磺酰脲類降糖藥的合成

磺酰脲類降糖藥的合成第1頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一本次報(bào)告框架磺酰脲類藥物的發(fā)現(xiàn)磺酰脲類藥物的作用機(jī)理代表藥物代表藥物的合成路線簡評(píng)第2頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一磺脲類藥物的發(fā)現(xiàn)

磺脲類藥物是最早和使用最廣泛的口服糖尿病藥物。1942年，MercekJanbon在研究磺胺類藥物對(duì)傷寒桿菌抑制作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)部分患者均死于低血糖發(fā)作。此后，Loubatiere等對(duì)磺胺類藥物進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其確實(shí)存在明確的降血糖作用，而對(duì)移除胰腺的動(dòng)物沒有類似作用。表明其降糖效應(yīng)是通過胰腺實(shí)現(xiàn)的，這是人們第一次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖特性。1945年，在磺胺類藥物抗菌感染的研究中，亦發(fā)現(xiàn)部分患者的低血糖反應(yīng)，再次表明了磺胺類藥物的胰腺依賴性降糖作用。第3頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一1955年，首次報(bào)道了一種可用于治療糖尿病的磺脲類衍生物——對(duì)氨苯磺酰丁脲，但是該藥由于毒性作用太大而未在臨床應(yīng)用，此后對(duì)此藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)作了改動(dòng)。1956年，推出了第一代磺脲類降糖藥——甲磺丁脲，又稱D-860，并用于臨床治療。在其后至今的半個(gè)世紀(jì)里，科學(xué)工作者不斷探索研究，進(jìn)行了無數(shù)次的試驗(yàn)和改進(jìn)，相繼研制開發(fā)出第二代、第三代磺脲類藥物。第4頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一作用機(jī)理

磺脲類藥物的作用靶點(diǎn)為磺脲(SU)受體，通過關(guān)閉鉀離子通道（KATP）促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素實(shí)現(xiàn)降糖作用。

β細(xì)胞膜密集分布著鉀離子通道（KATP），磺脲類藥物通過與調(diào)節(jié)亞基（SURI）磺脲受體結(jié)合，使其活化，引起KATP通道關(guān)閉，進(jìn)而促使細(xì)胞去極化、電壓依賴性鉀通道開放、鈣離子內(nèi)流，最終導(dǎo)致富含胰島素的分泌顆粒外吐、胰島素釋放入血。在治療初期，它能刺激胰島素分泌，導(dǎo)致循環(huán)過程中胰島素水平的升高，從而改善高血糖癥；在治療后期，它通過提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性而維持其降血糖作用。

第5頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一

該類降血糖藥都有R1S02NHCONHR2的基本結(jié)構(gòu)，但各自取代基R不同。由磺酰基和輔基組成。前者決定降糖作用，后者決定作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。第6頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一第一代磺酰脲類藥物甲苯磺丁脲R1R2第二代磺酰脲類降糖藥氯磺丙脲格列苯脲格列吡嗪第三代磺酰脲類降糖藥格列美脲第7頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一第一代磺脲類降糖藥

第一代以甲苯磺丁脲，氯磺丙脲為代表。第一代磺酰脲類降糖藥R1為單取代苯，脲基上的取代R2有一定的體積和親脂性，甲基取代時(shí)無效。乙基取代稍有活性。取代基為3-6個(gè)碳時(shí)，具有顯著的降糖活性，當(dāng)碳原子數(shù)量超過12時(shí)，活性消失。第8頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一第一代磺脲類降糖藥第一代磺脲類降糖藥具有與受體親和力低，脂溶性差，細(xì)胞膜通透性不強(qiáng)等缺陷，常需服用較大劑量才能發(fā)揮降糖作用，因此不良反應(yīng)多，用藥安全性差。同時(shí)，由于其作用時(shí)間、用藥劑量難控制性，以及頻發(fā)的低血糖反應(yīng)，明顯的肝功能損害，促進(jìn)抗利尿激素不適當(dāng)?shù)炔涣挤磻?yīng)，導(dǎo)致目前臨床上極少使用。第9頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一甲苯磺丁脲英文名稱：TolbutamideCAS號(hào):

64-77-7

分子式：C12H18N2O3S為第一代磺脲類降糖藥物，每片0.5g，每次0.5-1.0g，每日2-3次。最大劑量為每日3.0g。本品現(xiàn)已不常使用。第10頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一第二代磺酰脲類降糖藥

第二代磺脲類降糖藥的作用特點(diǎn)是吸收迅速，與血漿蛋白的結(jié)合率高，作用強(qiáng)，且長效、毒性低。其中第二代降糖藥格列苯脲比第一代降糖藥甲苯磺丁脲藥效強(qiáng)100倍。此外，第二代磺脲類藥物還具有其他作用，如格列吡嗪、格列齊特可降低血液粘稠度，減少血小板凝聚性，改善凝血及纖溶功能，同時(shí)對(duì)減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變，糖尿病早起腎臟病變等微血管并發(fā)癥的發(fā)生有積極效果。第11頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一第二代磺酰脲類降糖藥

第二代磺酰脲類降糖藥在結(jié)構(gòu)上比第一代復(fù)雜。第二代降糖藥的R2為較復(fù)雜的酰胺乙基苯，R1是一個(gè)環(huán)己基側(cè)鏈。

第二代磺酰脲類降糖藥代表藥物為格列苯脲，格列吡嗪等，后者降血糖活性較前者大數(shù)十至數(shù)百倍，口服吸收快，作用強(qiáng)，且引發(fā)低血糖、粒細(xì)胞減少以及心血管不良反應(yīng)的幾率較小。第12頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一格列苯脲英文名稱：GlibenclamideCAS號(hào)：10238-21-8

分子式：C23H28ClN3O5S在磺脲類藥物中，降糖作用較強(qiáng)，且價(jià)格便宜，半衰期長，是中長效制劑。本品口服后90分達(dá)到高峰，半衰期約12-24小時(shí)，作用持續(xù)時(shí)間16-24h。它在肝內(nèi)代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和腎臟排出各占50%。格列苯脲降糖效果長，在臨床使用中頻發(fā)低血糖，由于其主要經(jīng)腎臟代謝，故受患者年齡和腎功能的限制。第13頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一第二代磺酰脲類藥物

隨著第二代磺脲類藥物的進(jìn)一步發(fā)展，其作用方式，代謝方式，以及藥物間相互作用均得到改進(jìn)。如格列吡嗪，格列齊特半衰期較短，低血糖發(fā)生率較低，還有改善胰島素早起時(shí)分泌的作用，而被用作餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥；磺脲類藥物大部分經(jīng)肝代謝后從腎臟排出，僅百分之五從腎臟排出，故WHO推薦適用于輕中度腎功能不全的患者。

第14頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一格列吡嗪英文名：GlipizideCAS號(hào):

29094-61-9分子式C21H27N5O4S格列吡嗪口服吸收好，達(dá)峰時(shí)間為1-3小時(shí)，半衰期約為5小時(shí)。每片5mg,每次劑量為2.5-10mg,每日2-3次，每日最大劑量為30mg。為常用的第二代磺脲類降糖藥。第15頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一格列齊特（達(dá)美康）

英文名稱：Gliclazide分子式：C15H21N3O3SCAS號(hào):21187-98-4

達(dá)美康可以促進(jìn)胰島素的分泌，它增加餐后胰島素分泌的第一相而不超過正常的增加其第二相，而不產(chǎn)生高胰島素血癥。同時(shí)它還能促進(jìn)胰島素受體數(shù)目，通過胰島素受體后機(jī)制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促進(jìn)肌肉對(duì)葡萄糖的利用。此外，達(dá)美康恢可顯著減低血小板粘附于血管壁及減低ADP誘導(dǎo)的血小板互相凝聚，從而可能降低血栓的形成。第16頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一第三代磺酰脲類降糖藥

第三代磺酰脲類降糖藥以格列美脲為代表，因其相對(duì)分子質(zhì)量小，能與受體，配體迅速結(jié)合與解離。與第二代磺脲類藥物對(duì)比，其結(jié)合速度快2.5—3倍，而解離速度快8-9倍。因此能更快，更有效地刺激胰島素分泌，同時(shí)低血糖的發(fā)生率明顯低于第二代磺脲類藥物。不僅如此，格列美脲還有增加胰島素敏感性的作用第17頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一非磺酰脲類降糖藥

利用電子等排體取代磺酰脲類結(jié)構(gòu)的研究，促成了非磺酰脲類的類似藥物的發(fā)現(xiàn)。這類藥物和磺酰脲類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)雖然不同，但有類似的機(jī)制。通過阻斷胰腺β細(xì)胞上對(duì)ATP敏感的鉀通道，引起鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，使胞漿內(nèi)鈣離子濃度升高，從而刺激胰島素分泌。與磺酰脲類不同的是，該類藥物在胰腺β細(xì)胞上另有其結(jié)合位點(diǎn)。，如20世紀(jì)90年代末上市的瑞格列奈。第18頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一代表藥物的合成甲苯磺丁脲的合成格列苯脲的合成格列吡嗪的合成格列美脲的合成瑞格列奈的合成第19頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一甲苯磺丁脲的合成結(jié)構(gòu)分析

由酰胺結(jié)構(gòu)得出可以采取拼接的方法進(jìn)行合成。由兩種酰胺拆分方式得到不同的路線第20頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一甲苯磺丁脲的合成結(jié)構(gòu)推斷1：第21頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一co21.DBU（二氮雜二環(huán)，催）,THF,20min,rt2.PPh3,15min,rt產(chǎn)率71%1.K2CO3,15min,100°C;rt2.HCl,S:H2O,30min,60°C產(chǎn)率75%路線一第22頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一

評(píng)價(jià)：綠色化學(xué)，方法簡單，10mmol等級(jí)。熔融狀態(tài)，無需溶劑來源：Facileone-potsynthesisofcarbamoylbenzotriazolesdirectlyfromCO2:synthesisoftolbutamideSRynthesisofTolboutamidegerHunter,*aAth’enkosiMsutu,aCathyL.Dwyer,bNevilleD.Emslie,bRaymondC.Hunt,bBarendC.B.BezuidenhoudtcaDepartmentofChemistry,UniversityofCapeTown,Rondebosch7701,SouthAfrica第23頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一路線推導(dǎo)2第24頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一方法二S:MeCN,5min,refluxR:HCl,S:H2O,1h,rt,pH2.3-2.5產(chǎn)率84%第25頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一來源：4-DimethylaminopyridiniumcarbamoylidesasstableandnonhazardoussubstitutesofarylsulfonylandheteroarylisocyanatesDepartmentofChemicalTechnologyofDrugsMedicalUniversityofGdansk評(píng)價(jià)綠色化學(xué)，第一步反應(yīng)在不同溫度產(chǎn)生不同產(chǎn)物，有副產(chǎn)物副產(chǎn)物：第26頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一格列吡嗪的合成結(jié)構(gòu)分析第27頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一格列吡嗪的合成

合成分析1乙氧酰氯第28頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一格列吡嗪的合成

方法一1.R:Et3N,S:CH2Cl2,rt?-10°C;-10--5°C產(chǎn)率78%S:i-BuC(=O)Me,4h,reflux第29頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一探討評(píng)價(jià)：產(chǎn)率較高，低溫對(duì)反應(yīng)裝置要求較高。

來源NovelintermediateandaprocessforthepreparationofglipizidePatentInformationApr03,2009IN2007KO00444AShailendra;Shrivastava,Dhananjai;Singh,GirijP.AssigneeLupinLimited,India2009第30頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一合成分析2第31頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一方法二R:ClSO3H,S:CH2Cl2,2h,5°CR:NH3,S:H2OR:NaOH,S:Me2CO,3h,20-25°C產(chǎn)率33%第32頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一來源

PreparationofN-(4-[b-(5-Methylpyrazine-2carboxamido)ethyl]benzenesulfonyl)-N'-cyclohexylurea評(píng)價(jià)產(chǎn)率較低

反應(yīng)條件要求不高第33頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一改進(jìn)：提高最后一步產(chǎn)率NaOMe,DMSO產(chǎn)率：92%來源Improvedprocessforthepreparationofbenzenesulfonylureasusedassecond-generationoralhypoglycemicagents第34頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一格列美脲的合成合成分析第35頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一格列美脲的合成PhMe,30min,reflux;產(chǎn)率82%PhMe,5h,reflux產(chǎn)率87%1.R:ClSO3H,5h,80°C2.R:NH3,S:H2O,10h,rt產(chǎn)率78%1.R:K2CO3,S:Me2CO,6h,reflux2.8h,reflux;3.R:HCl,S:H2O,pH1-2產(chǎn)率75%第36頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一評(píng)價(jià)：反應(yīng)條件不苛刻，收率高。但原料昂貴。{雙（三氯甲基）碳酸酯10g800多}來源Synthesisof3-ethyl-2,5-dihydro-4-methyl-N-[2-[4-[[[[(trans-4-methylcyclohexyl)amino]carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-oxo-1Hpyrrole-1-carboxamide(glimepiride)第37頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一瑞格列奈的合成

合成分析1第38頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一瑞格列奈的合成

方法一

overnight,rtTHF,18h,80°C產(chǎn)率8%HCl,H2O，產(chǎn)率63%NaCl,H2O,4h,60°C產(chǎn)率88%第39頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一評(píng)價(jià)：過程中有格氏反應(yīng)，無水無氧條件。反應(yīng)步驟多，產(chǎn)率較低，有立體選擇性反應(yīng)來源：Preparationandformulationof(S)-(+)-2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoicacid

第40頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一改進(jìn)：不用格氏反應(yīng)1.S:PhMeR:Et3N2.R:KF,S:PhMe見附注1見附注2附注31S:EtOH,rt?60°C2R:NaCl,S:H2O,4h,60°C.3R:HCl,S:H2O,60°C;overnight,第41頁，共46頁，2023年，2月20日，星期一附注1：

1S:PhMe,rt2R:Et3N,rt3S:EtOH,rt4C:Ti(OPr-i)4,rt5C:Ni,rt?50°C6R:H2,20h,50°C,壓力2