曲妥珠單抗輔助治療研究匯總

曲妥珠單抗輔助治療研究匯總第1頁/共92頁聲明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。曲妥珠單抗在中國的乳腺癌適應(yīng)癥為：HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。乳腺癌輔助治療：單藥適用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2過度表達(dá)乳腺癌的輔助治療。第2頁/共92頁目錄曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療(HERA)AC-Tvs

AC-THvsTCH

(BCIRG006)AC-TvsAC-T-HvsAC-TH(NCCTGN9831)AC-TvsAC-TH(NSABPB-31)曲妥珠單抗長短療程研究FinHerPHARE研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療(HERA)曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問題延遲治療HER-2陽性小腫瘤HER-2陽性小葉癌（ILC）第3頁/共92頁LapatnibApproved

Preoperativetrialsof

DualBlockade

HER2+乳腺癌:

主要研究進(jìn)展

1998

Trastuzumab

Approved

2002

First

Preoperative

Trials

Reported

Paving

The

Way

For

Use

in

Early

Stage

Disease

2005

2005

Three

Large

Adjuvant

Trials

Reported

2007--2008

2010

InitialTrials

of

T--DM1,

Pertuzumab,

Neratnib

Pertuzumab

Approved

2012

2013

T-DM1Approved

第4頁/共92頁曲妥珠單抗一年輔助治療研究第5頁/共92頁HERA:研究設(shè)計GianniL,etal.2011;SmithI,etal.2007;Piccart-GebhartMJ,etal.2005HER2陽性

侵襲性

EBC

(N=5102)*隨機(jī)分組*分層因素:淋巴結(jié)狀態(tài),輔助

CT方案,激素受體狀態(tài)和

內(nèi)分泌治療,年齡,區(qū)域觀察(n=1698)1年的曲妥珠單抗8mg/kg6mg/kg每3周用法(n=1703)2年的曲妥珠單抗8mg/kg6mg/kg每3周用法(n=1701)手術(shù)

+

(新)輔助

CT±RT交叉(n=885)第6頁/共92頁127vs220P<0.0001218vs321P<0.0001369vs458P<0.0001無病生存（DFS）獲益012HR(95%CI)不同時間點(diǎn)的1年組對照觀察組的DFSITT分析總結(jié)AronGoldhirschetal.LancetOncol.2013.2005(0%)2006(4.3%)2008(33.8%)0.540.640.76471vs570P<0.00012012(48.5%)中位隨訪8年0.76中位隨訪(%選擇性交叉后的隨訪時間)1年期曲妥珠單抗對照觀察組的DFS事件數(shù)量中位隨訪1年中位隨訪4年中位隨訪2年1年期曲妥珠單抗更優(yōu)觀察組更優(yōu)第7頁/共92頁1年期曲妥珠單抗更優(yōu)觀察組更優(yōu)012HR(95%CI)總生存獲益不同時間點(diǎn)的1年組對照觀察組的OSITT分析總結(jié)中位隨訪(%選擇性交叉后的隨訪時間)1年期曲妥珠單抗對照觀察組的死亡事件數(shù)量29vs37P=0.2659vs90P=0.0115182vs213P=0.10872005(0%)2006(4.1%)2008(30.9%)0.760.660.85中位隨訪1年中位隨訪4年中位隨訪2年278vs350P=0.00052012(45.5%)0.76中位隨訪8年AronGoldhirschetal.LancetOncol.2013.第8頁/共92頁中位隨訪8年時的HERA研究，無論是否經(jīng)過選擇性交叉，在意向性治療（ITT）分析結(jié)果顯示：接受1年曲妥珠單抗治療對比觀察組在DFS和OS上獲得持續(xù)且顯著的獲益。本研究表明1年的曲妥珠單抗輔助治療是HER2陽性早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。中位隨訪8年的1年組對照觀察組的

DFS和OS分析總結(jié)第9頁/共92頁HERA:4年隨訪不良事件和心臟研究終點(diǎn)*交叉患者從開始曲妥珠單抗治療始被刪失;?不包括心臟死亡?20紐約心臟協(xié)會II和13紐約心臟協(xié)會III和IV§無癥狀或有輕微癥狀不良事件,n(%)觀察*(n=1719)曲妥珠單抗

1年(n=1677)≥1級3/4AE患者131(8)239(14)≥1SAE患者129(8)199(12)致死性不良事件6(0)12(1)撤出治療176(11)心臟研究終點(diǎn)心臟死亡1(0)0有癥狀CHF(II,IIIandIV)?2(0)33(2)?確認(rèn)的顯著的LVEF下降§13(1)62(4)由于心臟問題中斷曲妥珠單抗治療

87(5)任何類型的心臟研究終點(diǎn)14(1)75(5)GianniL,etal.2011曲妥珠單抗治療心臟不良事件發(fā)生率低第10頁/共92頁HERA:8年隨訪不良事件和心臟研究終點(diǎn)*交叉患者從開始曲妥珠單抗治療始被刪失;?不包括心臟死亡?20紐約心臟協(xié)會II和13紐約心臟協(xié)會III和IV§無癥狀或有輕微癥狀不良事件,n(%)觀察*(n=1744)曲妥珠單抗

1年(n=1682)≥1級3/4AE患者143(8.2%)275(16.3%)致死性不良事件7(0.4%)19(1.1%)心臟研究終點(diǎn)有癥狀CHF(II,IIIandIV)?2(0)14(0.8%)確認(rèn)的顯著的LVEF下降§15(0.9%)69(4.1%)GianniL,etal.2011曲妥珠單抗治療心臟不良事件發(fā)生率低第11頁/共92頁HERA:小結(jié)中位隨訪8年時的HERA研究，無論是否經(jīng)過選擇性交叉，在意向性治療（ITT）分析結(jié)果顯示：接受1年曲妥珠單抗治療對比觀察組在DFS和OS上獲得持續(xù)且顯著的獲益。本研究表明1年的曲妥珠單抗輔助治療是HER2陽性早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。1年的

曲妥珠單抗輔助治療耐受好4年隨訪后顯示總心臟事件發(fā)生率低GianniL,etal.20111年曲妥珠單抗治療是所有HER2-陽性

EBC患者的基礎(chǔ)治療第12頁/共92頁6xT+CAC→TAC→THTCH1年的曲妥珠單抗HER2陽性

淋巴結(jié)陽性

or

高風(fēng)險

淋巴結(jié)陰性

EBCN=3222按淋巴結(jié)及激素受體狀態(tài)分層4xAC4xT→1年的曲妥珠單抗BCIRG006:研究設(shè)計4xAC4xTAC:多柔比星

60mg/m2+環(huán)磷酰胺

600mg/m2q3wx4

T:多西他賽

100mg/m2q3wx4(75mg/m2q3wx6，當(dāng)聯(lián)合卡鉑)

C:卡鉑

AUC6q3wx6H:曲妥珠單抗的用法為化療期間每周(4mg/kg首劑,然后

2mg/kgqw),隨后6mg/kgq3w，作為單藥治療至滿12個月的治療療程SlamonD,etal.

2011→第13頁/共92頁存活且無疾病(%)ACTH

TCH

ACTn1074

1075

1073事件185

214

257BCIRG006:5年隨訪后DFS自隨機(jī)開始，年2040608010001234650SlamonD,etal.

2011ACTH

TCH

ACTHR0.64

0.75

1(ref)95%CI0.53?0.78

0.63?0.90

?P值<0.001

0.04

?兩個方案中曲妥珠單抗治療的顯著

DFS獲益第14頁/共92頁BCIRG006:5年隨訪后OS2040608010001234650存活

(%)自隨機(jī)開始，年SlamonD,etal.

2011ACTHTCHACTACTH

TCH

ACTn1074

1075

1073事件94

113

141HR0.63

0.77

1(ref)95%CI0.48?0.81

0.60?0.99

?P值<0.001

0.038

?長期隨訪曲妥珠單抗的顯著OS獲益

第15頁/共92頁BCIRG006:5年隨訪療效研究終點(diǎn)總結(jié)

185vs2570.64(0.530.78)No.事件

曲妥珠單抗

vs觀察HR

(95%CI)214vs2570.75(0.630.90)0.00.51.01.5DFSOSAC→THTCHAC→THTCH94vs1410.63(0.480.81)113vs1410.77(0.600.99)HR(95%CI)SlamonD,etal.

2011支持曲妥珠單抗支持觀察曲妥珠單抗聯(lián)合含蒽環(huán)和非含蒽環(huán)方案顯示持續(xù)的療效獲益第16頁/共92頁BCIRG006:3/4級非血液學(xué)不良事件*統(tǒng)計學(xué)上顯著較少事件事件,%AC→Tn=1050AC→TH

n=1068TCHn=1056關(guān)節(jié)痛*肌痛*乏力7.07.27.2手足綜合癥*口腔炎*腹瀉3.05.65.4惡心嘔吐*月經(jīng)不調(diào)27.024.326.5SlamonD,etal.

20115年隨訪后不同治療組間3/4級非血液學(xué)AEs發(fā)生率低第17頁/共92頁BCIRG006:3/4級血液學(xué)不良事件事件,%AC→Tn=1050AC→TH

n=1068TCHn=1056中性粒細(xì)胞減少63.371.565.9*白細(xì)胞減少51.860.348.2*中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱9.310.99.6中性白細(xì)胞減少性感染11.111.911.2貧血2.43.1*5.8血小板減少1.62.1*6.1SlamonD,etal.

2011*統(tǒng)計學(xué)上顯著較少事件5年隨訪后不同治療組間3/4級血液學(xué)

AEs發(fā)生率相似第18頁/共92頁BCIRG006:心臟死亡和CHF(獨(dú)立調(diào)整)SlamonD,etal.

2009;SlamonD,etal.

2011長期隨訪顯示穩(wěn)定CHF率

事件,nAC→Tn=1050AC→TH

n=1068TCHn=1056心臟相關(guān)死亡

第一次分析(23月)000第二次分析(36月)000第三次分析(65月)000心臟左心室功能3/4級(CHF)第一次分析(23月)3174第二次分析(36月)4204第三次分析(65月)7214P=0.0121P<0.001第19頁/共92頁BCIRG006:平均LVEF(所有觀察)SlamonD,etal.

2011兩個赫賽汀治療組中LVEF>50%長期維持且TCH組功能恢復(fù)好596263656606048582412646160時間（月）LVEF點(diǎn)

(%)AC→T

(n=1014)AC→TH

(n=1042)TCH

(n=1030)36第20頁/共92頁BCIRG006:小結(jié)1年曲妥珠單抗治療提供顯著的臨床獲益，且該獲益5年隨訪后依然保持顯著的DFS和OS獲益長期隨訪后依然保持曲妥珠單抗和多西他賽同時使用有效且耐受好無論聯(lián)合蒽環(huán)或非蒽環(huán)化療，曲妥珠單抗治療持續(xù)獲益兩種聯(lián)合耐受性好非蒽環(huán)為基礎(chǔ)化療不良事件(包括心血管事件)發(fā)生率更低曲妥珠單抗

可以聯(lián)合含蒽環(huán)或非蒽環(huán)(TCH)治療,提供了靈活的選擇SlamonD,etal.

2011第21頁/共92頁NCCTGN9831:研究設(shè)計RomondEH,etal.2005HER2陽性

EBCN=2614隨機(jī)分組AC(q3wx4)AC(q3wx4)AC(q3wx4)紫杉醇

(qwx12)紫杉醇

(qwx12)曲妥珠單抗

(qwx52)紫杉醇

(qwx12)+

曲妥珠單抗

(qwx52)NCCTGN9831用于比較聯(lián)合或序貫曲妥珠單抗和紫杉醇的方案A組B組C組注:序貫組(B)從和NSABPB-31的聯(lián)合分析中排除n=819n=981n=814AC=多柔比星/環(huán)磷酰胺

60/600mg/m2q3w×4;紫杉醇

80mg/m2/wk×12)曲妥珠單抗

4mg/kg首劑，然后

2mg/kgqw×52第22頁/共92頁NSABPB-31:研究設(shè)計RomondEH,etal.2005HER2陽性

EBCN=2043隨機(jī)分組AC(q3wx4)AC(q3wx4)紫杉醇

(q3wx4or

qwx12)紫杉醇

(q3wx4或

qwx12)+

曲妥珠單抗

(qwx52)組

1組

2n=1024n=1019AC=多柔比星/環(huán)磷酰胺

60/600mg/m2q3w×4

紫杉醇

175mg/m2q3w×4or80mg/m2qw×12曲妥珠單抗

4mg/kg首劑，然后

2mg/kgqw×52第23頁/共92頁=AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺

60/600mg/m2q3w×4)=T (紫杉醇

80mg/m2/wk×12)=T (紫杉醇

175mg/m2q3w×4or80mg/m2qw×12)=H (曲妥珠單抗

4mg/kg首劑，然后

2mg/kgqw×52)聯(lián)合分析:研究設(shè)計PerezEA,etal.2011對照

組

(n=2017):ACTNCCTGN9831A組(n=971)NSABPB-311組(n=1046)曲妥珠單抗

組

(n=2028):ACTHNCCTGN9831C組(n=973)NSABPB-312組(n=1055)THACTTHACTACAC同時使用曲妥珠單抗和紫杉醇第24頁/共92頁聯(lián)合分析:4年隨訪后DFS隨訪(年)存活且無疾病(%)3957021132188149589113001952No.

atrisk175616524年時分層

HR=0.52(95%CI:0.45?0.60);P<0.001因素:淋巴結(jié),激素受體狀態(tài),紫杉醇用法,研究73.7%86.8%79.0%85.7%92.4%88.0%ACTACTH020406080100012345PerezEA,etal.2011所有時間點(diǎn)曲妥珠單抗治療顯示顯著的

DFS獲益第25頁/共92頁存活

(%)4年時分層HR=0.61(95%CI:0.50?0.75);P<0.001因素:淋巴結(jié),激素受體狀態(tài),紫杉醇用法,研究85.6%96.1%92.7%93.0%95.1%97.7%聯(lián)合分析:OS第4年時隨訪ACTACTHPerezEA,etal.2011隨訪(年)0204060801000123455038861375196055497614201991No.

atrisk18751816長期隨訪后顯示OS顯著獲益于曲妥珠單抗治療第26頁/共92頁聯(lián)合分析:心臟事件獨(dú)立判定RussellSD,etal.2010確認(rèn)的心臟事件,n(%)ACT

(n=1755)ACTH

(n=1799)事件總數(shù)

8(0.5)36(2.0)有癥狀CHF7(0.4)34(1.9)可能心臟相關(guān)死亡1(0.1)2(0.1)住院5(0.3)11(0.6)恢復(fù)736曲妥珠單抗治療后有癥狀心臟事件發(fā)生率

非常低，為

2.0%，大部分患者治療后恢復(fù)第27頁/共92頁NCCTGN9831和NSABPB31:小結(jié)在本次4000多病人的分析中,4年隨訪后，1年曲妥珠單抗提供持續(xù)的長期的長期生存優(yōu)勢DFS事件率相對減少48%死亡率相對減少39%曲妥珠單抗伴隨心臟事件發(fā)生率低、隨著時間推移未顯示增加1年曲妥珠單抗聯(lián)合或序貫紫杉醇治療提供長期獲益PerezEA,etal.2011第28頁/共92頁小結(jié)曲妥珠單抗治療的DFS和OS獲益長期隨訪后依然保持曲妥珠單抗可與化療聯(lián)合或序貫使用,為臨床醫(yī)生提供不同選擇，以便為患者提供更適合的治療曲妥珠單抗治療耐受性好心臟事件累積發(fā)生率長期隨訪后保持在低水平

1年曲妥珠單抗是

HER2陽性

EBC患者的基礎(chǔ)治療第29頁/共92頁目錄曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療(HERA)AC-Tvs

AC-THvsTCH

(BCIRG006)AC-TvsAC-T-HvsAC-TH(NCCTGN9831)AC-TvsAC-TH(NSABPB-31)曲妥珠單抗長短療程研究FinHerPHARE研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療(HERA)曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問題延遲治療HER-2陽性小腫瘤HER-2陽性小葉癌（ILC）第30頁/共92頁2年HERA1年曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療是否最佳療程？≤3個月FinHERSOLDShort-HER6個月PHAREHellenicPersephone標(biāo)準(zhǔn)療程1年HERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006縮短療程能否同樣有效？延長療程能否增加獲益？第31頁/共92頁選擇短期療程的理由短期療程減少相關(guān)毒性提高患者依從性減少治療費(fèi)用可能達(dá)到與1年標(biāo)準(zhǔn)治療相同的療效法國弗朗什孔泰大學(xué)的XavierPivot博士第32頁/共92頁9周：FinHER研究設(shè)計HER2（+）淋巴結(jié)陽性或高風(fēng)險的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者（N=232）隨機(jī)D或V+Hqwx9→CEFD或V→CEFD：多西他賽；V：長春瑞濱；C：環(huán)磷酰胺；E表柔比星；F：氟尿嘧啶H：曲妥珠單抗首劑4mg/kg；隨后2mg/kgqwx9周主要終點(diǎn)無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存（DDFS）次要終點(diǎn)不良反應(yīng)治療對LVEF的影響OS芬蘭進(jìn)行的一項前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽、Ⅲ期隨機(jī)對照研究1：1JoensuuH,et.JournalofClinicalOncology.2009;27(34):5685-5692.第33頁/共92頁曲妥珠單抗治療9周（n=115）不含曲妥珠單抗治療（n=116）概率（%）概率（%）曲妥珠單抗治療9周（n=115）不含曲妥珠單抗治療（n=116）FinHER研究：9周曲妥珠單抗治療

可降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險DDFSOS35%45%時間（年）時間（年）JoensuuH,et.JournalofClinicalOncology.2009;27(34):5685-5692.第34頁/共92頁FinHER研究：9周曲妥珠單抗治療

心臟安全性良好隨訪5年結(jié)果證實：9周曲妥珠單抗治療未顯著降低患者LVEF。LVEF變化*（%）基線60個月36個月6個月化療末含曲妥珠單抗不含曲妥珠單抗LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)*與治療前相比JoensuuH,et.JournalofClinicalOncology.2009;27(34):5685-5692.第35頁/共92頁研究結(jié)論??JClinOncol27:5685-5692.曲妥珠單抗的9周輔助治療相比標(biāo)準(zhǔn)化療方案沒有增加HER2+乳腺癌患者的遠(yuǎn)期獲益;一年的曲妥珠單抗的輔助治療依然是標(biāo)準(zhǔn)治療

第36頁/共92頁組織學(xué)確診為乳腺癌無轉(zhuǎn)移性病變原位癌侵襲性部位組織Her2陽性已接受≥4周期的（新）輔助化療N=3400曲妥珠單抗治療6個月按1:1隨機(jī)分組曲妥珠單抗繼續(xù)治療6個月達(dá)到總治療時間為1年n=1703觀察對照6個月n=1701PHARE

研究設(shè)計第37頁/共92頁主要終點(diǎn)等效優(yōu)效非劣效劣效38第38頁/共92頁研究結(jié)果：心臟毒性12個月6個月P值n=1690n=1690心臟事件*（%）5.71.9＜0.0001LVEF**＜50%（%）4LVEF**＜50%且下降＞10%（%）71LVEF**＜50%且下降＞15%（%）7.47.0NS*研究者報告的事件(包含臨床及LVEF下降)**基于超過25000次的評估第39頁/共92頁研究結(jié)果：無病生存曲妥珠單抗6個月療程對比12個月療程的無病生存期的風(fēng)險比（HR）為1.28(95%CI:1.05-1.56)。第40頁/共92頁無病生存獲益DFS亞組森林圖風(fēng)險比（HR）（95%CI）1.28（1.05~1.56）1.28所有患者（3380）年齡，歲<35(129)35-49(1065)50-59(1059)>60(1128)淋巴結(jié)狀態(tài)陰性(1842)1-3個陽性(1008)>3個陽性(497)腫瘤大小(cm)0-2(1771)2-5(1294)>5(242)激素受體陰性(1412)陽性(1968)化療序貫(1428)同期聯(lián)合(1952)6個月更優(yōu)12個月更優(yōu)012HR(95%CI)1.78（0.70~4.53）1.32（0.95~1.84）1.38（0.95~2.01）1.08（0.75~1.54）1.31（0.93~1.84）1.27（0.90~1.78）1.22（0.85~1.75）1.00（0.71~1.42）1.46（1.09~1.95）1.23（0.75~2.00）1.32（1.01~1.74）1.23（0.92~1.65）1.39（1.05~1.85）1.17（0.89~1.54）亞組第41頁/共92頁

HR

(95%

CI)ER

and

Chemotherapy

modalities1.57

(1.08

-

2.28)1.25

(0.81

-

1.91)1.10

(0.73

-

1.65)1.23

(0.83

-

1.82)1.28

(1.05

-

1.56)

ER

-

Sequential

(676)

ER

+

Sequential

(850)

ER

-

Concomitant

(786)

ER

+

Concomitant

(1118)All

patients

(3380)01.152Favors

6

monthsFavors

12

months亞組森林圖第42頁/共92頁由于風(fēng)險比95%CI的下界與預(yù)先設(shè)定的1.15的非劣效界值相交叉，故無法證明6個月的曲妥珠單抗療程相對于12個月療程的非劣效性。亞組分析顯示ER-的序貫治療亞組影響最終的研究結(jié)果PHARE更長期的隨訪結(jié)果&PERSEPHONE,SHORTHER&SOLD研究結(jié)果值得期待目前研究結(jié)果顯示，一年曲妥珠單抗輔助治療依舊是HER2陽性早期乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究結(jié)論第43頁/共92頁觀察組n=1698局部確診HER2-陽性侵入性早期乳腺癌的女性手術(shù)

+(新)輔助化療

±放療病理標(biāo)本確診為HER2IHC3+或FISH+

并且LVEF≥55%隨機(jī)分組曲妥珠單抗治療1年8mg/kg–6mg/kg每3周療程n=1703曲妥珠單抗治療2年8mg/kg–6mg/kg每3周療程n=1701ASCO2005年會后可選擇改為曲妥珠單抗治療組HERA研究設(shè)計

Accrual2001–2005(n=5102)第44頁/共92頁無病生存(%)自隨機(jī)分組起的年數(shù)89.1%86.7%81.0%81.6%75.8%76.0%無病生存（DFS）1008060402000123456789風(fēng)險中人數(shù)曲妥珠單抗2年15531553144213611292122311531051633194曲妥珠單抗1年15521552141313191265121411801071649205曲妥珠單抗1年曲妥珠單抗2年患者事件HR(2vs1)95%CIp-值2年15533670.99(0.85-1.14)0.861年1552367第45頁/共92頁激素受體陰性2.8%接受了內(nèi)分泌治療激素受體陽性92.6%接受了內(nèi)分泌治療自隨機(jī)分組起的年數(shù)無病生存(%)不同激素受體狀態(tài)的DFS風(fēng)險中人數(shù)曲妥珠單抗2年79879874771067364259754432197曲妥珠單抗1年7907907366916636346175593371061008060402000123456789患者事件HR(2vs1)95%CIp-值2年7981851.05(0.85-1.29)0.671年79017590.3%89.6%83.1%82.9%76.1%77.2%無病生存(%)1008060402000123456789患者事件HR(2vs1)95%CIp-值2年7551820.93(0.76-1.14)0.511年762192風(fēng)險中人數(shù)曲妥珠單抗2年75575569565161958155650731297曲妥珠單抗1年7627626776286025805635123129987.8%83.8%80.1%78.9%75.4%74.7%自隨機(jī)分組起的年數(shù)曲妥珠單抗1年曲妥珠單抗2年曲妥珠單抗1年曲妥珠單抗2年第46頁/共92頁總生存率(%)風(fēng)險中人數(shù)曲妥珠單抗2年15531553152514851438138213171193708208曲妥珠單抗1年155215521513146114131364132912187322251008060402000123456789中位隨訪8年的總生存率97.4%96.5%91.4%92.6%86.4%87.6%患者事件HR(2vs1)95%CIp-值2年15531961.05(0.86-1.28)0.631年1552186曲妥珠單抗1年曲妥珠單抗2年自隨機(jī)分組起的年數(shù)兩組總生存類似，風(fēng)險比1.05(95%CI0.86-1.28;P=0.6333)。遠(yuǎn)處再發(fā)時間（TTDR）結(jié)果也類似。第47頁/共92頁觀察組曲妥珠單抗曲妥珠單抗1年2年N=1744N=1682N=1673≥1種的3/4級不良事件8.2%16.3%20.4%致死性不良事件0.4%1.1%1.2%主要心臟事件10.1%0.8%1.0%次要心臟事件20.9%4.1%7.2%不良反應(yīng)事件

（安全性分析人群）1NYHAⅢ級或Ⅳ級，經(jīng)心臟?？漆t(yī)生確診,以及左室射血分?jǐn)?shù)較基線下降≥10%<50%，或心源性死亡.2由重復(fù)評估診斷的左室射血分?jǐn)?shù)較基線下降≥10%<50%，（除外主要心臟終點(diǎn)的患者）。兩組主要心臟終點(diǎn)相似(2年組0.96%vs1年組0.83%)，但次要心臟終點(diǎn)在2年組更高(7.17%vs.4.10%)。第48頁/共92頁作為化療后序貫治療，曲妥珠單抗給藥2年對照給藥1年未獲得長期獲益。次要心臟終點(diǎn)和其他不良反應(yīng)事件在2年組中增多。

本研究提出在激素受體陰性人群中2年治療組可獲得短期DFS獲益，并需要通過受體狀態(tài)來說明結(jié)果。總結(jié)：2年組對照1年組第49頁/共92頁目前，1年曲妥珠單抗治療仍為

國內(nèi)外指南優(yōu)先推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療1.NCCNGuidelines:BreastCancer.2013v3.www.NCCN.com.2.中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）.中國癌癥雜志.2013;(8)：210-246.第50頁/共92頁目錄曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療(HERA)AC-Tvs

AC-THvsTCH

(BCIRG006)AC-TvsAC-T-HvsAC-TH(NCCTGN9831)AC-TvsAC-TH(NSABPB-31)曲妥珠單抗長短療程研究FinHerPHARE研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療(HERA)曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問題延遲治療HER-2陽性小腫瘤HER-2陽性小葉癌（ILC）第51頁/共92頁BETH試驗設(shè)計N=3509淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性的HER2陽性（中心確認(rèn)）早期乳腺癌患者隊列1不含蒽環(huán)的方案TCH→H6（T75/CAUC6）1yearH（首劑8mg/kg→H6mg/kgq3w）N=3231隊列2含蒽環(huán)的方案TH→FEC→H3T100→35Fu600/E90/C6001yearH（首劑

8mg/kg→H6mg/kgq3w-notduringFEC）分層陽性淋巴結(jié)數(shù)目（0，1-3，4+）激素受體狀態(tài)（+/-）病灶位置分層陽性淋巴結(jié)數(shù)目（0，1-3，4+）激素受體狀態(tài)（+/-）病灶位置N=278TCH→HArm1ATH→FEC→HArm2ATCHB→HBArm1BTHB→FEC→HBArm2BN=1617N=1614N=140N=138Slamonetal.SABCS2013第52頁/共92頁主要研究終點(diǎn)：總?cè)巳篒DFS中位隨訪38個月第53頁/共92頁總體研究人群OS第54頁/共92頁在HER2+早期乳腺癌輔助中使用含曲妥珠單抗的有效性BETHB31N9831BCIRG006HERA3年DFS%化療+H(N=1757)化療+H+B(N=1752)AC-TH(N=864)AC-TH(N=808)AC-TH(N=1074)TCH(N=1075)化療+H(N=1552)全部患者92%92%87%87%87%86%87%淋巴結(jié)陽性組88%88%87%87%85%84%85%淋巴結(jié)陰性組96%96%N/AN/A96%94%91%1.Romondet.al.NEJM20052.Slamonet.al.NEJM20113.Untchet.al.AnnOncol2005第55頁/共92頁研究結(jié)論：有效性結(jié)果：化療加曲妥珠單抗聯(lián)合額外一年的貝伐單抗，并未延長HER2陽性早期乳腺癌患者的IDFS（HR0.99，95%CI

[0.79；1.25]，p=0.961）TCH是一種HER2陽性早期乳腺癌的有效輔助療法，其在中位隨訪時間38個月的IDFS率為92%安全性結(jié)果：未發(fā)現(xiàn)新的或非預(yù)期的安全性事件貝伐單抗組：更高的SAE、3度及以上AEs和特殊關(guān)注的AEs發(fā)生率貝伐單抗組中更多患者因AE導(dǎo)致中止治療致命性不良事件發(fā)生率低，各組中發(fā)生率相似第56頁/共92頁APT試驗設(shè)計HER2+ER+或ER-淋巴結(jié)陰性腫瘤≤3cm計劃入組400例入組P80mg/m2T2mg/kg12周期單周方案T6mg/kg*13周期三周方案*劑量可調(diào)整為2mg/kgIV單周持續(xù)40周**完成紫杉醇化療后可開始放療及內(nèi)分泌治療第57頁/共92頁DFS第58頁/共92頁不同腫瘤大小DFS第59頁/共92頁不同HR狀態(tài)DFS第60頁/共92頁心臟毒性心臟事件數(shù)量%（95%CI）有癥狀充血性心衰*20.5（0.1－18）無癥狀左室射血分?jǐn)?shù)下降**133.2（1.7－5.4）*兩患者在中止曲妥珠單抗治療后左室射血分?jǐn)?shù)均恢復(fù)至正常**13例患者中11例在中止曲妥珠單抗治療后可恢復(fù)使用曲妥珠單抗第61頁/共92頁結(jié)論中位隨訪3.6年，3年DFS率98.7%在406例中僅10例發(fā)生DFS事件：2例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)；

4例侵襲性局部/區(qū)域復(fù)發(fā)；3例對側(cè)HER2陰性乳腺癌；

1例因卵巢癌死亡極少的嚴(yán)重不良事件

2例有癥狀的充血性心衰局限性單臂、非隨機(jī)試驗約20%為T1a期腫瘤，多數(shù)會有較好預(yù)后HR陽性腫瘤比例（67%）較既往曲妥珠單抗輔助治療試驗比例高（約50%），可能導(dǎo)致較高的晚復(fù)發(fā)隨訪仍然有限第62頁/共92頁密集劑量AC-TH

JClinOncol26:1216-1222第63頁/共92頁試驗設(shè)計MUGA,放射性核素血管造影(MUGA)提示左室射血分?jǐn)?shù);第64頁/共92頁主要觀察指標(biāo)基線期-18個月的左心室射血分?jǐn)?shù)第65頁/共92頁治療期間的住院情況治療期間的住院情況診斷住院人數(shù)AC化療期間中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱深靜脈血栓腹痛腹瀉腸胃炎消化不良

421111紫杉醇+曲妥珠單抗治療期間結(jié)腸炎發(fā)熱(非中性粒細(xì)胞減少)鼻竇炎肺炎指甲感染高糖血癥211111曲妥珠單抗單藥治療期間充血性心力衰竭心包炎及心肌纖維化肺炎蜂窩織炎竇性心動過緩11111第66頁/共92頁研究結(jié)論密集劑量AC-P方案基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗沒有增加心臟的不良事件的發(fā)生率;第67頁/共92頁目錄曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療(HERA)AC-Tvs

AC-THvsTCH

(BCIRG006)AC-TvsAC-T-HvsAC-TH(NCCTGN9831)AC-TvsAC-TH(NSABPB-31)曲妥珠單抗長短療程研究FinHerPHARE研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療(HERA)曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問題延遲治療HER-2陽性小腫瘤HER-2陽性小葉癌（ILC）第68頁/共92頁曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問題

延遲治療第69頁/共92頁赫賽汀與化療：序貫未獲益？

FNCLCC-PACS04若HER2陽性隨機(jī)進(jìn)入赫賽汀治療或觀察手術(shù)后隨機(jī)進(jìn)入多西他賽或非多西他賽SpielmannM,etal.JClinOncol2009;27(36):6129-34.首次隨機(jī)分配6FE100Cq3w6ED75

q3wHER2檢測如果HER2陽性(IHC3+或2+且FISH+)2次隨機(jī)分配(HER2表達(dá)已檢測)(n=528)ITT人群觀察組(n=268)曲妥珠單抗組(n=260)初始劑量8mg/kg維持劑量6mg/kgq3w×18放化療結(jié)束后開始第70頁/共92頁赫賽汀與化療：序貫未獲益？

FNCLCC-PACS04中位隨訪47個月后，化療后序貫1年赫賽汀未能顯示出生存獲益SpielmannM,etal.JClinOncol2009;27(36):6129-34.DFSOS10080604020001224364860觀察組(n=268)曲妥珠單抗組(n=260)HR=0.9695%CI=0.61-1.22P=0.41時間(月)DFS(%)10080604020001224364860觀察組(n=268)曲妥珠單抗組(n=260)HR=1.2795%CI=0.68-2.38時間(月)OS(%)第71頁/共92頁FNCLCC-PACS04

曲妥珠單抗序貫未獲益原因

26例(10%)患者由于不同原因沒有接受曲妥珠單抗治療38例患者接受曲妥珠單抗治療不超過6個月本研究的例數(shù)較少第72頁/共92頁抗HER2治療時間安排-延遲治療

非方案延遲-HERA研究交叉人群分析-病人分布觀察組1698人無病且存活1354人不適合交叉344人DFS事件275人存活275人交叉至曲妥珠單抗885人DFS事件84人OS事件13人失訪8人留在對照組885人DFS事件99人OS事件35人失訪23人OS事件95人失訪10人失訪69人死亡70人失訪7人中位隨機(jī)至使用曲妥珠時間22.8個月中位診斷至使用曲妥珠時間30.9個月（2.5年）/oncologyPublishedFebruary25,2011DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X第73頁/共92頁抗HER2治療時間安排-延遲治療

非方案延遲-HERA研究交叉人群分析-DFS混淆因子調(diào)整后HR(95%CI)0.68(0.51-0.90)P值0.0077年度幾率自隨機(jī)化的時間（月）維持觀察選擇交叉至曲妥珠單抗/oncologyPublishedFebruary25,2011DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X延遲使用vs不使用曲妥珠單抗人群第74頁/共92頁抗HER2治療時間安排-延遲治療

方案延遲-NCCTGN9831序貫vs聯(lián)合-DFS020406080100存活且無疾病(%)01234自隨機(jī)開始，年8378307887667407056766415456418No.

atrisk*預(yù)先定義的顯著性P值為P=0.0011684.2%89.1%79.8%85.7%PerezEA,etal.2009同時聯(lián)合治療DFS獲益未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)差異*AC→THAC→T→H95%CI0.60?0.94n

949

954事件

138

174HR0.75P值*0.0190949954第75頁/共92頁抗HER2治療時間安排

小結(jié)3大國際指南都推薦1年曲妥珠單抗輔助治療曲妥珠單抗輔助治療的關(guān)鍵研究支持1年曲妥珠治療FinHer研究的9周曲妥珠治療未獲得生存優(yōu)勢延遲使用比不使用抗HER2可以獲得DFS優(yōu)勢第76頁/共92頁曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問題

HER-2陽性小腫瘤的預(yù)后

第77頁/共92頁曲妥珠單抗用于HER2陽性小腫瘤

(大宗HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療臨床匯總)研究人數(shù)淋巴結(jié)陰性N(%)pT1腫瘤N(%)DFSHR(95%CI)HERA33871100(32)1347(40)全體:0.54(0.43,0.67)淋巴結(jié)陰性:0.51(0.30,0.87)pT1c:0.59(0.39,0.88)FinHer1010111(11)441(44)0.42(0.21,0.83)N9831/B313969813(6)1307(39)0.49(0.41,0.58)BCIRG0063222934(29)1289(40)全體:0.49(ACTH),0.61(TCH)淋巴結(jié)陰性:0.32(0.17,0.62)pT1c:0.6(0.4,1.0)PACS043010--963(32)0.86(0.61,1.22)曲妥珠單抗關(guān)鍵臨床研究亞組分析提示:曲妥珠單抗在大于1cm腫瘤大小患者中獲益一致目前針對小于1cm腫瘤的隨機(jī)對照研究尚無數(shù)據(jù)發(fā)表AnnalsofOncology2011;22:17–23第78頁/共92頁乳腺癌—小腫瘤乳腺癌AJCC分期T原發(fā)腫瘤T0沒有原發(fā)腫瘤證據(jù)T1腫瘤<=20mmT1a>1mm,<=5mmT1b>5mm,<=10mmT1c>10mm,<=20mmT2腫瘤>20mm,<=50mmT3腫瘤>50mmT4腫瘤侵犯胸壁或/和皮膚N0：N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第79頁/共92頁小腫瘤1.EuropeanGuidelinesforQualityAssuranceinBreastCancerScreeningandDiagnosis,4thedition.Luxembourg:OfficeforOfficialPublicationsoftheEuropeanCommunities2006.2.JClinOncol2009;27:5700–5706.3.AnnOncol2004;15:1633–1639.在所有檢測到的腫瘤中至少20%為T1ab1

HER2+腫瘤占到T1abN0乳腺癌中的10%–16%2,3小腫瘤在乳腺癌中比例？其中HER2陽性比例？第80頁/共92頁曲妥珠單抗用于HER2陽性小腫瘤

NCCN指南推薦NCCNguidelinesforbreastcancer2013v3T1a,b,可考慮使用曲妥珠單抗，需平衡獲益/風(fēng)險第81頁/共92頁也有部分專家認(rèn)為HER2陽性腫瘤不論大小均應(yīng)適用曲妥珠單抗第82頁/共92頁

曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問題

HER-2陽性小葉癌（ILC）的治療第83頁/共92頁HERA：HER2+小葉癌的曲妥珠單抗治療J