新藥發(fā)明簡史課件

新藥發(fā)明簡史09-07-10大致階段三個階段：一、偶然性發(fā)現(xiàn)階段（天然藥物）二、現(xiàn)代技術(shù)逐漸運用階段（天然、化學(xué)藥物）三、完善的新藥發(fā)現(xiàn)體系階段（天然、化學(xué)、生物藥物）疫苗近代醫(yī)學(xué)最成功的是疫苗的出現(xiàn)，使人們擺脫了以往無法治療的傳染病。疫苗是將病原微生物（如細菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的用于預(yù)防傳染病的自動免疫制劑。疫苗隨著微生物學(xué)的培養(yǎng)技術(shù)發(fā)展而發(fā)展?？袢∫呙?9世紀后期，疫苗也得到了應(yīng)用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。其中著名的是巴思德發(fā)明了狂犬病疫苗。1885年7月，9歲男孩約瑟夫·邁安特被瘋狗咬傷，由于當時狂犬病死亡率100%，有人就建議去找巴斯德。孩子的家長同意路易·巴斯德在孩子身上使用新研制的疫苗。在接下來的10天中，巴斯德為約瑟夫注射了13支疫苗。其中一支疫苗是毒性足以使一只兔子馬上斃命，但約瑟夫挺過來了，他成了世界上第一個感染狂犬病毒但存活下來的人，疫苗試驗成功了。一年前，一個狂犬病男孩被送進研究所時，他已經(jīng)開始間歇性抽搐，并最終在窒息而死。在男孩死后24小時，巴斯德從尸體口中取出唾沫，加水稀釋，并分別注射到5只兔子體內(nèi)。不久，這些兔子都感染狂犬病毒死去，巴斯德又取出死兔的唾沫，加水稀釋并注射到其他兔子體內(nèi)，這些兔子也無一例外地死去。于是巴斯德認為這是一種細菌或病毒引起的疾病。他和助手打開瘋兔的腦殼，提取病菌，并進行培養(yǎng)，將培養(yǎng)程度不同的病菌注射到兔子身上，連續(xù)注射100多次。經(jīng)過反復(fù)實驗，一只接受了最弱病毒的狗在28天后恢復(fù)正常。隔了一段時間后，它又接受了毒性最強的病菌注射，而且成功地存活下來。巴思德從病死兔身上抽出脊髓、放入完全消毒的瓶中干燥、14天后取出并研碎加水制成的疫苗可以用在人體上。這個時候，約瑟夫的出現(xiàn)，不僅是約瑟夫生的希望的開始，更是巴斯德實驗成功的開始。后來二次世界大戰(zhàn)，德國占領(lǐng)了巴黎，約瑟夫就搬到巴思德的墓地旁邊看守。近代，化學(xué)藥物逐漸增多19世紀初，化學(xué)家已經(jīng)能夠從植物中提取和濃縮有效成分，用于治療目的。如嗎啡和奎寧，20世紀初則可以用類似的方法，從動物體內(nèi)提取有效成分，如腎上腺素，應(yīng)該說，這是第一個用于治療目的的激素。在19世紀末，有的染料工業(yè)和化學(xué)工業(yè)合并成為制藥工業(yè)，并有科學(xué)家開始研究藥物的構(gòu)效理論，新生的制藥企業(yè)研究方向是鑒別和制備合成藥物，研究其在治療方面的作用。制藥企業(yè)在德國開始和學(xué)術(shù)界合作，如同現(xiàn)在在歐美一樣。當時的研究用染料、免疫抗體、及其他生理活性物質(zhì)，以了解它們對于致病菌的作用，1906年P(guān)aulEhrlich發(fā)現(xiàn)有的合成化合物可以選擇性的殺死寄生蟲、病菌和其他致病菌，從而導(dǎo)致了大規(guī)模的工業(yè)研究，延續(xù)至今。19世紀，人們開始從焦炭中提取染料，并且通過染色，殺死細菌，這已經(jīng)可以從顯微鏡的觀察得到證實?；瘜W(xué)家很快地對于這些染料進行了結(jié)構(gòu)改進，包括其副產(chǎn)物，使新的化合物更有效果。合成化學(xué)在這時候得到了快速的發(fā)展。很多產(chǎn)品至今仍然得到廣泛的應(yīng)用，如泰諾、百服寧、白加黑等藥品中使用的對乙酰氨基酚（撲熱息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代謝產(chǎn)物。隨著新技術(shù)的應(yīng)用，制藥業(yè)進入黃金時代。在這段時間發(fā)明了大量的藥物，包括合成維生素，磺胺類藥物，抗生素，激素（甲狀腺素，催產(chǎn)素可的松類藥物等），抗精神病藥物，抗組胺藥物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的藥物種類。構(gòu)效理論開始研究時就使用了動物和人做疫苗、抗毒素、抗體試驗，試驗中利用了當時在染料方面的化學(xué)知識和分子結(jié)構(gòu)方面的知識。構(gòu)效理論使Ehrlich合成了梅毒治療藥物Salvarsan（灑爾弗散），它被認為是第一個通過系統(tǒng)方法合成的藥物。硝酸甘油1847年，意大利化學(xué)家蘇布雷羅發(fā)明硝酸甘油，用于治療心絞痛。后來發(fā)現(xiàn)它容易爆炸。而諾貝爾則用它來發(fā)明了炸藥。1847年發(fā)現(xiàn)它的味道或關(guān)閉處理硝酸甘油可能導(dǎo)致突發(fā)性劇烈頭痛，這表明了某種形式的舒張血管作用。醫(yī)生托馬斯頓發(fā)現(xiàn)，亞硝酸異戊酯可用于治療胸痛.醫(yī)生威廉默雷爾嘗試使用硝酸甘油，以緩解心絞痛，降低血壓，并證明了頭痛發(fā)生是因為過量所致，于1878年他開始小規(guī)模治療心絞痛，并很快的廣泛使用后，他于1879年在柳葉刀雜志發(fā)表了他的臨床研究結(jié)果。1934年，費利克斯·霍夫曼宣稱是他本人發(fā)明了阿司匹林。當時的德國正處在納粹統(tǒng)治的黑暗時期，對猶太人的迫害已經(jīng)愈演愈烈。于是便將錯就錯把發(fā)明家的桂冠戴到了費利克斯·霍夫曼的頭上，為他們的“大日耳曼民族優(yōu)越論”貼金。二戰(zhàn)結(jié)束后，大約在1949年前后，阿圖爾·艾興格林又提出這個問題，但不久他就去世了。后來，英國醫(yī)藥史學(xué)家瓦爾特·斯尼德幾經(jīng)周折獲得德國拜爾公司的特許，查閱了拜爾公司實驗室的全部檔案，終于以確鑿的事實恢復(fù)了這項發(fā)明歷史的真面目。拜爾公司是建于1863年的一家化工小公司，原來主要是生產(chǎn)染料。在19世紀80年代后期，染料業(yè)開始衰落，拜爾公司轉(zhuǎn)而研究化學(xué)制藥。它將乙酰水楊酸命名為阿司匹林，于1899年上市，一舉成名。拜爾公司因此成功轉(zhuǎn)型，演變到現(xiàn)在，竟成了德國第一大、世界第三大制藥公司。胰島素1889年，德國醫(yī)學(xué)家胡思·梅林和俄國醫(yī)學(xué)家奧斯加·明科夫斯基，為了研究人體胰腺的消化功能，將一只狗的胰腺切除掉。其間，實驗管理員發(fā)現(xiàn)，實驗場上一灘狗尿布滿了蒼蠅，而旁邊的一灘狗尿卻一只蒼蠅也沒有。敏銳的科學(xué)思維使他們意識到這兩灘尿的成分一定不同。經(jīng)過成分分析，得知是那條被切去胰腺的狗患了糖尿病。這說明糖尿病與胰腺之間有某種關(guān)系。1901年，有學(xué)者得到了胰島與糖尿病之間的確切關(guān)系。但要從胰島中分離出分泌物并不容易，因為胰腺分泌的胰液中的許多酶會破壞胰島素。1920年10月30日，加拿大一個小鎮(zhèn)上的醫(yī)生班亭，參加完世界大戰(zhàn)后，看到梅林和明科夫斯基的論文后，想要把胰島的分泌物提取出來。他想到母校——多倫多大學(xué)，那里的實驗室設(shè)備先進、試劑齊全。于是，便先后兩次找他的老師麥克里奧德教授，請求使用那里的實驗室。麥克里奧德教授礙于情面，答應(yīng)將實驗室借他一個暑期。并為他提供了10條狗和兩個學(xué)生助手，因為班亭只需要一個助手，所以貝斯特通過擲硬幣留下來。班亭分析了同行失敗的原因后，設(shè)計了實驗方案。為了停止胰腺外分泌部分泌酶類的工作，他把胰腺里的胰管結(jié)扎掉，然后再提取胰島的分泌物。時間一天天過去了，可實驗并沒有取得進展。班亭重新審查了實驗設(shè)計方案和操作方法，發(fā)現(xiàn)了失敗的原因：胰腺里的胰管結(jié)扎不緊，造成胰腺外分泌部仍在分泌酶，從而影響了提取工作?；前奉愃幬镉捎陲@微鏡技術(shù)提高，人們認識到許多細菌。多馬克發(fā)現(xiàn)一種染料對感染鏈球菌的小白鼠療效極佳。接著，多馬克又研究了“百浪多息”的毒性，發(fā)現(xiàn)小白鼠和兔子的耐受量為500mg/kg體重，更大的劑量也只能引起嘔吐，說明其毒性很小。但是這種物質(zhì)已經(jīng)有其它公司申請了專利，并且這種物質(zhì)是有顏色的，所以多巴克并未公布其結(jié)果。正在這時，多馬克唯的女兒因為手指被刺破，感染上了鏈球菌，生命垂危，無藥可救。緊急關(guān)頭，多馬克以自己的小女兒作人體實驗對象，給女兒服用了“百浪多息”，挽救了愛女的生命。1935年，多馬克發(fā)表了有關(guān)藥物的實驗報告之后，立即引起了一系列磺胺類藥物的發(fā)明。這樣，磺胺類藥物就成為人類征服鏈球菌感染的各類疾病的有效藥物。“百浪多息”的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用成功，使得現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進入化學(xué)醫(yī)療的新時代。不久，巴斯德研究所的特雷富埃夫婦及其同事揭開了百浪多息在活體中發(fā)生作用之謎，即百浪多息在體內(nèi)能分解出磺胺基因—對氨基苯磺酰胺(簡稱磺胺)?；前放c細菌生長所需要的對氨基甲酸在化學(xué)結(jié)構(gòu)上十分相似，被細菌吸收而又不起養(yǎng)料作用，細菌就不得不死去。并且這種物質(zhì)是無色的，其藥物的機理搞清后，百浪多息逐漸被更廉價的磺胺類藥物所取代，并延用至今。青霉素弗萊明在培養(yǎng)葡萄球菌的過程中發(fā)現(xiàn)被霉菌污染，但霉菌周圍的葡萄球菌被殺死，于是他轉(zhuǎn)而培養(yǎng)這些霉菌。隨后他發(fā)現(xiàn)，不僅這種青霉菌具有強烈的殺菌作用，而且就連黃色的培養(yǎng)湯也有較好的殺菌能力。于是他推論，真正的殺菌物質(zhì)一定是青霉菌生長過程的代謝物，他稱之為青霉素。并且，即使稀釋一千倍，也能保持原來的殺菌力。

1929年2月13日，弗萊明向倫敦醫(yī)學(xué)院俱樂部提交了一份關(guān)于青霉素的論文。在這篇文章中，他闡明了青霉素的強大抑菌作用、安全性和應(yīng)用前景。在當時的技術(shù)條件下，即使對于專門的生化學(xué)家來說，提取青霉素也是一個重大的難題。由于當時提取的青霉素雜質(zhì)較多，性質(zhì)不穩(wěn)定，療效不太顯著。20世紀30年代，澳大利亞出生的病理學(xué)教授霍華德·弗洛里、厄思斯特·錢恩組織了一大批人專門研究了溶菌酶的效能，再次發(fā)現(xiàn)了細菌的抗菌作用，于是決定重點研究抗菌物質(zhì)，美國洛克菲勒基金會提供了這項資助。1939年錢恩等人在檢索文獻時，意外地發(fā)現(xiàn)了弗萊明10年前發(fā)表的關(guān)于青霉素的文章。他們當機立斷，立刻把全部工作轉(zhuǎn)到對青霉素的專門研究上來。到了年底，錢恩終于成功地分離出像玉米淀粉似的黃色青霉素粉末，并把它提純?yōu)樗巹?。實驗結(jié)果證明，這些黃色粉劑稀釋三千萬倍仍然有效。它的抗菌作用比最厲害的磺胺類藥物還大9倍，比弗萊明當初提純的青霉素粉末的有效率還高一千倍，而且沒有明顯的毒性。

1940年8月，錢恩和弗洛里等人把對青霉素的重新研究的全部成果都刊登在《柳葉刀》雜志上。弗萊明看到了錢恩和弗洛里的報告，立刻動身趕到牛津會見這兩個人。并把自己培養(yǎng)了多年的青霉素產(chǎn)生菌送給了弗洛里。但他們的工作在很多國家，得不到幫助所以很難開展，只得到美國尋求研究資助。1941年12月美國軍方宣布青霉素為優(yōu)先制造的軍需品。隨后人們發(fā)現(xiàn)了一種來源廣泛又非常便宜的營養(yǎng)液。又在皮奧里亞的一家雜貨店里腐爛的羅馬甜瓜中，找到了一種叫做金菌青霉素青霉菌。利用這個菌種，科學(xué)家們又培養(yǎng)出一種產(chǎn)量更高的霉菌突變種。當時還發(fā)明了一種有兩層樓高的巨大的容罐，里面裝上2萬5千加侖營養(yǎng)湯，用巨大的攪棒在罐中不停地攪拌，使純凈的空氣源源不斷地通過容器內(nèi)的營養(yǎng)湯。這樣，霉菌就不僅僅生長在營養(yǎng)湯的表面，而且也可以在全部營養(yǎng)湯內(nèi)部生長。有了這三個方面的突破，青霉素的產(chǎn)量一下子提高了。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)校長、中國微生物學(xué)家和農(nóng)業(yè)教育家樊慶笙教授（1911－1998）于1940年赴美留學(xué)，1944年1月，他他隨身帶著剛在美國問世不久的三試管盤尼西林菌種，經(jīng)印度沿駝峰路線飛越喜馬拉雅山回到了中國。1944年他在昆明西山極簡陋的條件下，與朱既明合作，制造出中國第一批5萬單位一瓶的盤尼西林制劑，并由他審定了中國學(xué)名——青霉素。新藥研發(fā)體系發(fā)展隨著科技的發(fā)展，藥物發(fā)明的方法也有很大的改變，如在抗生素開發(fā)中，制藥廠等篩選了成千上萬的土壤樣本，尋找抗菌劑。這個時期典型的化合物有：默克制藥公司的鏈霉素，力達制藥公司的金霉素，培達公司的氯霉素，亞培制藥公司和禮來制藥公司的紅霉素，輝瑞制藥公司的四環(huán)素等，從這些藥品市場的利潤回報，促使制藥企業(yè)更重視科研工作，并開始建立專門的科研園區(qū)。新藥發(fā)現(xiàn)途徑也從研究天然物質(zhì)發(fā)現(xiàn)新藥，轉(zhuǎn)向天然物質(zhì)修飾，到合成化學(xué)合成全新化合物，從篩選化合物中得到新藥。順應(yīng)這個歷程，分析化學(xué)和儀器分析技術(shù)也得到了長足的發(fā)展，因為要測定化合物、甾體激素、抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。其中包：X-衍射技術(shù)，紫外光譜技術(shù)和紅外光譜技術(shù)，從使用燒瓶、試管的濕法化學(xué)時代逐步向使用微量樣本和分子模型的干法化學(xué)時代發(fā)展。這導(dǎo)致了新一代的抗精神病藥物、催眠藥物、抗抑郁藥物和抗組胺藥物的產(chǎn)生。新藥研發(fā)體系發(fā)展新化合物的發(fā)現(xiàn)和早期試驗使得一批新產(chǎn)品問世，而且，在科學(xué)上已經(jīng)有可能選擇性的阻滯生理過程，治療疾病。特別在心血管藥物方面出現(xiàn)了60年代以普奈洛爾為代表的B受體-阻滯劑，70年代-80年代以卡托普利為代表的ACE抑制劑和以硝苯地平為代表的鈣拮抗劑，以及一些降脂藥物；不良反應(yīng)比較少的新安眠藥、抗抑郁藥物、抗組胺藥物；以布洛芬為代表的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥；口服避孕藥；抗癌藥物；以多巴胺為代表的治療帕金森氏癥藥物；治療哮喘的藥物等。美國FDA強化了對于臨床試驗的管理，而相對美國，歐洲政府對于藥物臨床試驗的管理比較松，要求醫(yī)生監(jiān)督病人用藥后不良反應(yīng)的情況。所以，歐洲的新藥上市速度比美國快，但是，歐洲藥物不良反應(yīng)的情況也比美國嚴重。如由于美國FDA沒有批準反應(yīng)停，在美國就沒有造成嚴重不良反應(yīng)。這個時期，在科學(xué)上理論設(shè)計（rationaldesign）比較有所發(fā)展，因為和一些疾病相關(guān)的酶、激素、神經(jīng)傳遞物質(zhì)的受體和底物的知識已經(jīng)成為研究人體生物化學(xué)過程和生理過程的基礎(chǔ)知識；同時期的科學(xué)發(fā)現(xiàn)還涉及阻滯目標分子的功能。天然資源的研究方面包括微生物產(chǎn)生的具有生物化學(xué)作用的物質(zhì)。分子結(jié)構(gòu)改變，即所謂me-too化合物的合成成為這個時期的特點。分子結(jié)構(gòu)修飾的典型是卡托普利，代謝產(chǎn)物的典型是抗組胺藥特非那定。ACE酶抑制劑1956年，LeonardT.Skeggs和他的同事在血漿中發(fā)現(xiàn)了ACE酶，轉(zhuǎn)換無效血管緊張素I的有力血管緊張素II被認為是在血漿。然而，在1967年，KevinK.F.NgandJohnR.Vane發(fā)現(xiàn)，血漿（ACE）把血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管緊張素II的速度太慢，隨后進行的調(diào)查表明，快速的轉(zhuǎn)換發(fā)生在其通過的肺循環(huán)，因為它轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ。同樣，緩激肽也完全通過一個肺循環(huán)迅速滅活和消失。隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，一種來自蛇毒緩激肽增效因子，其增效作用與抑制緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶有關(guān)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能減少血管緊張素II的生成，并增加緩激肽的活性。緩激肽增效劑Teprotide有降低血壓的作用，但限制了臨床應(yīng)用價值，因為它的多肽的性質(zhì)和無法口服。1970年代初，在抑制ACE的增長的需要刺激構(gòu)效關(guān)系的研究。DavidCushman,MiguelOndetti和他的同事利用肽類似物研究血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的結(jié)構(gòu)，用羧肽酶作為一個模型。他們的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了發(fā)展的卡托普利，第一次口服活性的ACE抑制劑于1975年的發(fā)現(xiàn)?？ㄍ衅绽鷾柿嗣绹称泛退幬锕芾砭钟?981年。第一個不包含巰基的ACE抑制劑依那普利于兩年后上市。自那時起，至少12其他ACE抑制劑已被銷售。洛伐他汀1950年代，生化學(xué)家JesseHuff和同事在默克公司研究膽固醇的生物合成，在1956年，甲羥戊酸被默克的KarlFolkers,CarlHoffman等人提取，JesseHuff的研究顯示，甲羥戊酸是合成膽固醇的中間介質(zhì)。1959年，HMG-CoA還原酶在MAXPlanck研究中心發(fā)現(xiàn)。1976年，AkiraEndo在日本的三貢公司從真菌中分離了第一個抑制劑，康帕丁。In1979,Hoffman和同事分離了洛伐他汀。而默克則發(fā)現(xiàn)了霉菌中分離了辛伐他汀。洛伐他汀從一種土曲霉中提取，有很強的HMG-CoA還原酶抑制作用，于1970年代被發(fā)現(xiàn)。但由于它的結(jié)構(gòu)與康帕丁相似，鑒于后者的毒性，對它的臨床實驗也在1980年被中止，并被要求增加動物毒性數(shù)據(jù)。1982年，一些小規(guī)模的臨床試驗發(fā)現(xiàn)了其非常好的降低LDL膽固醇的作用，并且副作用非常小。大規(guī)模的臨床試驗證實了一這結(jié)果。它成為第一種被美國FDA批準的他汀類藥物（1987）。全反式維甲酸+砷治療白血病維甲酸是維生素A的一種衍生物，國外的報道表明這種藥物對急性早幼粒白血病細胞有一定作用，維甲酸有數(shù)種同分異構(gòu)體，包括13順式與全反式，當時國際上用的是13順式維甲酸。王振義等希望上海的藥廠能生產(chǎn)13順式維甲酸，但上海的藥廠只能合成出全反式維甲酸。王振義決定將錯就錯，就用全反式維甲酸做試驗。在體外試驗成功的基礎(chǔ)上，1985年他的研究小組首次將這種藥物用于急性早幼粒細胞白血病的治療，結(jié)果令人滿意，部分患者的生命得以挽救。這是世界上第一個證明白血病細胞可被“改造”成接近“正?！奔毎呐R床試驗。王振義的學(xué)生陳竺和陳賽娟致力于維甲酸分化治療白血病機制的探索。1990年，他們的研究小組和國際上的幾個實驗室同時發(fā)現(xiàn)，位于15號染色體上的早幼粒白血病基因與17號染色體上的維甲酸受體基因易位，形成特定的融合基因，導(dǎo)致急性早幼粒細胞白血病。這是一個重要的發(fā)現(xiàn)，闡明了該疾病的發(fā)病原理和運用全反式維甲酸治療的分子機理。1994年，在一次國內(nèi)學(xué)術(shù)會議上，陳賽娟偶然遇見了來自哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的同行，得知他們用砒霜（三氧化二砷）治療腫瘤和白血病有一定療效。在2000多年前的中醫(yī)典籍和古希臘的醫(yī)學(xué)記載中都提出砒霜是一種藥，19世紀西醫(yī)曾使用砒霜治白血病，中藥也有“以毒攻毒”的觀點。于是，他們決定試一試，很快與哈爾濱的同行建立了合作關(guān)系。分子和細胞水平的研究顯示砒霜能選擇性誘導(dǎo)早幼粒細胞白血病的致病蛋白質(zhì)發(fā)生降解。用砒霜治療復(fù)發(fā)性早幼粒白血病取得了成功。他們經(jīng)過多次的試驗，發(fā)現(xiàn)維甲酸和砷劑實際上是通過不同的途徑，靶向作用于該型白血病的同一關(guān)鍵致病基因編碼的蛋白質(zhì)。因此提出兩藥共用的‘協(xié)同靶向治療’設(shè)想，并取得了成功。1989年他們得到了一個代號為UK-92,480的小分子化合物。在他們所合成的化合物中這個分子的選擇性不是最好的，但它各方面的綜合性質(zhì)最好。于是研究進到臨床實驗階段。第一期臨床實驗，在健康的志愿者上測試這個化合物是否安全，它的表現(xiàn)很好；但是藥物動力學(xué)方面的測試，關(guān)于血壓，心率，前臂血流量，靜脈應(yīng)變性和心輸出量變化的數(shù)據(jù)很讓人沮喪。幸運的是，負責(zé)臨床研究的科學(xué)家麥克·阿倫(MichaelAllen)仔細敏銳的觀察：該藥有治療陽萎作用。當時，NO(nitricoxide)作為信號分子的角色引起人們很多的研究興趣。并且有人發(fā)表研究文章稱NO可能是治療陽萎的一種可能途徑。輝瑞通過研究發(fā)現(xiàn)UK-92,480對NO有刺激作用。于是輝瑞不再繼續(xù)開發(fā)心絞痛藥物的努力，而把它作為一種治療陽萎藥物來開發(fā)，并將其命名為偉哥，在上市后的第一年的銷售突破了10億美元。洛沙坦1898年，生理學(xué)家Tigerstedt和Bergmann對兔子注射了腎臟提取物，發(fā)現(xiàn)其中有一種物質(zhì)腎素導(dǎo)致了血壓的升高。1930年代，Goldblatt實施了針對狗腎血流的實驗，發(fā)現(xiàn)缺血的腎臟分泌一種縮血管素。在1939年發(fā)現(xiàn)腎素本身并不導(dǎo)致血壓升高，只是兩種血管緊張素在這個過程中直到了作用。1970年代，科學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)血管緊張素II對心臟和腎臟有損害作用，并且血漿腎素濃度升高會導(dǎo)致心梗的危險增加。而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)更確信了血管緊張素II在調(diào)節(jié)血壓過程中起到重要的作用。在嘗試對血管緊張素II受體拮抗劑做深入研究前，研究者的主要注意力放在血管緊張素多肽類似物上，但問題是這些類似物缺乏口服生物活性。1980年代早期發(fā)現(xiàn)，一系列醋酸咪唑衍生物在大鼠體內(nèi)具有通過血管緊張素II降低血壓的作用。其中兩個化合物作為前導(dǎo)化合物被標記出來，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾以后，洛沙坦作為一種口服活性并且副作用較低的可能藥物被發(fā)展出來。并于1995年批準臨床。齊多夫定發(fā)現(xiàn)艾滋病的病因之后不久，1983年，美國國家癌癥研究所的主任塞繆爾·布魯?shù)拢⊿amuelBroder）就組建了一個小組，專門對世界范圍內(nèi)的各種抗病毒成分進行篩查，以找到治療艾滋病的可行方法。他測試的眾多成分中的一種就是BurroughsWellcome公司的AZT。1985年，他的小組與杜克大學(xué)（DukeUniversity）的研究人員一起發(fā)現(xiàn)，AZT在試管測試和早期臨床實驗中對艾滋病毒有效。BurroughsWellcome公司立即注冊了這種藥物，并且進行了后續(xù)的實驗，最終在1987年通過了FDA的批準，它花費的研究時間僅僅是幾個月。紫杉醇歷史上最暢銷的抗癌藥物紫杉醇（Taxol）是20世紀60年代開始從太平洋紫杉樹的樹皮中提取出來的，現(xiàn)在被廣泛地用于治療子宮癌、乳腺癌和肺癌。該藥所有的研究是在國家癌癥研究所的資助下進行的，在將近30年的時間里共花費了1億8千3百萬美元的財政資金。1991年，百時美施貴寶公司與國家癌癥研究所簽訂了一項合作研究和開發(fā)協(xié)議。該公司在這項交易中的角色就是要向國家癌癥研究所供應(yīng)17千克高純度紫杉醇晶體（paclitaxel）（這些晶體還是從別的化學(xué)公司購買的）。1992年，當紫杉醇（Taxol）得到FDA的批準作為治療子宮癌的藥物之后，百時美施貴寶公司獲得了5年的市場壟斷權(quán)。百時美施貴寶公司面臨的唯一問題就是太平洋紫杉樹太少了。這個問題在1994年被佛羅里達州立大學(xué)的科學(xué)家解決了，在國家衛(wèi)生研究所的資助之下，他們設(shè)計了一種方法來合成紫杉醇（Taxol）。為了賺取專利權(quán)使用費，他們很快就將這項技術(shù)授權(quán)給了百時美施貴寶公司。甲磺酸伊馬替尼1960年，當時在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)慢性骨髓性白血病患者有一種特殊的染色體。賓夕法尼亞大學(xué)首次發(fā)現(xiàn)了這個染色體，因此新染色體被稱之為“賓夕法尼亞染色體”。稍后許多實驗室的研究發(fā)現(xiàn)賓夕法尼亞染色體攜帶一種基因，直接產(chǎn)生一種異常的酶。這種酶導(dǎo)致白細胞帶有癌細胞的特性。相似的酶也出現(xiàn)在其他一些癌癥中。根據(jù)這些研究，以色列和諾華公司的化學(xué)家準備合成一種能夠抑制這種酶的活動的分子。諾華公司1994年將一些抑制劑申請了專利，并將它們加入到未來可能有用的備選藥物中去。后來，波特蘭的俄勒岡州健康與科學(xué)大學(xué)的一位研究人員布賴恩·德魯克（BrianJ.Druker）對這一問題開始感興趣。通過諾華公司的一位科學(xué)家尼古拉斯·里頓（NicholasLydon），他獲得了該公司最有效的一些抑制劑。他發(fā)現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼在抑制癌癥細胞上效果最好，并且它對正常的血細胞沒有影響。這種針對性的作用在癌癥治療中簡直聞所未聞，德魯克于是催促諾華公司趕緊開發(fā)這種藥物。但是，該藥在狗的身上大劑量使用時出現(xiàn)了中毒癥狀。而德魯克堅持己見，最終諾華公司同意在他的診所和另外兩個地方進行謹慎的、小規(guī)模的臨床實驗。到1999年，德魯克在美國血液學(xué)家的一次全國會議上報告了他在這方面的研究結(jié)果，結(jié)果是成功有效的。消息迅速傳開，諾華公司于是決定擴大臨床實驗的規(guī)模。兩年之內(nèi)，實驗就完成了，F(xiàn)DA批準了該藥物，商品名格列衛(wèi)。新藥研發(fā)進展過去20年，制藥工業(yè)又有一系列新產(chǎn)品帶給市場，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，抗病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的藥物（特別是治療HIV和艾滋病的藥物），治療癌癥的藥物等，在這個時期，生物技術(shù)得到了很大的發(fā)展，如干擾素、白間素、促紅細胞生長素、單克隆抗體藥物等，可以模擬或支持人體免疫系統(tǒng)，過去從動物身體提取的胰島素已經(jīng)可以用基因修飾的微生物中獲得高純度產(chǎn)品。在科研方面有很多新方法產(chǎn)生，如計算機化學(xué)，組合化學(xué)，用生物技術(shù)高速化合物篩選方法等，已經(jīng)改變了傳統(tǒng)的藥物研究，很多制藥企業(yè)都有自己的化合物數(shù)據(jù)庫。由于新藥物預(yù)測很困難，政