明顯*P<0.05EuaGF：

每單位腎小球?yàn)V過體積的尿酸排泄率現(xiàn)在是30頁\一共有45頁\編輯于星期四CONFIRMS研究（Ⅲ期）研究目的：比較非布司他與別嘌醇的療效及安全性，尤其是輕、中度腎損害(Clcr30-89ml/min，占65%)患者研究方法：納入血尿酸≥8mg/dl(480μmol/L)的2269例痛風(fēng)患者，隨訪6個(gè)月隨機(jī)分為三組：-非布司他40mg組-非布司他80mg組-別嘌醇組：300mg（輕、中度腎損害病人減量為200mg）Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63比較三組在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)血尿酸<6mg/dl(360μmol/L)的患者比例現(xiàn)在是31頁\一共有45頁\編輯于星期四CONFIRMS研究結(jié)果（所有患者）32Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P>0.05P<0.01對于所有患者，非布司他80mg組降尿酸的達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于40mg組和別嘌醇組現(xiàn)在是32頁\一共有45頁\編輯于星期四CONFIRMS研究結(jié)果（CKD患者)33Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P=0.021P<0.01對于輕中度CKD患者，非布司他40mg組和80mg組降尿酸的達(dá)標(biāo)率均顯著優(yōu)于別嘌醇組，而三組不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異現(xiàn)在是33頁\一共有45頁\編輯于星期四研究目的：

評價(jià)痛風(fēng)患者長期服用非布司他降尿酸治療對于腎功能的影響評價(jià)指標(biāo)：

入組患者服用非布司他后，血尿酸和腎功能較基線的變化研究方法：

納入116例患者，平均SUA9.7mg/dl，eGFR

65.8ml/min隨訪5年

非布司他80mg/d，在第4-24w可調(diào)整為40~120mg/d，使SUA維持在

3~6mg/dlFOCUS研究現(xiàn)在是34頁\一共有45頁\編輯于星期四FOCUS研究受試者血尿酸的變化49.7%（mg/dl）現(xiàn)在是35頁\一共有45頁\編輯于星期四FOCUS研究受試者腎功能的變化現(xiàn)在是36頁\一共有45頁\編輯于星期四受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性現(xiàn)在是37頁\一共有45頁\編輯于星期四受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性生理性3<△sUA≤44<△sUA≤5△sUA>65<△sUA≤6△sUA≤3現(xiàn)在是38頁\一共有45頁\編輯于星期四尿酸酶（uricase）

機(jī)理：生物合成的尿酸氧化酶將尿酸進(jìn)一步氧化為更易溶解的尿囊素等排出體外重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）：拉布立酶聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase）聚乙二醇化尿酸特異性酶（Pegloticase）：培戈洛酶適用于重度高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者促進(jìn)尿酸分解藥現(xiàn)在是39頁\一共有45頁\編輯于星期四降尿酸靶目標(biāo)控制目標(biāo)血尿酸<360μmol/L(6mg/dl)有痛風(fēng)石者血尿酸<300μmol/L(5mg/dl)2006年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟EULAR2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會ACR現(xiàn)在是40頁\一共有45頁\編輯于星期四降尿酸藥應(yīng)用療程2006年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟EULAR和2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會AC