溶瘤病毒抗腫瘤藥物市場分析

溶瘤病毒抗腫瘤藥物市場分析

基因治療行業(yè)產業(yè)鏈分析基因治療產業(yè)鏈可分為上游，中游和下游。上游是病毒載體的生產廠商。病毒載體的生產步驟包括：目的基因制備，病毒載體構建，重組病毒培養(yǎng)，重組病毒純化，質量控制等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)涉及多種設備及試劑耗材。中游是基因治療的制藥企業(yè)，包括基因增補，基因編輯兩類藥企。下游則是各類罕見病/遺傳病患者。包括2型先天性黑蒙癥（LCA），脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），β-地中海貧血（TDT），A/B型血友病，遺傳性視網膜病變等?；蛑委熜袠I(yè)概念基因支持著生命的基本構造和性能。其有兩個重要的屬性，一個是基因的物質性，另一個重要屬性是信息性，信息的屬性離不開傳遞，而一旦傳遞中途發(fā)生變故，誤差的基因會導致生物體不能適應環(huán)境或者導致自身的毀壞?；蛑委煟╣enetherapy）實際上就是DNA分子中核苷酸種類、數(shù)量和順序的改變，導致遺傳信息的改變而致病。由于癌變及遺傳性疾病等是因體內某種基因缺乏、缺陷或突變引起的，因此對這種基因進行替代、修復和增補，就能治療這些疾病，從而控制這些疾病的發(fā)生，故稱基因治療?；蛑委熓侵笇⒄５幕蛘哂兄委熥饔玫耐庠椿虿迦氲桨屑毎校迯桶屑毎杏腥毕莸幕?，或者替代有缺陷的基因，從而達到治療疾病目的的生物醫(yī)學技術?；蛑委煻x有廣義和狹義之分，狹義的概念是指用具有正常功能的基因置換或增補患者體內有缺陷的基因，從而達到治療的目的。廣義的概念指把某些遺傳物質轉移到患者體內，使其在患者體內表達，最終達到治療某種疾病的方法。隨著科學家對遺傳物質的作用機理的了解，科學家開始考慮如何人為干預遺傳和表達的過程，基于基因技術發(fā)展，現(xiàn)已可以在分子水平對基因進行改造和修正。常規(guī)治療一般是針對基因異常而導致的各種癥狀，治標不治本，而基因治療是針對遺傳疾病的根源-異常的基因本身，基因的異常是遺傳疾病的本質，將異常的基因修正，或者用正?；蛉〈腥毕莸幕?，那么外在的癥狀也將迎刃而解。目前，基因治療根據(jù)治療途徑可以分為體外基因治療和體內基因治療。具體表現(xiàn)為基因增補和基因編輯?；蛟鲅a：利用遞送載體，將外源基因導入病變細胞，其表達產物能修飾缺陷細胞的功能或加強原有功能?；蚴桥c相應的基因結合，影響原有基因的功能。是目前獲批上市和臨床在研階段產品中，最主要的基因療法技術路徑?；蚓庉嫞壕_修飾特定目標基因，從而破壞有害基因或修復變異基因，包括ZFNs，TALEN以及2020年獲諾貝爾化學獎的CRISPR/Cas9技術。以CRISPR/Cas9技術為例，Cas9蛋白在sgRNA的導向下，通過堿基互補配對，到達不同的靶部位，通過切割靶基因，對目標基因進行定點精確編輯，從而實現(xiàn)對患者原有基因組錯誤基因的改變與修正?；蚓庉嬒到y(tǒng)向臨床的轉化正處于早期階段，目前尚無產品上市。基因治療歷史發(fā)展歷程1962年，Szybalski等人發(fā)現(xiàn)Ca2﹢有刺激DNA轉入細胞的作用，Ca2＋能使細胞膜磷脂雙分子層形成液晶結構，促使細胞外膜與內膜間隙中的部分核酸酶解離開來，離開所在區(qū)域，誘導細胞成為感受態(tài)細胞，細胞膜出現(xiàn)間隙，DNA可以通過間隙進入細胞，為人工轉移遺傳物進入細胞邁出第一步。1967年，Nirenberg提出遺傳工程用于人類基因治療，基因治療的想法誕生。1968年，Burnett等用DEAE協(xié)同轉移的方法將病毒導入培養(yǎng)細胞，為病毒作為遺產物質的載體做鋪墊。1972年，Grahant等對磷酸鈣介導的DNA轉移過程進行詳細的研究，使這一技術得到普遍的接受和應用。1973年，美國科學家和幾名醫(yī)生在德國進行首次基因治療實驗。病人是一對體內缺乏一種稀有酶的姐妹研究人員將一種攜帶有可使病人本身的酶分泌恢復正常的的病毒-肖普化乳頭瘤病毒注入患者體內。實驗無療效也無副作用。1990年，被稱為基因治療之父的WilliamFrenchAnderson醫(yī)生領銜進行一項長期臨床試驗，治療患有腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID）的兒童。使用逆轉錄病毒將ADA基因轉移到分離的T細胞中，然后將這些基因修飾的T細胞回輸至患者體內，以求向ADA-SCID患者中引入健康的ADA基因。令所有人高興的是，臨床試驗觀察到兒童健康狀況的顯著改善。表明基因治療可以用來治療病人。1991年，中國復旦大學的研究人員進行成纖維殘暴基因治療血友病B項目，此外還開展針對腫瘤和血液病的基因治療。1999年，基因治療的進展遭遇滑鐵盧，18歲的JesseGelsinger患有鳥氨酸轉氨甲酰酶缺陷（OTC），他參與一項由賓夕法尼亞大學開展的臨床試驗，研究人員用腺病毒將缺失的基因傳遞到他體內。4天后，Gelsinger死于強烈免疫反應導致的多器官衰竭。首例受試者的死亡給基因治療發(fā)展史蒙上一層陰影，同時也是一個警醒，提醒人們注意風險。FDA隨即暫停幾項基因治療臨床試驗?；蛑委熜袠I(yè)基本風險特征（一）基因治療行業(yè)科研投入風險基因治療藥物研發(fā)擁有高度的技術依賴性。企業(yè)為生產出有效的基因治療藥物，需在設備原料與技術等方面進行巨大投入。然而，由于科研投入的產出具有較高的不確定性，研發(fā)結果難以預測，從而帶來其生產研發(fā)極高的科研投入風險。（二）基因治療行業(yè)產品風險基因治療藥物的技術開發(fā)與迭代將進一步提升產能，助推行業(yè)發(fā)展。然而，基因治療行業(yè)從屬于重癥醫(yī)療，目前仍存在脫靶、治療不佳以及長期用藥安全性風險不確定等問題。若在治療中出現(xiàn)嚴重狀況，將面臨嚴肅的醫(yī)患關系，甚至引發(fā)社會性輿論打壓。（三）基因治療行業(yè)政策性風險鑒于技術自身的不成熟以及研究的不斷深入，基因治療藥物研發(fā)在各國受到衛(wèi)生藥品當局的高度重視和監(jiān)管。并且基因治療產品在臨床前申報、臨床注冊等不同階段所受約束的條件不同，導致從產品的研發(fā)、臨床試驗、審批到進入市場，程序嚴格，流程漫長，從而面臨較大的政策性風險。（四）基因治療行業(yè)倫理風險基因治療藥物的研發(fā)過程中，倫理風險不容忽視，理論上基因治療既可以將基因轉移到體細胞中，也可以轉移到生殖細胞中，但生殖細胞基因治療目前在國際上爭議頗多，因此中國在內的許多國家禁止對胚胎的編輯研究，以防止由此帶來的倫理風險?；蛑委熜袠I(yè)壁壘（一）基因治療行業(yè)技術壁壘以病毒載體技術為核心的基因治療藥物開發(fā)與生產，涉及細胞馴化、細胞系構建、細胞培養(yǎng)和載體構建等基礎技術和大規(guī)模生產工藝，且不同種類基因治療藥物的細胞、載體研發(fā)生產過程具有個性化特點，極大增加了對綜合技術能力的要求。此外，對藥物質量的穩(wěn)定性與安全性也有十分嚴格的要求，需要檢測方法和質量控制技術等輔助性技術的保障。因此，形成自主的核心技術是從事本行業(yè)的必由之路，這不僅需要長期的技術研發(fā)投入，還需要通過大量項目實踐積累技術訣竅和工藝經驗。因此，新進入者要想進入本行業(yè)面臨較高的技術壁壘。（二）基因治療行業(yè)人才壁壘基因治療藥物的構建、工藝開發(fā)和臨床研究等環(huán)節(jié)難度大，制約因素多、控制復雜，需要大量具備良好技術、工藝、臨床醫(yī)學或項目管理等背景經驗的復合型人才。近年來，隨著基因治療行業(yè)的整體快速發(fā)展，對于復合型人才的需求大幅增加，但受限于全球基因治療藥物的產業(yè)化開發(fā)經驗有限且尚不成熟，該等人才在全球范圍內均屬于稀缺性較高的人力資源。因此，對于行業(yè)新進入者而言，短期內建設完善且具有良好競爭力的復合型人才團隊將是巨大的行業(yè)壁壘。（三）基因治療行業(yè)資金壁壘生物制藥行業(yè)是技術密集型與資金密集型產業(yè)，需要企業(yè)做持續(xù)不斷的資金投入以維持技術競爭力與可持續(xù)發(fā)展。同時，業(yè)務運營所必需的復合型工藝人才屬于高度稀缺資源，要求投入充足資金打造團隊；研發(fā)時間存在不確定性，進一步增加了研發(fā)失敗的風險，企業(yè)需要有承擔資金投入損失的能力。基因治療藥物研發(fā)機構在品牌培育、市場渠道建設、學術科研以及人才培養(yǎng)等方面都需要持續(xù)的資金投入，而新進入者難以在短時間內具備充足的資本實力在各方面進行投入。因此，本行業(yè)存在較高的資金壁壘。（四）基因治療行業(yè)政策壁壘藥品使用關系到人民的生命健康，國家在制藥行業(yè)準入以及生產經營等方面制訂了相關的法律與法規(guī)，以加強對藥品行業(yè)的監(jiān)管，且監(jiān)管力度非常嚴格。根據(jù)我國藥品監(jiān)管政策，新藥注冊一般需經過臨床前研究工作、臨床試驗申報和審批、臨床試驗、新藥申報和審批、生產批文審批等階段，且每個階段工作都需遵守相關的法律、法規(guī)和指導原則，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都可能導致前期的研發(fā)投入無法實現(xiàn)回報，最終影響行業(yè)經營能力。因此，醫(yī)藥行業(yè)嚴格的監(jiān)管體系一定程度上構成了進入本行業(yè)的政策壁壘?；蛑委熜袠I(yè)市場規(guī)模全球細胞與基因治療投融資火熱。隨著2017年FDA批準Luxturna，Kymriah和Yescarta以來，CGT行業(yè)的快速發(fā)展吸引著大量資本的流入，據(jù)alliancerm披露，全球CGT領域投融資總額從2014年約50億美元快速增長至2021年的約230億美金。2016年至2020年，全球CGT市場從0．5億美元增長到20．8億美元，復合年增長率為153%。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)與預測，2020年全球基因治療市場規(guī)模達20．8億美元，2016-2020年CAGR為153．3%，預計到2025年全球基因治療市場規(guī)模將達到305．4億美元，2020-2025年CAGR高達71．2%。2016年至2020年，中國CGT市場從0．02億美元增長到0．03億美元，復合年增長率為12%。預測未來中國CGT市場規(guī)模仍保持快速增長趨勢，于2025年整體市場規(guī)模為25．9億美元，2020到2025年（估計）中國CGT市場復合年增長率為276%。基因治療行業(yè)下游下游是各類罕見病/遺傳病患者。包括2型先天性黑蒙癥（LCA），脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），β-地中海貧血（TDT），A/B型血友病，遺傳性視網膜病變等。近年來隨著覆蓋藥品研發(fā)和生產服務的CDMO模式逐漸興起，基因治療領域的CRO/CDMO企業(yè)也逐漸興起，成為協(xié)助基因治療藥物研發(fā)的中堅力量?；蛑委熜袠I(yè)市場情況前述提及基因治療，基因治療包括基因增補和基因編輯兩大技術路徑。目前，基因增補技術相對成熟，已有數(shù)款產品獲FDA/EMA批準上市，為罕見病患者的治療提供希望，在研管線也非常豐富，海外不少產品已進入擬上市/上市申請或臨床后期階段。基因編輯，作為定向精準且功能更為強大的技術，目前向臨床的轉化大多處于早期階段，尚無產品上市，但多個臨床試驗正在進行中，且臨床效果良好。Gendicine被認為是第一款商品化的基因治療藥物，由深圳市賽百諾公司研發(fā)，主要用于治療頭頸部鱗狀細胞癌，是全球首個抗腫瘤基因治療產品。通過攜帶有野生型p53基因的重組復制缺陷型人5型腺病毒，可通過表達抑癌基因p53，刺激機體產生特異性抗腫瘤免疫反應，上調多種抗癌基因和下調多種癌基因活性，從而增強抑癌作用，特異地引起腫瘤細胞程序性死亡，從而實現(xiàn)殺傷腫瘤的目的。目前，全球獲批的基因治療產品達到20余種，市場價格高昂，藍鳥公司的基因療法Zynteglo（定價210萬美元），諾華公司的Zolgensma更是開出高達280萬美元的價格，我國已上市的CAR-T產品定價分別是120萬（益基利侖賽注射液）與129萬人民幣（基奧侖賽注射液），但為罕見和遺傳性疾病以及無法治愈疾病帶來巨大的希望。從2012年至2021年，F(xiàn)DA批準2款產品，EMA批準6款產品（2款是FDA先批準）。FDA批準的2款產品，均基于腺相關病毒AAV載體。2017年批準的Spark公司的Luxturna產品，用于治療雙等位RPE65基因突變導致的2型先天性黑蒙癥LCA，以及2019年批準的諾華的Zolgensma產品，用于治療2歲以下的脊髓性肌肉萎縮癥SMA。EMA批準了6款產品。除FDA率先批準的上述兩款產品，還有2012批準的uniQure公司的Glybera產品，也是基于AAV載體，是EMA批準的首款基因治療產品，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥LPLD。目前海外基因增補產品的在研管線豐富。2022年即將有3款擬上市產品，以及6款擬提交上市申請BLA的產品，以及十幾款已經進入臨床3期的在研管線?？v觀