重組人乳鐵蛋白行業(yè)現(xiàn)狀

重組人乳鐵蛋白行業(yè)現(xiàn)狀

生物醫(yī)藥行業(yè)基本情況分析以基因工程、細胞工程、酶工程、發(fā)酵工程為代表的現(xiàn)代生物技術近20年來發(fā)展迅猛，并日益影響和改變著人們的生產(chǎn)和生活方式。所謂生物技術（Biotechnology）是指用活的生物體（或生物體的物質(zhì)）來改進產(chǎn)品、改良植物和動物，或為特殊用途而培養(yǎng)微生物的技術。生物工程則是生物技術的統(tǒng)稱，是指運用生物化學、分子生物學、微生物學、遺傳學等原理與生化工程相結(jié)合來改造或重新創(chuàng)造設計細胞的遺傳物質(zhì)、培育出新品種，以工業(yè)規(guī)模利用現(xiàn)有生物體系，以生物化學過程來制造工業(yè)產(chǎn)品。簡言之，就是將活的生物體、生命體系或生命過程產(chǎn)業(yè)化過程。包括基因工程、細胞工程、酶工程、微生物發(fā)酵工程、生物電子工程、生物反應器、滅菌技術及新興的蛋白質(zhì)工程等，其中，基因工程是現(xiàn)代生物工程的核心?；蚬こ蹋ɑ蛟贿z傳工程、基因重組技術）就是將不同生物的基因在體外剪切組合，并和載體（質(zhì)粒、噬菌體、病毒）DNA連接，然后轉(zhuǎn)入微生物或細胞內(nèi)，進行克隆，并使轉(zhuǎn)入的基因在細胞/微生物內(nèi)表達產(chǎn)生所需要的蛋白質(zhì)。根據(jù)技術方法的不同，生物工程還可具體分為：給藥方法（DrugDelivery）、基因治療（GeneTherapy）、基因?qū)W（Genetics）、基因工程（FunctionalGenetics）、重組化學（CombinatorialChemistry）、檢測技術（Diagnostics）、試劑（Reagents）、單克隆體/多克隆體（Monoclonal/PoliclonalAntibody）、光激活制癌（Light-activated，cancer-therpy）、癌苗（CancerVaccine）、發(fā)酵（Fermention）等。目前，人類６０％以上的生物技術成果集中應用于醫(yī)藥工業(yè)，用以開發(fā)特色新藥或?qū)鹘y(tǒng)醫(yī)藥進行改良，由此引起了醫(yī)藥工業(yè)的重大變革，生物技術制藥得以迅速發(fā)展。生物制藥就是把生物工程技術應用到藥物制造領域的過程，其中最為主要的是基因工程方法。即利用克隆技術和組織培養(yǎng)技術，對ＤＮＡ進行切割、插入、連接和重組，從而獲得生物醫(yī)藥制品。生物藥品是以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織為起始材料，采用生物學工藝或分離純化技術制備并以生物學技術和分析技術控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活化制劑，包括菌苗、疫苗、毒素、類毒素、血清、血液制品、免役制劑、細胞因子、抗原、單克隆抗體及基因工程產(chǎn)品（DNA重組產(chǎn)品、體外診斷試劑）等。目前，生物制藥產(chǎn)品主要包括三大類：基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。其在診斷、預防、控制乃至消滅傳染病，保護人類健康延長壽命中發(fā)揮著越來越重要的作用。生物技術引入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，使得生物醫(yī)藥業(yè)成為最活躍、進展最快的產(chǎn)業(yè)之一。目前，人類已研制開發(fā)并進入臨床應用階段的生物藥品，根據(jù)其用途不同可分為三大類，即基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。生物醫(yī)藥在國外的發(fā)展美國是現(xiàn)代生物技術的發(fā)源地，又是應用現(xiàn)代生物技術研制新型藥物的第一個國家。多數(shù)基因工程藥物都首創(chuàng)于美國。自1971年第一家生物制藥公司Cetus公司在美國成立開始試生產(chǎn)生物藥品至今，已有1300多家生物技術公司（占全世界生物技術公司的三分之二），生物技術市場資本總額超過400億美元，年研究經(jīng)費達50億美元以上；正式投放市場的生物工程藥物40多個，已成功地創(chuàng)造出35個重要的治療藥物，并廣泛應用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見的遺傳性疾病。另外有300多個品種進入臨床實驗或待批階段；1995年生物藥品市場銷售額約為48億美元，1997年超過60億美元，年增長率達20%以上。歐洲在發(fā)展生物藥品方面也進展較快，英、法、德、俄羅斯等國在開發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面也成績斐然，在生物技術的某些領域甚至趕上并超過美國。如德國赫斯特集團公司把經(jīng)營重點改為生命科學，俄羅斯科學院分子生物學研究所、莫斯科大學生物系、莫斯科婦產(chǎn)科研究所及俄羅斯醫(yī)學遺傳研究中心等多個科研機構(gòu)近年來在研究和應用基因治療方面都取得了重大進展。日本在生命科學領域亦有一定建樹，目前已有65%的生物技術公司從事于生物醫(yī)藥研究，日本麒麟公司生物醫(yī)藥方面的實踐亦列世界前列，新加坡政府最近宣布劃出一塊科技園區(qū)并耗巨資建設用于吸引世界幾家大的生物醫(yī)藥公司落戶其中，韓國、中國臺灣在該方面也雄心勃勃。國際制藥集團與相關大學、科研機構(gòu)建立了密切的研究開發(fā)模式，有利于新的生物技術和生物藥品的研制開發(fā)和進入臨床實驗，有利于科學技術迅速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力。新的技術工具箱（toolbox）涌出如基因內(nèi)學（genomics）、生物信息學（bioinformatics）、基因圖象（transcriptimaging）、信息傳遞（signaltransduction）、重組化學（combinatorialchemistly）等，給產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)和發(fā)展帶來了大躍進；國際風險資本為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供巨額融資；生物技術工業(yè)對醫(yī)藥業(yè)的影響明顯，前景看好，生物技術公司被確認；FDA本身的改革使得新藥的批準時間減少，尤其是治療癌癥、艾滋病的新藥批準時間加快。我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向鑒于我國生物醫(yī)藥目前發(fā)展的現(xiàn)狀和國情，我國必須緊密跟蹤國外生物醫(yī)藥開發(fā)研制的最新動向，緊密圍繞生物技術新興產(chǎn)業(yè)的建立和傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的改造來發(fā)展我國的生物技術藥品，特別是要加強那些我國具有科技優(yōu)勢和資源優(yōu)勢項目的研究，增強技術革新創(chuàng)新和產(chǎn)品創(chuàng)新的能力，逐步形成我國在生物醫(yī)藥領域的優(yōu)勢技術和優(yōu)勢產(chǎn)品。具體來說，今后我國生物醫(yī)藥的發(fā)展應圍繞以下幾個方面重點展開：中草藥及其有效生物活性成份的發(fā)酵生產(chǎn)。中草藥經(jīng)發(fā)酵、酶化后，其有效成分能被充分分離、提取，使其更具有生物活性，并含有大量的活性酶，服用后能被人體組織細胞迅速吸收，達到祛病、健體、雙向免疫調(diào)節(jié)的功能，更好地發(fā)揮中草藥這一天然藥物的藥效作用。因此，應用現(xiàn)代生物技術大規(guī)模工業(yè)化提取中草藥的有效生物活性成份，發(fā)展具有中國特色的生物技術醫(yī)藥工業(yè)凈t景廣闊。改造抗生素工藝技術。在目前各類藥物中，抗生素用量最大，應研究采用基因工程與細胞工程技術和傳統(tǒng)生產(chǎn)技術相結(jié)合的方法，選育優(yōu)良菌種，研究并盡快使用大規(guī)模生產(chǎn)技術表霉素?；腹潭夹g工藝生產(chǎn)半合成表霉素。加快應用現(xiàn)代生產(chǎn)技術生產(chǎn)高效低毒的廣譜抗生素。大力開發(fā)疫苗與酶診斷試劑。這方面我國已有一定基礎，開發(fā)重點是乙肝基因疫苗與單克隆抗體診斷試劑。開發(fā)活性蛋白與多肽類藥物。這方面的開發(fā)重點是干擾素、生活激素與T—PA等。開發(fā)靶向藥物，以開發(fā)腫瘤藥物為重點。目前治療腫瘤藥物確實存在一個所謂敵我不分的問題。在殺死癌細胞的同時，也殺死正常細胞。導向治療就是針對這個問題提出來。所謂導向治療就是利用抗體尋找靶標，如導彈的導航器，把藥物準確引入病灶，而不傷及其他組織和細胞。輕騎海藥開發(fā)研制的抗腫瘤藥物紫杉醇注射液就屬于該類藥物。它已于1998年7月正式投放市場。發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素。應用微生物轉(zhuǎn)化法與酶固定化技術發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素，并對現(xiàn)在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進行改造。人源化的單克隆抗體的研究開發(fā)?？贵w可以對抗各種病原體，亦可作為導向器，但目前的單克隆抗體，多為鼠源抗體，注入人體后會產(chǎn)生抗體（抗抗體）或激發(fā)免疫反應。目前國外已研究噬菌體抗體技術，嵌合抗體技術，基因工程抗體技術以解決人源化抗體問題。血液替代品的研究與開發(fā)。血液制品是采用大批混合的人體血漿制成的，由于人血難免被各種病原體所污染，如愛滋病病毒及乙肝病毒等，通過輸血而使患者感染愛滋病或乙型肝炎的案例時有發(fā)生，因此利用基因工程開發(fā)血液替代品引人注目。上海海濟生物工程日前開發(fā)研3制成功的基因工程血清白蛋白，給患者帶來福音。人體基因組的研究。人體疾病的發(fā)生不外是兩方面的原因，一是外界病原體的侵入，二是生理功能的失調(diào)。能否抵抗病原體，人體是否具有個穩(wěn)定的良好的生理狀態(tài)都與基因調(diào)節(jié)有關，對人體基因的研究，必將發(fā)現(xiàn)新的致病或抗病基因，基因的密碼是可以人工建成的，某些基因產(chǎn)物就可以開發(fā)為一種藥物。人體約有10萬個基因，由30億個核苷酸組成，美國從1991年起準備用15年時間，耗資30億美元完成人體基因組測序計劃。到目前人類已克隆的基因還不到4000個，只占人體基因組的3—4%。對人體基因組的研究將導致許多新藥的開發(fā)?？梢灶A計，21世紀從人體基因組中尋找開發(fā)各種新藥物將是一個非常激動人心的壯舉。隨著我國人口老齡化預計未來中國新發(fā)癌癥病例數(shù)和自身免疫性疾病患病人數(shù)將繼續(xù)增加，疊加近兩年新冠疫情帶動生物疫苗和血液制品用量增加，未來幾年我國生物制藥將呈現(xiàn)快速上升態(tài)勢，預計2025年市場規(guī)模達到7784億元。生物制藥行業(yè)的發(fā)展與生物技術的革新息息相關。20世紀以來，隨著人們對遺傳、生命進化及生物學的了解逐漸深入，生物技術不斷突破，生物制藥行業(yè)也在快速發(fā)展。生物制藥，是利用生物技術生產(chǎn)在生物體內(nèi)存在的天然活性物質(zhì)。它的有效成分通常是一些具備生物活性的蛋白質(zhì)、DNA、病毒、細胞或組織等，給藥方式是直接進行組織注射。藥物的制備非常依賴在生物組織/細胞直接培養(yǎng)，通常不能精確復制。生物藥的治療原理主要是通過刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫物質(zhì)發(fā)揮功效，在人體內(nèi)產(chǎn)生體液免疫、細胞免疫或細胞介導免疫，從而達到治療的效果。可以用于治療腫瘤、艾滋病、心腦血管病、肝炎、自身免疫性疾病、代謝相關疾病等。在全球范圍內(nèi)，由于人口老齡化的加劇，預計2040年全球新發(fā)癌癥病例數(shù)將達到近3000萬。全球大約有5%~8%的人口受到自身免疫性疾病的威脅，該病的病例每年增長約為3%～9%，并且致殘率與死亡率也在逐年上升。預計未來幾年全球生物制藥市場規(guī)模將保持穩(wěn)定增長態(tài)勢，2025年將達到4817億美元。依據(jù)生物制藥市場報告給出的統(tǒng)計與預測數(shù)據(jù)顯示，2021年，全球與中國生物制藥市場規(guī)模達到15346．25億元（人民幣）與4214．08億元。在2021-2027預測期間內(nèi)，預計全球生物制藥市場將以9．3%的復合年增長率增長，并預測至2027年全球生物制藥市場總規(guī)模將會達到25731．03億元。隨著全球患者基數(shù)的不斷增長、新型單抗藥物的推出，全球單抗藥物市場預計將持續(xù)增長。根據(jù)弗若斯特沙利文分析報告，受發(fā)達國家較好的支付能力、不斷擴大的患者基數(shù)以及較強的藥物可及性的推動，2020年全球單抗市場規(guī)模達到1，744億美元，2016年至2020年的復合增長率為11．7%。未來，隨著全球患者基數(shù)的不斷增長、新型單抗藥物的推出，全球單抗市場規(guī)模預計將以10．9%的復合年增長率于2025年增至2，921億美元，并以5．5%的復合年增長率于2030年增至3，817億美元。隨著我國人口老齡化預計未來中國新發(fā)癌癥病例數(shù)和自身免疫性疾病患病人數(shù)將繼續(xù)增加，疊加近兩年新冠疫情帶動生物疫苗和血液制品用量增加，未來幾年我國生物制藥將呈現(xiàn)快速上升態(tài)勢，預計2025年市場規(guī)模達到7784億元。我國生物醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展前景我國生物技術藥物的研究和開發(fā)起步較晚，直到70年代初才開始將DNA重組技術應用到醫(yī)學上，但在國家產(chǎn)業(yè)政策（特別是國家863高技術計劃）的大力支持下，使這一領域發(fā)展迅速，逐步縮短了與先進國家的差距，產(chǎn)品從無到有，目前已有15種基因工程藥物和若干種疫苗批準上市，另有十幾種基因工程藥物正在進行臨床驗證，還在研制中的約有數(shù)十種。國產(chǎn)基因工程藥物的不斷開發(fā)生產(chǎn)和上市，打破了國外生物制品長期壟斷中國臨床用藥的局面。目前，國產(chǎn)干擾素α的銷售市場占有率已經(jīng)超過了進口產(chǎn)品。我國首創(chuàng)的一種新型重組人γ干擾素并已具備向國外轉(zhuǎn)讓技術和承包工程的能力，新一代干擾素正在研制之中。隨著國產(chǎn)生物藥品的陸續(xù)上市，國內(nèi)生物制藥企業(yè)不僅在基礎設備，特別在上游、中試方面與國外差距縮小，涌現(xiàn)出大批技術實力較強的企業(yè)。最近我國對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施GMP管理，已經(jīng)有正式生產(chǎn)文號的企業(yè)，正在按國際接軌要求準備GMP認證，目前已有四家通過了GMP現(xiàn)場認證，通過GMP認證的企業(yè)在軟件和硬件方面又上了一個臺階，不僅有利于產(chǎn)品的銷售，而且有利于產(chǎn)品開拓國際市場。全國約有80多家基因工程產(chǎn)品開發(fā)研究單位。通過從上游、中試、正試生產(chǎn)過程的大量實踐中，積累豐富的經(jīng)驗，培養(yǎng)和鍛煉一大批從事生物技術的骨干，為我國21世紀生物技術領域發(fā)展，參與國際競爭打下了良好基礎。目前，國內(nèi)市場上國產(chǎn)生物藥品主要是基因乙肝疫苗、干擾素、白細胞介素－2、G-CSF（增白細胞）、重組鏈激酶、重組表皮生長因子等15種基因工程藥物。T－PA（組織溶纖原激活劑）、白介素3、重組人胰島素、尿激酶等十幾種多肽藥品還進行臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗，單克隆抗體研制已由實驗進入臨床，B型血友病基因治療已初步獲得臨床療效，遺傳病的基因診斷技術達到國際先進水平。重組凝乳酶等40多種基因工程新藥正在進行開發(fā)研究。根據(jù)有關部門預測，未來我國生物技術藥物年均增長率不低于25%，到2000年總產(chǎn)值可達54—72億元人民幣，利潤可達16—26億元人民幣。從上述數(shù)據(jù)可以看出，我國生物醫(yī)藥行業(yè)的市場潛力誘人，市場擴容速度較快，發(fā)展前景十分廣闊。我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)雖然發(fā)展較快，但也存在著嚴重的問題，突出的問題表現(xiàn)在研制開發(fā)力量薄弱，技術水平落后；項目重復建設現(xiàn)象嚴重；企業(yè)規(guī)模小，設備落后等幾個方面。由于我國生物醫(yī)藥科研資金投入嚴重不足（98年整個行業(yè)投資才40多億元，僅相當于美國生物醫(yī)藥公司開發(fā)一種新藥的投入），實驗室裝備落后，直接制約了科研機構(gòu)開發(fā)新藥的能力。同時生產(chǎn)廠家只想坐享其成，不重視研究開發(fā)的投入，不重視培養(yǎng)新藥的自主開發(fā)能力。目前國內(nèi)基因工程藥物大多數(shù)是仿制而來，國外研制一個新藥需要5—8年的時間，平均花費3億美元，而我國仿制一個新藥只需幾百萬元人民幣，5年左右時間；再加上生物藥品的附加值相當高，如PCR診斷試劑成本僅十幾元，但市場上卻賣到一百多元，因此許多企業(yè)（包括非制藥類企業(yè)）紛紛上馬生物醫(yī)藥項目，造成了同一種產(chǎn)品多家生產(chǎn)的重復現(xiàn)象。比如干擾素，生產(chǎn)企業(yè)20多家。EPO有10多家，白介素10家左右，盲目的重復生產(chǎn)將有可能導致惡性競爭。我國生物技術制藥公司雖然已有200多家，但真正取得基因工程藥物生產(chǎn)文號的不足30家。1998年只有兩家公司的年銷售額超過1億元，銷售過千萬的廠商僅有10多家，其余各公司的銷售額在幾百萬元至一千萬元不等，各種干擾素加起來的銷售額不過5億元左右。全國生產(chǎn)基因工程藥物的公司總銷售額不及美國或日本一家中等公司的年產(chǎn)值。企業(yè)規(guī)模過小，無法形成規(guī)模經(jīng)濟參與國際競爭。隨著我國市場對外開放的逐步深入，國外發(fā)達國家的制藥公司紛紛通過向我國直接出口藥品、獨資辦廠、合資控股等多種方式，進軍我國醫(yī)藥市場。進口藥品在我國醫(yī)藥市場所占份額大幅度上升。1993年為11%，1998年則占到40%以上，并且隨著關稅的降低，進口藥品品種和數(shù)量還將進一步增加，洋藥的大量涌入勢必嚴重沖擊年輕的中國生物制藥產(chǎn)業(yè)。此外，隨著我國加入WTO的日益臨近，知識產(chǎn)權(quán)保護問題也將成為制約我國生物醫(yī)藥公司發(fā)展的沉重枷鎖。入世對我國生物制藥行業(yè)可能造成的沖擊主要表現(xiàn)在：1、進口生物藥品的沖擊。從進口關稅的角度看，目前制劑藥品進口的關稅為20%；入世后，10年內(nèi)將減到6．5%的水平。目前我國的生物制藥企業(yè)規(guī)模經(jīng)濟效益無法與國外大公司抗衡，一旦入世，國內(nèi)的生物制藥企業(yè)將失去靠關稅政策保護下的競爭力。面對如此嚴峻的挑戰(zhàn)，我國的生物制藥業(yè)不能悲觀消極地等待狼來了，而應把握機遇?？陀^地說，在生物技術的研究上，我國的起步并不晚，國際上的突破也不多，我國的多項生物技術在實驗室階段與國際水平接近甚至某些技術領先國際水平，但生物工程的產(chǎn)業(yè)化水平卻很低下。生物制藥業(yè)應利用我國的科研優(yōu)勢，走產(chǎn)學研結(jié)合的道路，多渠道籌集項目開發(fā)基金，增加科技風險投資，加強技術改革與創(chuàng)新能力，重視開發(fā)有自主知識產(chǎn)權(quán)的高科技生物制藥新產(chǎn)品。2、外資企業(yè)直接進入的沖擊。世界上很多生物制藥企業(yè)都已直接或間接進入我國市場，它們不僅將自己獲得批準的藥品迅速來中國注冊，同時將生產(chǎn)線建在中國境內(nèi)生產(chǎn)，有的還將新藥開發(fā)的臨床試驗移到中國境內(nèi)來完成，這將對國內(nèi)相關企業(yè)造成威脅。1996年生物工程藥品進口額為1．9億美元，占國內(nèi)市場的60％，1997年為1．45億美元，占國內(nèi)市場的40％，雖然額度和比例有所下降，但在國內(nèi)獨資或合資建廠的明顯增多，它們依靠資金和技術的優(yōu)勢，對我國正在發(fā)展的生物制藥業(yè)產(chǎn)生了巨大的沖擊。加入WTO后，這一現(xiàn)象將會進一步加劇。3、國外新藥開發(fā)的沖擊。生物制藥是一個需要高投入的新興行業(yè)，1997年美國對生物工程的風險投資已超過500億美元，而且每年追加的投資都在50億美元以上。我國在生物制藥研究上的資金投入嚴重不足，在新產(chǎn)品的研究上極其缺乏競爭力，新藥開發(fā)進程緩慢。。在國外，一項基因工程藥物的研制就需耗資一億美元甚至更多，而我國十幾年來對生物制藥的總投入還不到100億元人民幣。加入世貿(mào)組織后，我國生物制藥企業(yè)將不斷受到國外新產(chǎn)品的沖擊，同樣是一種新藥研制，一旦國外競爭對手搶先申報藥品專利權(quán)，就會使國內(nèi)的前期開發(fā)投資落空。4、外國公司市場開發(fā)的優(yōu)勢。一個基因工程新藥的市場開發(fā)需要很長的時間和大量的資金投入。由于歐美一些公司強大的資金實力，可以在市場開發(fā)上投入巨額資金，做大量的產(chǎn)品宣傳，并可以在長時間不盈利的情況下繼續(xù)生存，這是中國公司所無法相比的。5、知識產(chǎn)權(quán)的紛爭。由于我國國力有限，對新藥研究開發(fā)資金投入不足，目前除科興生物技術公司干擾素外，國內(nèi)生產(chǎn)的大部分基因工程藥物都是模仿而來，這將潛伏著巨大的危機。一方面產(chǎn)品不可能出口，只能內(nèi)銷。另一方面，仿制生產(chǎn)國外專利產(chǎn)品的做法將受到限制，一些產(chǎn)品的生產(chǎn)甚至可能會遇到產(chǎn)權(quán)糾紛的問題。隨著國外高科技產(chǎn)品在國內(nèi)申請專利，歐美國家來我國申請專利越來越多，如EPO、GM-CSF、TPA、EGF等。我國總有一天會加入關貿(mào)總協(xié)定，遲早要承認國家專利，目前大量仿制基因工程藥物會引發(fā)大量的訴訟。國外大型制藥企業(yè)早已虎視眈眈，瞄準國內(nèi)最大的企業(yè)下手，如果敗訴，則損失最大的是生產(chǎn)企業(yè)。如某藥業(yè)投資約1億元，發(fā)展分泌型人生長激素，產(chǎn)品還沒有上市就被美國列為起訟的黑名單。生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展分析中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展可以分為3個階段：其1．0版本是做仿制藥。這個當然也很重要，它保證了中國老百姓最基本的醫(yī)療需求。自2015年中國藥監(jiān)局實行一系列重大改革舉措以來，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)迅速進入所謂2．0版本。加上2018年港股生物醫(yī)藥公司上市制度的改革和中國科創(chuàng)板的建立，帶來了一波生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展。2021年將是中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的又一個轉(zhuǎn)折點。新冠疫情和中美脫鉤會加速使它步入3．0版本，即基于原創(chuàng)研發(fā)、擁有全球知識產(chǎn)權(quán)的First-in-class新藥研發(fā)企業(yè)，將成為我國產(chǎn)業(yè)的領航者。世界發(fā)達國家的生物高科技產(chǎn)業(yè)發(fā)展，都具備一些基本要素：有大學，研究所，企業(yè)共同參與的最前沿的生物醫(yī)學研究；大量具有世界先進水平的科研產(chǎn)出；最富創(chuàng)新力的基礎-轉(zhuǎn)化-應用全鏈條人才團隊；政府的資金與政策支持和扶持，包括專門做基礎研究的國家級實驗室；良好的知識產(chǎn)權(quán)保護和法治環(huán)境；縱貫研發(fā)、臨床試驗、生產(chǎn)、銷售、服務、醫(yī)療保險等環(huán)節(jié)的完整產(chǎn)業(yè)鏈；大量專業(yè)且富有經(jīng)驗的風險投資；一大批既有企業(yè)家精神又有相當高原創(chuàng)能力的創(chuàng)業(yè)者。最后，監(jiān)管部門的專業(yè)性和效率也是非常重要的。國外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動向在歐美市場上，針對現(xiàn)有的重組藥物進行分子改造的某些第二代基因藥物已經(jīng)上市，如重組新鈉素、胞內(nèi)多肽等；另外，重組細胞因子融合蛋白、人源單克隆抗體、細胞因子、反義核酸以及基因治療、制備抗原的新手段、新技術、轉(zhuǎn)基因動物模型的應用等也都有了實質(zhì)性進展。國外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動向突出表現(xiàn)在以下幾個方面：克隆技術。1997年克隆多莉羊的出現(xiàn)使人類的克隆技術出現(xiàn)劃時代的革命。更值得注意的是與克隆技術相關的一項最新進展。1999年4月美國的研究人員將得自成年人骨髓的間充質(zhì)干細胞在體外成功培養(yǎng)分化為軟骨、脂肪和骨骼細胞。采用該技術開發(fā)以干細胞為基礎的再生藥物將具有龐大的市場，可治療軟骨損傷、骨折愈合不良、心臟病、癌癥和衰老引起的退化癥等疾病。血管發(fā)生。用于治療癌癥的血管發(fā)生抑制因子引起媒體的高度關注。1998年5月《紐約時報》介紹兩種處于臨床前開發(fā)階段的抗血管生長因子一angiostatin（制管張素）和endostatin（內(nèi)皮抑制素）的功效，引起投資者競相購買EntreMed公司的股票，使該公司的市值在一天內(nèi)增加4．87億美元達到6．35億美元。第三種抗血管生長蛋白稱為vasculostatin（血管抑制素），1998年5月發(fā)布時只有體外試驗數(shù)據(jù)。1998年3月公布了第一次用生長激素刺激心臟周圍的血管生長的臨床實驗結(jié)果，該法可用于防治冠狀動脈疾病引起的動脈阻塞。此類血管發(fā)生療法與癌癥療法的作用正好相反，它通過刺激動脈內(nèi)壁的內(nèi)皮細胞生長，形成新的血管，以治療冠狀動脈疾病和局部缺血。艾滋病疫苗。艾滋病疫苗的研究重新引起人們的注意。1998年6月VaxGen宣布在美國和泰國進行一種新的艾滋病疫苗Aidsvaxgpl20的Ⅲ期臨床。這是一種新的雙價疫苗，該公司認為它將比以前的單價疫苗更有效。1999年6月美國國立衛(wèi)生研究院新成立了一個疫苗研究中心，將研制艾滋病疫苗作為中心任務之一。藥物基因組學。藥物基因組學利用基因組學和生物信息學研究獲得的有關病人和疾病的詳細知識，針對某種疾病的特定人群設計開發(fā)最有效的藥物，以及鑒別該特定人群的診斷方法，使疾病的治療更有效、更安全。采取這種策略，醫(yī)藥公司可以針對一種疾病的不同亞型，生產(chǎn)同一種藥物的一系列變構(gòu)體，醫(yī)生可以根據(jù)不同的病人選用該種藥物的相應變構(gòu)體。這一技術可根據(jù)病人量身定制新藥，使功效和適應癥十分明確，可以減少臨床試驗病人數(shù)和費用，縮短臨床審批周期；藥物上市后，由于具有明確、特異的功效和較小的副作用，更容易說服醫(yī)生使用這類價格較貴的新藥。當然藥物基因組技術的應用也有不利的一面。大多數(shù)藥物因針對性加強，使得適應癥減少，市場規(guī)模也隨之縮小；此外，由于與遺傳學檢查聯(lián)用而導致的隱私權(quán)問題也有待解決。人類基因組計劃。人類基因組測序掀起了新一輪競爭高潮。PerkinElmer與J．CraigVenter組成了一個新的基因組公司，計劃在3年內(nèi)完成人類全基因組測序。國立人類基因組研究所則于1998年9月宣布，為慶祝DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)50周年，將于2003年底前完成人基因組全DNA順序的測定。幾乎同時，屬于Incyte制藥公司的IncyteGenetics宣布將在1年內(nèi)完成人全基因組圖譜并建立含所有基因單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)的基因組順序庫。基因治療（GENE-BASEDTREATMENT）?；蛑委熅褪菍⑼庠椿蛲ㄟ^載體導入人體內(nèi)并在體內(nèi)（器官、組織、細胞等）表達，從而達到治病目的。自1990年臨床首次將腺苷酸脫氨酶（ADA）基因?qū)牖颊甙准毎?，治療遺傳病重度聯(lián)合免疫缺損病以來，到98年接受基因治療的病人已達400多例，目前國外臨床研究主要集中在遺傳?。ㄈ缍嚷?lián)合免疫缺損病SCID、ADA缺損癥等）、心血管疾病、腫瘤、艾滋病、血友病和囊性纖維化（CF）等上，但臨床效果表明，目前基因治療只對ADA療效顯著，作為對糖尿病、血友病和囊性纖維化（CF）的補充治療有一定療效。基因治療掀起了一場臨床醫(yī)學革命，為目前尚無理想治療的大部分遺傳病、重要病毒性傳染?。ㄈ绺窝住滩〉龋?、惡性腫瘤等開辟了廣闊前景，隨著后基因組的到來，基因治療有可能在二十一世紀二十年代以前成為臨床醫(yī)學上常規(guī)治療手段之一。tt物和動植物變種技術。經(jīng)過20多年的發(fā)展，生物技術已從最初狹義的重組DNA技術擴展到較為廣泛的領域，目前人類已經(jīng)掌握利用生物分子、細胞和遺傳學過程生產(chǎn)藥物和動植物變種的技術。生物技術制藥行業(yè)發(fā)展概況1953年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)揭開了生命科學劃時代的一頁，此后的20年中科學家們又研究出了一系列與DNA有關的新發(fā)現(xiàn)，為分子生物學和遺傳學的建立和發(fā)展奠定了基礎，尤其包括限制性內(nèi)切酶等工具酶的發(fā)現(xiàn)與應用，推動了重組DNA技術的快速發(fā)展。1974年，美國的Boyer和Cohen首次在實驗室中實現(xiàn)了基因轉(zhuǎn)移，為基因工程開啟了通向現(xiàn)實的大門。1978年，基因泰克的科學家宣布在大腸桿菌中成功表達人胰島素，1982年，禮來獲得基因泰克授權(quán)的重組人胰島素獲FDA批準，成為首個基因工程藥物，開啟了生物技術制藥的序幕，從此使用超過60年的動物提取胰島素逐步退出市場。極大彌補了當時已有治療方式在安全性和產(chǎn)量上的不足。20世紀90年代后隨著基因工程、細胞工程、酶工程、蛋白質(zhì)工程和發(fā)酵工程技術的快速發(fā)展，生物技術制藥大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，并進入了高速發(fā)展期。與合成藥物不同，生物技術藥物的活性藥物成分主要是重組蛋白和核酸。目前，絕大多數(shù)商業(yè)化的生物技術藥物以重組蛋白為其活性藥物成分。重組蛋白藥物是指采用DNA重組技術，對編碼目的蛋白的基因通過載體（質(zhì)粒等）導入適當?shù)乃拗骷毎?，從而在宿主細胞中表達目的蛋白，之后經(jīng)提取、純化等技術制備具有生物活性的蛋白制劑，可用于疾病的治療、預防和診斷。1982年FDA批準禮來的重組胰島素產(chǎn)品（Hnmulin，中文名優(yōu)泌林）是全球第一個重組蛋白藥物；1992年中國預防醫(yī)學科學院病毒學研究所與上海生物制品研究所聯(lián)合研發(fā)的注射用重組人干擾素α-1b獲得國家一類新藥證書，是我國第一個獲得國家批準的重組蛋白藥物。隨著DNA重組技術在制藥領域的廣泛應用，生物制品由早期的從動物組織或血漿中提取制備逐步被重組DNA技術生產(chǎn)所替代。從血液中制備的干擾素、凝血因子等均逐步被基因工程產(chǎn)品所取代，目前僅有少量的生物制品包括人血清白蛋白、抗胰蛋白酶和丙種球蛋白等因技術難度較高還暫未被基因工程產(chǎn)品所取代，但隨著生物技術的進一步發(fā)展，基因工程生產(chǎn)的重組產(chǎn)品取代從組織或血漿制備的生物制品是必然趨勢。重組蛋白藥物制備的表達體系是利用細胞作為蛋白生產(chǎn)車間來生產(chǎn)目的蛋白，各類表達體系和系統(tǒng)可統(tǒng)稱為生物反應器。重組蛋白表達體系（生物反應器）按照宿主細胞不同可以分為原核表達體系與真核表達體系，原核表達體系主要以大腸桿菌為主；真核表達體系采用真核細胞表達，主要包括酵母細胞、桿狀病毒-昆蟲細胞、哺乳動物細胞等；同時，重組蛋白表達體系（生物反應器）又可細分為微生物表達體系（生物反應器）、動物表達體系（生物反應器）和植物表達體系（生物反應器）。細菌表達系統(tǒng)是應用廣泛，較為成熟，亦是相對最簡單的蛋白表達系統(tǒng)。細菌表達系統(tǒng)中使用最多、最常見的是大腸桿菌表達系統(tǒng)，主要適合表達非糖基化蛋白和（或）高級結(jié)構(gòu)比較簡單的蛋白質(zhì)。大腸桿菌表達系統(tǒng)除了可以用于生產(chǎn)重組蛋白以外，還可以生產(chǎn)一些其他類型的化合物用作藥物。用于重組蛋白表達的酵母表達系統(tǒng)包括巴斯德畢赤酵母、漢遜酵母、釀酒酵母、粟酒裂殖酵母、乳酸克魯維酵母和博伊丁假絲酵母等。目前，藥物開發(fā)中使用較多的有巴斯德畢赤酵母、漢遜酵母和釀酒酵母等。動物表達體系通常分為哺乳動物細胞表達系統(tǒng)、昆蟲細胞表達系統(tǒng)和動物表達系統(tǒng)。哺乳動物細胞表達系統(tǒng)是目前重組蛋白藥物研發(fā)和生產(chǎn)中使用最多的表達系統(tǒng)。目前可用的哺乳動物細胞表達系統(tǒng)包括中國倉鼠卵巢細胞（CHO）、嚙齒類動物細胞系（如NS0、BHK和Sp2/0等）和人細胞系（如HEK293、PER、C6、HT-1080和CAP等）。其中，中國倉鼠卵巢細胞（CHO）是重組蛋白藥物生產(chǎn)的主要選擇。昆蟲細胞表達系統(tǒng)介于細菌表達系統(tǒng)和哺乳動物表達系統(tǒng)之間。動物表達系統(tǒng)是將外源目的基因以一定方式導入動物基因組，構(gòu)建基因工程動物，通過基因工程動物的某種組織或體液表達目的蛋白。目前應用最普遍的是哺乳動物的乳腺生物反應器，常用于制備乳腺生物反應器的動物主要有小鼠、兔、豬、綿羊、山羊和牛等。葉片表達系統(tǒng)包括兩種體系，即生物總量表達系統(tǒng)（Biomass）和葉綠體表達系統(tǒng)。生物總量表達系統(tǒng)常用煙草、生菜等植物葉片來進行表達，通過農(nóng)桿菌介導將目的基因?qū)肴~片，瞬時表達獲得大量重組蛋白。美國的IconGenetics2014年利用煙草葉片生產(chǎn)的實驗性新藥曾治愈了在利比亞感染埃博拉病毒的兩位患者。葉綠體表達系統(tǒng)是通過葉綠體基因組來合成重組蛋白，葉綠體是植物細胞中具有自主遺傳信息的重要細胞器，葉綠體表達系統(tǒng)需要利用葉綠體轉(zhuǎn)化技術將目的基因?qū)爰毎~綠體中，并經(jīng)過多代純化和富集，獲得穩(wěn)定工程葉綠體用于表達。植物懸浮細胞表達系統(tǒng)是指將外源基因?qū)胫参锛毎?，?jīng)誘導愈傷組織后，進行植物細胞懸浮培養(yǎng)，實現(xiàn)植物來源生物醫(yī)藥產(chǎn)品的規(guī)模化生產(chǎn)的系統(tǒng)。ELELYSO?注射液作為酶替代療法用于I型戈謝病的治療。ELELYSO?是全球首個植物懸浮細胞表達系統(tǒng)制備的人用藥物，其表達載體為經(jīng)基因修飾的胡蘿卜植物根系懸浮細胞。植物種子生物反應器是利用禾本科植物的胚乳細胞作為生物反應器，采用組織特異性啟動子使得目的基因在胚乳細胞中特異性轉(zhuǎn)錄、翻譯并大量積累儲存。植物種子生物反應器構(gòu)建的一般詳細技術路徑為：將介導目的基因表達的胚乳特異性表達盒構(gòu)建到農(nóng)桿菌Ti質(zhì)粒中，將重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染農(nóng)桿菌，通過農(nóng)桿菌感染植物愈傷組織，并在含有選擇壓力的培養(yǎng)基上進行篩選，利用植物細胞全能型的特性，經(jīng)過誘導、分化和再生獲得完整植株，在植物開花成熟后，篩選胚乳細胞高表達目的蛋白的單株，經(jīng)過2-3代選育，獲得穩(wěn)定遺傳的純合株系和品系。常用于種子表達系統(tǒng)的植物有水稻、大麥、玉米等。綜上，每個系統(tǒng)用于重組蛋白藥物制備都有各自的優(yōu)缺點。因此，需要根據(jù)目標重組蛋白藥物的特點選擇合適的表達系統(tǒng)。生物技術制藥植物表達體系發(fā)展歷程1958至1959年，Reinert和Steward分別由胡蘿卜細胞誘導形成了胚狀體，并獲得了再生植株，證明了植物細胞的全能性，植物細胞工程技術實現(xiàn)了突破。1960年，英國科學家Cocking建立了植物原生質(zhì)體培養(yǎng)和體細胞雜交技術；1980年Davey等用Ti質(zhì)粒轉(zhuǎn)化原生質(zhì)體成功；1983年，Zambryski等用農(nóng)桿菌介導法獲得了世界上首例轉(zhuǎn)基因植物；1987年，Sanford等發(fā)明了基因槍法。20世紀90年代，植物遺傳轉(zhuǎn)化技術陸續(xù)取得重大突破，農(nóng)桿菌介導法先后在玉米、水稻、大麥、小麥上實現(xiàn)了高效轉(zhuǎn)化。以植物表達體系生產(chǎn)藥用重組蛋白在國際上又稱植物分子醫(yī)藥（MolecularPharming，MP），相對于目前現(xiàn)有的微生物表達體系和動物表達體系，植物表達體系具有成本低、安全性好和規(guī)?；菀椎膬?yōu)勢，但早期以煙草葉片為主的葉片生物量表達系統(tǒng)存在表達量低、純化工藝復雜、規(guī)?；щy等技術門檻，阻礙了植物表達體系的進一步發(fā)展。（一）生物技術制藥技術萌芽期與期望膨脹期，1989-2005年1989年，Hiatt等人首次報道了利用煙草生產(chǎn)重組抗體，植物分子醫(yī)藥的概念隨之誕生。此后的一段時間，該領域迅猛發(fā)展，針對不同的植物，包括陸生植物（煙草、水稻、小麥等）、水生植物、苔蘚等的概念驗證研究層出不窮。繁多的植物表達系統(tǒng)意味著不同的蛋白產(chǎn)品可以選擇最適宜的表達系統(tǒng)來生產(chǎn)，植物表達體系相比于動物表達體系而言具有諸多優(yōu)勢：如成本更低、產(chǎn)量更大；植物瞬時表達系統(tǒng)相比于基于發(fā)酵的大腸桿菌表達系統(tǒng)和酵母表達系統(tǒng)等而言，產(chǎn)能放大的周期更短。此外，基于尚無任何證據(jù)表明植物病毒可與人或動物共患病，植物作為蛋白藥物的表達系統(tǒng)也具有更好的安全性。植物表達體系根據(jù)其目的蛋白的用途不同，可分為重組藥用蛋白和重組非藥用蛋白。重組藥用蛋白的研究旨在利用植物表達體系生產(chǎn)藥用蛋白，如抗體、疫苗、血液制品、酶等，而非藥用蛋白研究旨在生產(chǎn)工業(yè)用酶和實驗試劑等。非藥用蛋白分支方面，美國ProdiGene在20世紀90年代后期因其開發(fā)和商業(yè)化水解酶方面的開創(chuàng)性工作，使得利用植物表達體系生產(chǎn)工業(yè)蛋白相比藥用蛋白率先實現(xiàn)商業(yè)化。與此同時，加拿大SemBioSysGenetics、美國VentriaBioscience、冰島ORFGenetics利用紅花、水稻、大麥生產(chǎn)的化妝品原料和科研試劑也成功實現(xiàn)商業(yè)化。另一方面，藥用分支領域蓬勃發(fā)展，據(jù)Twyman等人報道，2005年，植物分子醫(yī)藥領域至少有50家企業(yè)正在推動其相關技術的商業(yè)化進程，其中大多數(shù)都專注于醫(yī)藥領域。（二）生物技術制藥泡沫破裂谷底期，約2005-2010年相較于利用動物或微生物細胞表達系統(tǒng)生產(chǎn)藥用重組蛋白，植物表達體系具有生產(chǎn)成本低、可生產(chǎn)結(jié)構(gòu)復雜的蛋白、便于貯藏和運輸以及安全性較高等優(yōu)勢，這使得企業(yè)對植物分子醫(yī)藥產(chǎn)生了較高的預期。然而，發(fā)展產(chǎn)業(yè)化遇到了諸多技術瓶頸，例如：以葉片為生物反應器的生物總量表達系統(tǒng)中存在規(guī)?；a(chǎn)、與下游技術GMP符合性等問題，這些技術瓶頸影響了植物分子醫(yī)藥的規(guī)?；a(chǎn)，進一步影響了植物分子醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)化。以植物細胞作為生物反應器生產(chǎn)藥用重組蛋白的核心優(yōu)勢在于成本低廉，但這僅指種植植物的生產(chǎn)成本。然而通常種植成本僅構(gòu)成其總成本的有限部分，植物分子醫(yī)藥的主要成本體現(xiàn)在純化工藝上。以葉片生物量表達系統(tǒng)為例，由于表達量低、葉片宿主細胞蛋白近萬種等問題，導致純化工藝非常復雜，故而相比于基因工程植物低成本的上游環(huán)節(jié)，下游環(huán)節(jié)中建立GMP/cGMP、提取純化表達產(chǎn)物、產(chǎn)品質(zhì)量控制等成本很大。植物分子醫(yī)藥下游環(huán)節(jié)所需要的高成本，對植物分子醫(yī)藥的商業(yè)化發(fā)展造成了一定困難。由于藥物開發(fā)周期長，投資大，風險高等特點，植物生物反應器技術在產(chǎn)量、純化工藝和規(guī)?；确矫嫔刑幱谠缙陔A段，與產(chǎn)業(yè)化相關的技術亟待突破；此外，由于從事植物分子醫(yī)藥的企業(yè)以科學家為主，對醫(yī)藥研發(fā)周期和資金需求估計不足，疊加公眾的科學認知和市場接受度等社會因素以及植物分子醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化政策發(fā)展滯后和資本市場當時尚未成熟等原因，導致植物分子醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)容易出現(xiàn)資金鏈問題，導致植物分子醫(yī)藥的發(fā)展受挫。由于工業(yè)界已習慣于使用大腸桿菌、酵母及哺乳動物細胞表達體系，即使植物表達體系在安全、成本、規(guī)?；铜h(huán)保等方面具有優(yōu)勢，仍然難以撼動已有幾十年應用歷史并廣泛使用的微生物及哺乳動物細胞表達體系。工業(yè)界不愿意嘗試這一新興的、尚無完善監(jiān)管審評制度和質(zhì)量體系的技術。綜上，植物分子醫(yī)藥領域在經(jīng)歷了技術萌芽期和期望膨脹期后，隨著研究和商業(yè)化的失敗，處于泡沫破裂谷底期。（三）生物技術制藥植物表達體系的商業(yè)化高等植物屬于真核生物，其表達系統(tǒng)具有翻譯后的加工修飾體系，表達的外源蛋白更接近于天然蛋白，表達產(chǎn)物具有與高等動物細胞相近的生物活性。同時植物表達體系具有成本低、安全性好的優(yōu)勢。植物生物反應器已經(jīng)在藥用輔料、體外診斷試劑、培養(yǎng)基、高級食品添加劑、科研試劑等多個領域?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化應用，植物生物反應器表達系統(tǒng)制備的重組蛋白藥物也于近年來陸續(xù)進入臨床試驗階段。植物分子醫(yī)藥技術研究發(fā)展近30多年，絕大多數(shù)采用以煙草葉片為主的生物總量表達體系來生產(chǎn)重組蛋白，由于其存在表達量低（mg級/kg）、純化工藝復雜（葉片蛋白種類上萬種）、規(guī)?；щy（瞬時表達和新鮮葉片需要立即加工）等問題，阻礙了植物分子醫(yī)藥技術產(chǎn)業(yè)化。全球采用水稻胚乳細胞生物反應器表達系統(tǒng)商業(yè)化的企業(yè)主要有美國的VentriaBioscience。VentriaBioscience主要進行商業(yè)化開發(fā)重組蛋白用于細胞培養(yǎng)基補充劑和無血清細胞培養(yǎng)基，其藥用輔料產(chǎn)品已獲美國FDA登記；VentriaBioscience研發(fā)的重組乳鐵蛋白用于口服補液鹽（OralRehydrationSalt，ORS）的添加劑處于III期臨床試驗階段。（四）人血清白蛋白藥品行業(yè)發(fā)展概況人血清白蛋白（HumanSerumAlbumin，HSA）是血液或血漿中主要蛋白成分，由肝臟細胞生產(chǎn)，占血漿總蛋白的60%，對維持血漿滲透壓、保持血管內(nèi)外液體平衡具有重要的作用；正常人體內(nèi)的血清白蛋白濃度維持在一定范圍內(nèi)，低于正常水平會導致低白蛋白血癥，是許多常見臨床疾病的并發(fā)癥。人血清白蛋白有多重生理功能，包括：①維持血漿膠體滲透壓，保持血管內(nèi)外液體平衡；②運輸、結(jié)合和轉(zhuǎn)運體內(nèi)多種離子、脂質(zhì)及代謝產(chǎn)物；③維持毛細血管通透性、抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)凝血功能等。人血清白蛋白的主要用途包括：①藥品用途，主要用來改善低白蛋白血癥，應用人血清白蛋白的部分主要場景包括：肝硬化腹水、嚴重膿毒癥、惡性腹水、透析內(nèi)低血壓。②藥用輔料用途，人血清白蛋白在疫苗和細胞治療藥品中作為藥物穩(wěn)定劑或保護劑以穩(wěn)定或保護其有效成分，防止其降解或失去活性；人血清白蛋白作為藥物載體，與藥物偶聯(lián)后可控制藥物釋放速度，延長藥物的體內(nèi)半衰期，實現(xiàn)藥物長效化；還可以用作其他藥用輔料，如注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）以人血清白蛋白為輔料制備。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，人血清白蛋白作為藥用輔料需要獲得CDE關聯(lián)審評通過。③科研用途，主要包括細胞培養(yǎng)基、血漿基質(zhì)對照封閉劑和酶保護劑等。（五）人血清白蛋白藥物的制備目前，絕大多數(shù)國內(nèi)外企業(yè)從血漿中分離純化人血清白蛋白采用低溫乙醇法。低溫乙醇法是以混合血漿為原料，通過逐級降低酸度（從pH7．0降到pH4．0）、提高乙醇濃度（從0%升到40%）、降低溫度（從2°C降到-2°C）的方式，使得各種蛋白在不同分離條件下分步從溶液中析出，并通過離心或者過濾的方法獲得各目標組分。以此方法從血漿中得到人血清白蛋白原液后，經(jīng)超濾、配制、巴氏滅活、除菌過濾分裝等處理，可得到人血清白蛋白成品。由于市場需求量大，單靠人血漿提取人血清白蛋白難以滿足市場的需求。近年來，國內(nèi)外學者正積極開發(fā)研究采用基因工程技術生產(chǎn)重組人血清白蛋白替代血漿提取pHSA的技術。盡管生化提取法來源廣泛，但其普遍存在產(chǎn)量低、純化難、成本高、可能存在傳播血源性疾病的潛在風險等問題。相較而言，通過基因工程法獲得的重組人血清白蛋白純度高、免疫原性低、過敏反應少且能進行規(guī)?；a(chǎn)。因此，蛋白藥物的生產(chǎn)方式呈現(xiàn)出以生物技術制備取代生化提取的趨勢。自1981年以來，國際上試圖采用基因工程技術來生產(chǎn)重組人血清白蛋白替代血漿提取，但在技術上一直沒有獲得突破。主要原因是：①人血清白蛋白在臨床上使用劑量高、用量大（10g至20g級別），對重組人血清白蛋白的安全性和成本要求極高，重組人血清白蛋白技術不僅要求純度高（>99．9999%），且要求宿主細胞雜質(zhì)安全性好；②由于市場需求量巨大，對規(guī)?；a(chǎn)和環(huán)保要求也非常高。在形成上百噸人血清白蛋白產(chǎn)能規(guī)模的同時，在經(jīng)濟上也要求重組人血清白蛋白生產(chǎn)成本低，且對環(huán)境影響小。（六）中國人血清白蛋白的市場需求人血清白蛋白藥品的臨床需求量十分可觀，2016年至2021年，我國人血清白蛋白藥品的批簽發(fā)量逐年上升，但受限于原料來源、生產(chǎn)方式與監(jiān)管機制等問題，相比于臨床上的用藥需求而言，我國人血清白蛋白市場仍存在較大缺口。2020年，中國人血清白蛋白治療藥物市場規(guī)模達到258億元人民幣，2025年預計達到425億元人民幣，復合年均增長率10．5%，2030年市場規(guī)模預計570億元人民幣，2025年至2030年復合年均增長率6．0%。截至2022年11月30日，我國乃至全球市場尚未有重組人血清白蛋白藥品在售，市場上只有通過血漿提取得到的人血清白蛋白藥品。目前，在國內(nèi)有三款重組人血清白蛋白藥品處于臨床試驗階段。重組人血清白蛋白藥品憑借其產(chǎn)量大、療效好、安全性佳、成本低的優(yōu)勢，我國人血清白蛋白治療藥物市場的臨床需求缺口將得到填補，進口依賴的現(xiàn)象也將得到改善，故人血清白蛋白治療藥物市場的規(guī)模將相應快速增長。非藥用白蛋白產(chǎn)品包括藥用輔料、培養(yǎng)基級別等的人血清白蛋白產(chǎn)品。其中，人血清白蛋白作為藥用輔料是理想的藥物載體、保護劑，且可以作為藥物長效化的有效手段，預計將隨著蛋白藥物、疫苗、細胞和基因治療以及長效化藥物產(chǎn)品等市場的快速發(fā)展而需求量上升，由此驅(qū)動，藥用輔料的人血清白蛋白市場將穩(wěn)步增長。在培養(yǎng)基應用方面，人血清白蛋白是許多無血清細胞培養(yǎng)系統(tǒng)的重要成分之一，由于其不含有動物源成分，可減少動物源病毒傳播和污染的潛在風險，加之良好的產(chǎn)品均一性、批間一致性和規(guī)模效應帶來的成本優(yōu)勢，預計培養(yǎng)基級別的人血清白蛋白需求量將穩(wěn)步提升。2020年，中國非藥用人血清白蛋白市場規(guī)模達25億元人民幣，預計2025年達到56億元人民幣，復合年均增長率為17．8%，2030年市場規(guī)模預計90億元人民幣，2025年至2030年復合年均增長率為10．0%。（七）中國人血清白蛋白的供給及市場競爭2016年至2021年，我國人血清白蛋白批簽發(fā)量穩(wěn)步增長，從2016年的400．0噸增長至2021年的645．2噸。按產(chǎn)地拆分，進口產(chǎn)品批簽發(fā)量占比約60%，呈現(xiàn)出嚴重依賴進口的情況。2020年受新冠疫情的影響，我國國產(chǎn)人血清白蛋白的批簽發(fā)量與2019年基本持平，國產(chǎn)占比略有下降。2021年我國國產(chǎn)人血清白蛋白批簽發(fā)量較2019年及2020年得到大幅提升，國產(chǎn)占比也有所增加。中國人血清白蛋白藥品市場中，排名前四的均為境外企業(yè)。2021年，這四家境外企業(yè)生產(chǎn)的人血清白蛋白批簽發(fā)量占整體市場的60．8%，進口依賴較為嚴重。國產(chǎn)企業(yè)中，天壇生物為最大的人血清白蛋白藥品生產(chǎn)企業(yè)，但僅占據(jù)了7．3%的市場份額。國內(nèi)人血清白蛋白藥品平均中標價多年來一直維持在380元（50ml:10g規(guī)格）左右，主要原因：①中國人血清白蛋白市場長期處于供不應求的狀態(tài)，2001年后國家無新批血制品生產(chǎn)企業(yè)，目前國內(nèi)僅有約30家企業(yè)具有血制品生產(chǎn)資質(zhì)，且新建單采血漿站門檻較高，血漿供給端的短缺導致人血清白蛋白藥品存在較大的市場缺口。②國產(chǎn)血液制品主要采用院外銷售模式，院外市場銷售占比在一半左右，價格受帶量采購政策的影響較小。2022年1月19日，廣東11省聯(lián)盟公布了276個帶量采購品種。日本田邊三菱制藥株式會社通過畢赤酵母表達系統(tǒng)生產(chǎn)的重組人血清白蛋白藥物，但是由于該藥物試驗數(shù)據(jù)涉嫌造假，已于2009年撤市。目前，全球市場上只有通過血漿提取得到的人血清白蛋白藥品。國內(nèi)生產(chǎn)的重組人血清白蛋白作為藥用輔料進入臨床階段的為華北制藥通過酵母表達系統(tǒng)生產(chǎn)的重組人血白蛋白。華北制藥于2011年啟動重組人血白蛋白在中國健康