替比夫定期臨床試驗總結(jié)

替比夫定期臨床試驗總結(jié)第1頁/共21頁開放、單組、多中心、Ⅳ期、52周臨床研究評估替比夫定600mg片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第2頁/共21頁研究藥物簡介替比夫定（β-L-2’-脫氧胸腺嘧啶核苷）是一種合成的脫氧胸腺核苷類似物，在體外具有特異、強效地抑制HBV復(fù)制的作用。臨床前研究沒有顯示致畸、致突變或損害生育力的作用。目前為止臨床研究已經(jīng)顯示替比夫定使用安全且耐受性較好。在臨床研究中觀察到的主要安全性結(jié)果是血清肌酸激酶（CK）水平升高的現(xiàn)象，大多數(shù)3~4級升高是無癥狀的，并在下一次隨訪中降低至1~2級或自然恢復(fù)至正常水平。極少有因為CK水平升高而中斷或終止治療的。到目前為止全世界70多個國家或地區(qū)都已經(jīng)批準(zhǔn)將替比夫定作為CHB的治療藥物，包括美國、加拿大、歐盟、瑞士、中國、韓國、印度、巴西等等。素比伏臨床前動物實驗顯示其是同類藥物中唯一一個未顯示致畸致癌致突變和線粒體毒性的藥物。在美國FDA批準(zhǔn)的核苷類似物中，素比伏是唯一一個妊娠B級的藥物。第3頁/共21頁研究宗旨與目的本研究宗旨為，在中國成人HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎患者中，進(jìn)一步觀察使用替比夫定600mg片劑的療效和安全性。本研究的主要目的是通過第52周達(dá)到HBVNDA＜300copies/mL的患者百分比來評估替比夫定的抗病毒療效。次要研究目的：1.評估第24周達(dá)到HBVNDA＜300copies/mL的患者百分比。2.評估HBVNDA在第12、24、36和52周較基線的平均下降值。3.在基線HBeAg陽性人群中，評估第52周達(dá)到HBeAg轉(zhuǎn)陰/血清轉(zhuǎn)換的患者百分比。

4.評估基線ALT升高的患者在第24周和52周ALT恢復(fù)正常（復(fù)常）的百分比。

5.評估第52周達(dá)到HBsAg轉(zhuǎn)陰/血清轉(zhuǎn)換的患者百分比。

6.評估在第52周出現(xiàn)病毒突破的患者百分比。

7.評估治療中出現(xiàn)的、與病毒突破有關(guān)、經(jīng)基因分析證實的52周病毒耐藥的患者百分比。

8.評估第52周的安全性指標(biāo)，包括臨床不良事件、異常的實驗室檢查分級情況。第4頁/共21頁研究設(shè)計本研究是一個開放、單組、多中心、Ⅳ期、52周的臨床研究。研究人群將由一組具有代表性的肝功能代償、HBeAg陽性/陰性、慢性乙型肝炎中國成年患者組成。預(yù)計在中國的40-50個中心進(jìn)行本項多中心研究。計劃有2200名肝功能代償?shù)?、HBeAg陽性/陰性慢性乙型肝炎門診患者入組。入選標(biāo)準(zhǔn)：

1.16到25歲（含），男女不限。

2.患者具有慢性乙型肝炎，滿足以下所有條件：篩選訪視并且至少六個月前的血清HBsAg均為陽性。篩選訪視時在中心實驗室測定血清HBVDNA水平：

HBeAg陽性患者≥105copies/mL；HBeAg陰性患者≥104copies/mL；篩選訪視時ALT≥1.3×ULN并且＜10×ULN（并需排除藥物、飲酒等非HBV因素對ALT的影響）

3.患者自愿并能夠遵守研究藥物的服用要求和所有其他的研究要求。

4.患者自愿并能夠提供參加研究的書面知情同意書。第5頁/共21頁全國46中心，本中心新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院作為其中的第45個中心。實驗入組病例為67例，其中完成52周隨訪患者共計44例。HBeAg陽性患者35名，HBeAg陰性患者9名。第6頁/共21頁試驗研究HBeAg陽性慢性乙型肝炎代償期肝病HBeAg陽性患者≥105copies/mL；HBeAg陰性患者≥104copies/mL（CobasAmplicor?PCR檢測）ALT≥1.3xULN和<10xULN基線活檢結(jié)果符合慢性乙型肝炎的診斷替比夫定600mg/天，N=44，1年24周初步分析一個治療組52周最終分析LaiCL,andothers.Abstract91.AASLD2006.第7頁/共21頁治療基線特征替比夫定n44平均年齡(范圍)37(20-60)男性%73平均體重(范圍)70(50-85)HBVDNA均值(log10)108(105-1010)copiesHBVDNA中位數(shù)(log10)

107.5ALT平均值IU/L142.54

第8頁/共21頁24周時PCR檢測不到率24周時所有患者達(dá)到HBVNDA＜300copies/mL的百分比

，PCR檢測不到CobasAmplicor?PCR，<300copies/mlP<0.05第9頁/共21頁HBVDNA較基線平均下降值2log1012周24周36周52周4log105log105log10開放、單組、多中心、Ⅳ期、52周的臨床研究新疆中心（試驗組）：N=4424周初步分析，52周最終分析7.5第10頁/共21頁HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(%)替比夫定治療52周

30%患者獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換基線ALT≥2ULN,第11頁/共21頁替比夫定治療52周

30%患者ALT恢復(fù)正常基線ALT≥2ULN,ALT復(fù)常率(%)第12頁/共21頁替比夫定治療52周時的病毒學(xué)突破率

3%2%0%10%20%35%40%24周52周HBVDNA突破率（%）n=44第13頁/共21頁?%

DNA檢測不到（3年）

?%耐藥*

（3年）71%24周HBVDNA檢測不到(<300copies/mL),HBeAg陰性患者:治療24周早期強效抑制病毒

?%ALT復(fù)常（3年）替比夫定治療HBeAg-患者第14頁/共21頁?%

DNA檢測不到（3年）

?%耐藥

（3年）33.3%24周HBVDNA檢測不到(<300copies/mL),?%累計HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（3年）HBeAg陽性患者:治療24周早期強效抑制病毒

?%ALT復(fù)常（3年）替比夫定治療HBeAg+患者第15頁/共21頁總結(jié):替比夫定治療讓更多患者獲得滿意的

治療終點

替比夫定治療1年33.3%HBeAg陽性患者與71%HBeAg陰性患者HBVDNA陰轉(zhuǎn)累計HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為50%替比夫定停藥后隨訪24周90%患者維持血清學(xué)轉(zhuǎn)換對于以下患者，替比夫定療效可進(jìn)一步優(yōu)化HBeAg陽性患者：基線ALT≥2ULN且DNA<9logHBeAg陰性患者：基線DNA<7log治療24周早期病毒學(xué)抑制可繼續(xù)預(yù)測患者3年獲得更佳療效HBeAg陽性患者:33.3%HBVDNA陰轉(zhuǎn)率,50%累計血清學(xué)轉(zhuǎn)換率HBeAg陰性患者:71%HBVDNA陰轉(zhuǎn)率第16頁/共21頁加用無交叉耐藥的藥物每3個月監(jiān)測一次換用/加用藥物或繼續(xù)治療每3個月監(jiān)測一次繼續(xù)治療，每6個月監(jiān)測一次治療管理路線圖：

根據(jù)應(yīng)答調(diào)整治療方案提高患者療效不充分應(yīng)答HBVDNA>4log10copies/mL

or>2000IU/mL完全應(yīng)答HBVDNA<300copies/mLor<60IU/mL部分應(yīng)答HBVDNA300?4log10copies/mL

or60–2000IU/mL

24周:早期療效預(yù)測KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2007;5:890-97.12周:原發(fā)性無應(yīng)答評估初始治療第17頁/共21頁患者臨床結(jié)局如何進(jìn)一步提高替比夫定治療療效?患者情況HBVDNA水平ALT水平HBeAg情況HBV基因型

年齡/性別肝臟組織學(xué)治療前應(yīng)答預(yù)測因素KauA,etal.JHepatol.2008:49;636–653.

ZeuzemS,etal.JournalofHepatology.2009;51:11-20.治療策略治療中應(yīng)答預(yù)測因素HBVDNA抑制情況持續(xù)HBVDNA抑制HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組織學(xué)改善預(yù)防肝硬化與肝細(xì)胞癌第18頁/共21頁患者臨床結(jié)局如何進(jìn)一步優(yōu)化替比夫定治療療效?持續(xù)HBVDNA抑制HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組織學(xué)改善預(yù)防肝硬化與肝細(xì)胞癌患者情況HBVDNA水平ALT水平HBeAg情況HBV基因型

年齡/性別肝臟組織學(xué)治療前應(yīng)答預(yù)測因素KauA,etal.JHepatol.2008:49;636–653;ZeuzemS,etal.JHepatol.2009;InPress.第19頁/共21頁

替比夫定治療能讓患者獲得滿意的治療終點組織學(xué)改善肝硬化,

HCC和死亡下降血清學(xué)應(yīng)答HBeAg轉(zhuǎn)陰

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換LiawYFetal.NEnglJMed.2004;351:1521-15