生產(chǎn)過程管理與風險控制

生產(chǎn)過程管理與風險控制第1頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)管理模型生產(chǎn)過程人法機物環(huán)第2頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日

本次課題內容藥品的生產(chǎn)管理風險控制生產(chǎn)過程防止污染和交叉污染技術生產(chǎn)過程中防止混淆技術藥品生產(chǎn)關鍵工藝控制技術藥品包裝工藝控制技術第3頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日一、藥品的生產(chǎn)管理第4頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日內容介紹：藥品生產(chǎn)管理的總原則批號管理藥品生產(chǎn)的時間管理收率和物料平衡“四防”原則第5頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日藥品的生產(chǎn)管理法規(guī)要求第一節(jié)原則所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質量標準，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求。第6頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日藥品的生產(chǎn)管理藥品生產(chǎn)管理總綱：依法生產(chǎn)報批批準工藝工藝規(guī)程崗位SOP批生產(chǎn)記錄工藝流程產(chǎn)品處方/配方關鍵參數(shù)質量控制點操作過程與工藝要求的符合性生產(chǎn)過程管理的符合性過程可追溯工藝驗證第7頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日藥品的生產(chǎn)管理注冊變更指導《已上市化學藥品變更指導原則》執(zhí)行備案、審批、重新申報等第8頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日藥品的生產(chǎn)管理批號管理：第一百八十五條應當建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應當能夠確保同一批次產(chǎn)品質量和特性的均一性。第一百八十六條應當建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應當編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。第9頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日原料藥批號管理原料藥生產(chǎn)批次的劃分原則：（一）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內生產(chǎn)的在規(guī)定限度內的均質產(chǎn)品為一批。（二）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質產(chǎn)品為一批。第10頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日批號管理保證均一性批號編制唯一性第11頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日藥品的生產(chǎn)管理生產(chǎn)時間管理生產(chǎn)計劃又稱生產(chǎn)大綱，它是根據(jù)銷售計劃所確定的銷售量，在充分利用生產(chǎn)能力和綜合平衡的基礎上，對企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品品種、數(shù)量、質量和生產(chǎn)進度等方面所作的統(tǒng)籌安排，是企業(yè)生產(chǎn)管理的依據(jù)。在無菌藥品生產(chǎn)計劃管理中，不建議采用三班滿負荷生產(chǎn)，因為這樣沒有辦法保證有效的清潔和消毒以銷定產(chǎn)，確定批量的一致性第12頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)時間管理時限管理第一百九十七條（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規(guī)定時間內完成；

（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應當規(guī)定貯存期和貯存條件。第五十六條應當盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應當建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標準。第13頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)時間管理時限管理目的控制滅菌前后或者過濾前后微生物水平產(chǎn)品在存放過程中可能會發(fā)生降解，實際上對物料存放周期的考察第14頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日藥品的生產(chǎn)管理收率與物料平衡一百七十條（二）5.預期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應當說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；一百七十五條（八）不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算；第15頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日物料平衡的計算方法物料平衡的定義

物料平衡的計算公式

收率的計算公式第16頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日物料平衡的定義物料平衡

產(chǎn)品或物料實際產(chǎn)量或實際用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍。

第17頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日計算方法物料平衡的計算公式

收率的計算公式第18頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日藥品的生產(chǎn)管理生產(chǎn)過程管理“四防”原則防污染和交叉污染：生產(chǎn)過程中防止人的污染及物料之間的交叉污染；防混淆：規(guī)定每一房間或設備、容器標明產(chǎn)品或物料名稱、批號、數(shù)量的狀態(tài)標志；防差錯：對關鍵工序采取復核的方式，防止因人為原因造成的差錯第19頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日二、生產(chǎn)過程之污染控制技術第20頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之污染控制技術衛(wèi)生是藥品生產(chǎn)的基本保障。由于藥品的特殊性（雙重性），受污染的藥品不但不能“治病救人”，反而可能“致人死命”。衛(wèi)生對于藥品的生產(chǎn)，尤其是無菌制劑的生產(chǎn)，無論怎樣強調也不算過分！第21頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之污染控制技術法規(guī)要求第一百九十七條生產(chǎn)過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（一）在分隔的區(qū)域內生產(chǎn)不同品種的藥品；

（二）采用階段性生產(chǎn)方式；

（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制；

（四）應當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險；

（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內，操作人員應當穿戴該區(qū)域專用的防護服；第22頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之污染控制技術（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；

（八）干燥設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置；

（九）生產(chǎn)和清潔過程中應當避免使用易碎、第23頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之污染控制技術

易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應當有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；

（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規(guī)定時間內完成；

（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應當規(guī)定貯存期和貯存條件。

第一百九十八條應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。第24頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之污染控制技術污染就是指當某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變的不純凈或不適用時，即受污染。簡單的說當一個產(chǎn)品中存在不需要的物質時，即受到了污染。塵粒的污染就是指產(chǎn)品因混入不屬于它的塵粒而變得不純凈。（非活性污染）微生物的污染：由微生物引起的污染。（活性污染）第25頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之污染控制技術污染的四大媒介：從生產(chǎn)過程的各環(huán)節(jié)可以總結出造成污染和交叉污染的四大媒介：空氣---藥品暴露的環(huán)境空氣質量水------藥品制造過程中重要的“物料”人體---藥品制造者（潛在的最大污染源）表面---廠房、設施、設備、物料等表面第26頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之空氣污染控制技術防止空氣污染措施為建立潔凈廠房空氣過濾：控制引入室內的全部空氣的潔凈度利用組織氣流排污提高房間或區(qū)域間的壓差防止交叉污染綜合凈化措施第27頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之水污染控制技術防止水系統(tǒng)污染過濾循環(huán)保溫流速材質清潔、消毒第28頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之人污染控制技術工作服材質常規(guī)纖維：疏松、散亂，不能阻隔微粒！合成（聚脂）纖維：單根纖維、織法緊密、能有效阻隔微粒！防靜電！不產(chǎn)塵！第29頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之人污染控制技術工作服著裝要求：密閉不要形成“氣箱”不能有破損手套：美國環(huán)境科學與技術學會在其推薦準則RP-CC005中給出了潔凈室用手套需要具備的特性及對手套的測試方法。

第30頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之人污染控制技術洗手的重要性用流水（如自來水）洗手，能使手上的致病微生物減少80%；用皂液充分洗手，再用自來水沖洗能使致病微生物減少95%。洗手后正確使用消毒劑能使致病微生物減少到99%。第31頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日正確洗手的步驟第32頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之人污染控制技術正確洗手的步驟：手心搓手心；手心搓手背；手指交叉；手心搓拇指；手心搓手腕。第33頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之人污染控制技術正第二十四條

清潔驗證：（二）清潔操作規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應當根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。（三）清潔驗證方案應當詳細描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。該方案還應當說明樣品類型（化學或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產(chǎn)設備且產(chǎn)品質量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。第34頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)過程之人污染控制技術（五）應當采用經(jīng)驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。應當確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應當切實可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。（六）對需控制熱原或細菌內毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應當在設備清潔驗證文件中有詳細闡述。（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證后應當按驗證中設定的檢驗方法定期進行監(jiān)測，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。第35頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日三、生產(chǎn)過程之防混淆控制技術第36頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日內容介紹：定置管理標識管理第37頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日定置管理日常工作中我們經(jīng)?；赜龅剑汗ぷ鲌鏊鶖[得零零亂亂，以及工作空間有一種壓抑感；找一件東西，不很清楚他放在何處？要花較長時間才找到他；車間有用和無用的物品同時存放，活動場所變得很??；作業(yè)場所車道被堵塞，行人、搬運無法通過；第38頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日定置管理“定置”是定置管理中的一個專業(yè)術語。是根據(jù)安全、質量、效率和物品自身的特殊要求，科學地規(guī)定物品擺放的特定位置?！岸ㄖ霉芾怼笔茄芯抗ぷ鳜F(xiàn)場活動中的人、物、場所三者的關系，并科學地將物品放在場所（空間）的特定位置的一門管理科學。說它是科學，是因為它是研究物品的特定位置，從人、物、場所相互關系的內在聯(lián)系上尋找解決生產(chǎn)現(xiàn)場各工序存在問題的方法，從而達到優(yōu)化企業(yè)物流系統(tǒng)，改善現(xiàn)場管理，建立文明生產(chǎn)程序的目的。定置管理是避免混淆的需要，是現(xiàn)場美觀的需要。第39頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日定置管理定置管理內容

1、生產(chǎn)廠區(qū)的定置內容

2、車間定置內容

3、庫房定置內容

4、辦公室定置內容第40頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日定置管理現(xiàn)場定置步驟1．進行工藝研究

2．對人＼物結合的狀態(tài)分析

3．開展對信息流的分析

4．定置管理設計5．定置實施6.定置檢查與考核第41頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日定置管理工藝研究工藝研究是對生產(chǎn)現(xiàn)場現(xiàn)有的加工方法、機器設備、工藝流程進行詳細研究，分析是否需要和可能用更先進的工藝手段及加工方法，從而確定生產(chǎn)現(xiàn)場產(chǎn)品制造的工藝路線和搬運路線。依物的流程去向，一般可分為預處理、搬運、檢查、停滯、儲存等幾個環(huán)節(jié)。同時分析工序的加工條件、經(jīng)過時間、移動距離，從而確定合理的工藝路線，運輸路線，使改進后的現(xiàn)場達到人、物、場所一體化。第42頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日定置管理作業(yè)研究：分析操作者與設備、設施的位置，從而確定哪些用具、物品、產(chǎn)品需進行定置。分析操作者的操作動作，去掉作業(yè)中不合理狀態(tài)，清除人和物結合的不緊密狀態(tài)，消除生產(chǎn)、工作現(xiàn)場無秩序狀態(tài)。第43頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日定置管理對人、物結合的狀態(tài)分析定置管理要在生產(chǎn)現(xiàn)場實現(xiàn)人、物、場所三者最佳結合，首先應解決人與物的有效結合問題，這就必須對人、物結合狀態(tài)進行分析。人與物的結合間接結合直接結合第44頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日標識管理標識的基本要求簡約統(tǒng)一嚴格鮮明實用第45頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日標識管理質量管理實施要點1：防止因“人的失誤”導致的品質問題。方法：合格品與不合格品分開放置，用顏色加以區(qū)分。質量管理實施要點2：防止未校驗的計量器具被使用。方法：對不合格的計量器具隔離，用顏色標識，防止被誤用。質量管理實施要點3：能正確地實施點檢。方法：計量儀器按點檢表逐項實施定期點檢。第46頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日四、藥品生產(chǎn)關鍵工藝控制技術第47頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日雜質第三十九條原料藥質量標準應當包括對雜質的控制（如有機雜質、無機雜質、殘留溶劑）。原料藥有微生物或細菌內毒素控制要求的，還應當制定相應的限度標準。第四十條

按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應當有雜質檔案。雜質檔案應當描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質情況，注明觀察到的每一雜質的鑒別或定性分析指標（如保留時間）、雜質含量范圍，以及已確認雜質的類別（如有機雜質、無機雜質、溶劑）。雜質分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關，從植物或動物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質檔案通常不一定有雜質分布圖。第四十一條

應當定期將產(chǎn)品的雜質分析資料與注冊申報資料中的雜質檔案，或與以往的雜質數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設備運行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質量的變化。第48頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日稱配及物料轉移工藝控制技術稱量稱量法規(guī)要求第五十二條

制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行第五十三條

產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。第49頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日第二十八條生產(chǎn)操作：（一）原料應當在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應當具有與使用目的相適應的精度。（三）關鍵的稱量或分裝操作應當有復核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應當核實所用物料正確無誤。稱配及物料轉移工藝控制技術第50頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日稱配及物料轉移工藝控制技術稱量的風險點：稱量環(huán)境依據(jù)指令(按照指令的品名與數(shù)量)核對物料(品名規(guī)格、批號效期、狀態(tài))選擇計量器具(選擇與物料重量與精度要求相一致的計量器具，經(jīng)校準和調零)準確稱量復核

及時記錄與標志第51頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日稱配及物料轉移工藝控制技術物料轉移物料轉移是指在從一個崗位轉移到下一個崗位。轉移路線轉移過程中污染防護泄漏不密閉物料轉移分為直接轉移和間接轉移第52頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日稱配及物料轉移工藝控制技術間接物料轉移使用敞開的容器或者有蓋子的容器進行配料和傳送優(yōu)點：靈活、清潔程序簡單缺點：泄漏風險不密閉污染風險不均一風險第53頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日稱配及物料轉移工藝控制技術直接物料轉移通過固定的連接，如管道、軟管等設備，產(chǎn)品通過這些連接從一個設備傳送到另一個設備，中間不需要物料桶運輸優(yōu)點：密閉系統(tǒng)，防止污染自動化生產(chǎn)生產(chǎn)順序清晰，不易混淆第54頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日稱配及物料轉移工藝控制技術直接物料轉移缺點衛(wèi)生區(qū)域很大技術復雜清潔程序復雜不能進行牧師檢查驗證增加第55頁，共61頁，2023年，2月20日，星期日混合工藝控制技術混合工藝目的是保證配方均一性，確保一批中每份樣品具有相同的成分容器旋轉型混合方式容器固定型混合