第十一章近代有機合成方法

第十一章近代有機合成方法第1頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一◆近代有機合成方法是指在較廣泛范圍內(nèi)應用的合成方法,如相轉(zhuǎn)移催化反應、微波輻射有機合成、固相有機合成、無溶劑有機合成、聲有機合成以及以離子液體為介質(zhì)的其它有機合成等?！粝鄳骋划a(chǎn)物經(jīng)典的合成方法，這些方法具有顯著的優(yōu)點：即提高反應效率，節(jié)約能源，提高反應的選擇性，減少副反應，改善環(huán)境，更具有實用性，是相應的經(jīng)典方法的補充和發(fā)展。第2頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一11.1相轉(zhuǎn)移催化反應

相轉(zhuǎn)移催化是上世紀70年代發(fā)展起來的一種有機反應新方法，近年來得到迅猛發(fā)展。它廣泛地應用于有機合成、高分子聚合反應，并滲透到分析、造紙、印染、制革等領域，為制藥、精細化工等行業(yè)帶來了可觀的經(jīng)濟效益。11.1.1相轉(zhuǎn)移催化劑

◆相轉(zhuǎn)移催化劑（phasetransfercatalyst簡稱PTC）是能夠使一些負離子（或正離子或中性分子）從一相轉(zhuǎn)移到另一相的催化劑。

◆相轉(zhuǎn)移催化劑分三大類，即鎓鹽、聚醚和高分子載體。鎓鹽包括季銨鹽、季磷鹽、季砷鹽和叔硫鹽，而聚醚類包括冠醚、穴醚和開鍵聚醚。季銨鹽催化劑具有價格便宜，毒性小等優(yōu)點，應用廣泛。第3頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一■常用的季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑：Me4N+X-、Et4N+X-

、Bu4N+X-

、PhCH2N+Me3X-

、(n-C8H17)N+MeCl-(Aliquat336)等；■季鏻鹽有Ph4P+Br-、Ph3P+MeBr-

、Ph3P+EtBr-、

Bu4P+Cl-

、(n-C16H33)P+Et3Br-

等。■聚醚類中冠醚開發(fā)最早，但價格高、毒性大。如15-冠-5、18-冠-6等；開鏈聚醚近年得到迅速發(fā)展，包括：■高分子載體催化劑也是最新發(fā)展的一種固體催化劑，由于協(xié)同作用比單體活性加強。其高分子部分是有機硅的聚合體或交聯(lián)聚苯乙烯【分子中部分苯環(huán)被（鎓鹽型、冠醚型和共溶劑型）活性基】取代。第4頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一11.1.2相轉(zhuǎn)移催化反應原理Starks提出的PTC催化反應原理互不相溶的兩相難于反應：

◆PTC（Q+X-）同時具有親水性和親脂性：不斷將無機陰離子從水相轉(zhuǎn)移到有機相，并與有機物反應。水相中的離子交換相轉(zhuǎn)移平衡相轉(zhuǎn)移平衡第5頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一高分子PTC的催化反應原理

◆

PTC催化反應原理：

水相是無機試劑陰離子的貯存庫，有機相是有機反應物的貯存庫。PTC的作用是不斷將無機陰離子從水相轉(zhuǎn)移到有機相，并與有機物反應。離子交換式通過相轉(zhuǎn)移催化劑在有機相和無機相界面進行的，而反應是在有機相中完成的。

◆高分子負載的催化劑的相轉(zhuǎn)移過程與一般PTC催化反應原理不同：離子交換在有機相與水相界面進行的，反應是在固體催化劑與有機相界面進程的：第6頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一11．1．3相轉(zhuǎn)移催化在有機合成中的應用

相轉(zhuǎn)移催化廣泛應用于取代、消去、氧化、還原、加成及催化聚合等合成過程。（1）烴基化反應

◆碳的烴基化取代雙活化亞甲基化合物的烴基化，易于進行：活性差的鹵代烴也可反應：第7頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一◆氧的烴基化—醚或酯的形成：單糖分子所有羥基完全甲基化很困難：羧酸鹽不易于鹵代烴反應生成酯：第8頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一高位阻也可完成酯化：◆氮的烴基化：◆硫的烴基化：第9頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（2）消去反應

◆氯仿經(jīng)α-消去得到二氯卡賓，通常由氯仿與叔丁醇鉀作用而來；相轉(zhuǎn)移條件下，氯仿在NaOH水溶液中可順利得到二氯卡賓，進而發(fā)生系列化學反應。合成扁桃酸的新工藝，擯棄氰化法第10頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一二溴卡賓：◆相轉(zhuǎn)移催化條件下可加速β-消去反應：擴環(huán)吲哚溴代喹啉◆γ-消去反應在相轉(zhuǎn)移催化條件下亦可進行：第11頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（3）氧化還原反應

相轉(zhuǎn)移催化用于氧化還原反應，能夠加速反應進行，增加反應的選擇性，顯示了一些獨特的作用。常用的氧化劑和還原劑多為無機物，如KMnO4、K2Cr2O7、NaOCl、H2O2、NaBH4等。它們都是水溶性的，在有機溶劑中的溶解度很小，因此將無機氧化劑的水溶液加入有機物中進行氧化，結果一般不理想，有的甚至幾乎沒有反應發(fā)生。在相轉(zhuǎn)移催化下，這些氧化劑可以借助于催化劑轉(zhuǎn)移到有機相中使氧化還原反應在溫和條件下進行，得到高產(chǎn)率的產(chǎn)物。

第12頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一例如：NaBH4在季銨鹽存在下能以R4N+BH4-離子對形式溶于有機溶劑，廣泛用于相轉(zhuǎn)移催化還原。第13頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（4）加成和縮合式中R1=烷基，芳基；R2=R3=H，烷基，芳基；X=Cl,Br,I。◆相轉(zhuǎn)移催化劑的存在有利于馬氏加成的完成：◆α,β-不飽和醛（酮、酯）與活潑亞甲基化合物的Michael加成，一般方法易發(fā)生樹脂化，采用液-液相轉(zhuǎn)移催化法可以避免。第14頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一◆相轉(zhuǎn)移催化劑能夠使醇醛縮合反應條件改善，提高反應收率。

例如，苯甲醛的安息香縮合，使用PTC可使反應時間從20h縮短至1h。

又例如，

Wittig試劑本身是季鏻鹽，在Wittig反應中可以用濃堿液替代RLi或NaH，反應不需要完全無水。因此Wittig試劑在NaOH溶液中與醛酮縮合得到相應的烯烴。第15頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（5）羰基化反應

相轉(zhuǎn)移試劑與金屬配位催化劑的結合用于羰基化反應，使得羰基化條件更溫和。◆苯乙酸是用途廣泛的藥物中間體，羰化法克服了氰化法的不足：◆不活潑的芳基鹵化物在PTC作用下也可完成羰基化：第16頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一◆用Pd(Ph3P)2Cl2

代替Co2(CO)8可以實現(xiàn)常壓下芐基鹵等的羰基化反應：◆二溴乙烯基衍生物羰基化可得到不飽和二酸：用PEG-400同時作溶劑，得到一元羧酸：第17頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（6）聚合反應相轉(zhuǎn)移催化技術已應用于許多聚合反應?！?/p>

例如，苯酚與甲基丙烯酸縮水甘油酯（或縮水甘油苯醚與甲基丙烯酸）在TEBA催化作用下可以得到（3-苯氧基-2-羥基）丙基甲基丙烯酸酯單體，引發(fā)瞬間聚合為補牙材料：◆

例如，雙酚A與對苯二甲酰氯在TEBA催化作用下生成雙酚A型聚芳酯，與非相轉(zhuǎn)移催化相比，速率快、條件溫和、產(chǎn)物相對分子量大。第18頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一11.2微波輻射有機合成

微波是頻率在300MHz-300GHz（波長在100cm至0.1cm)范圍內(nèi)的電磁波，位于電磁波譜的紅外輻射（光波）和無線電波之間，只能激發(fā)分子的轉(zhuǎn)動能級躍遷。微波合成化學始于1986年Gedye等對微波爐內(nèi)進行酯化、水解、氧化和親核取代反應的研究。微波作用下的反應速度比傳統(tǒng)加熱方法快數(shù)倍甚至上千倍，具有操作方便、產(chǎn)率高及產(chǎn)品易純化等優(yōu)點，因此微波合成幾乎涉及各類型的有機化學反應。迄今微波促進反應已開辟一個全新研究領域—MORE化學。（Microwave-InducedOrganicReactionEnhancementChemistry）目前，微波有機合成化學的研究內(nèi)容包括：微波有機合成反應技術；微波有機合成應用及反應規(guī)律；微波化學理論。第19頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一11.2.1微波輻射在有機合成中的應用（1）酯化反應1986年Gedye等發(fā)現(xiàn)微波對酯化反應有明顯的加速作用。第20頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一◆L-噻唑烷-4-甲酸酯的合成，10min完成反應，反應速率比傳統(tǒng)方法快20倍（M/C=20）?！舴炊∠┒崤c甲醇的雙酯化，微波作用50min即可完成，傳統(tǒng)方法需要480min?！羟枰宜狨ヮ惢衔锸呛铣裳芩ㄈ麆┑闹匾绑w，常規(guī)加熱酯化需要8-10h,微波輻射只需30min。第21頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（2）Diels-Alder反應微波輻射下，Diels-Alder反應時間明顯縮短，反應收率提高。72h：10min2h：10min時間6h：10min收率40%：96%第22頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（3）重排反應Claisen重排Pinacol重排表11-2金屬離子對Pinacol反應的影響Mn+Na+Ca2+Cu2+La3+Cr3+Al3+MWI產(chǎn)率（％）382394949899常規(guī)產(chǎn)率（％）5230809998注：微波450W輻射15min，常規(guī)加熱100℃，反應15h時間6h：6min收率85%：92%第23頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一炔丙基醇重排反應Fries重排微波5min96%否則難重排微波2min70%（4）Perkin反應

時間48h：24min收率54%：54%第24頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（5）Knoevenagel縮合反應

時間24h：5min收率44%：78%時間5h：4min收率20%：90%時間3h：20min收率0%：95%時間6h：3min收率73%：82%第25頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（6）苯偶姻縮合

（7）Wittig反應

時間1.5h：5min收率43%：43%（8）O-烴基化反應

時間12h：4min收率72%：93%98%第26頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（9）N-烷基化

微波輻射下苯并惡嗪、苯并噻嗪的N烷基化反應速率可提高80倍：微波輻射下苯并三氮唑與氯乙酸的N烷基化反應速率可提高15倍：微波輻射下巴比妥與鹵代烷的N雙烷基化反應速率可提高100倍：第27頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一(10)C-烷基化反應

微波催化下，活潑亞甲基化合物與鹵代烴的烴化反應5min可完成C-C鍵的重組。

微波催化下，N-苯亞甲氨基乙酸甲酯與鹵代烷反應12min即可完成，水解得到氨基酸。第28頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（11）水解反應

（12）消去反應

2.5min84%如果加入TBAB一起反應，1min反應收率即可達到98%。微波作用下鹵代烷堿催化消去反應速率可加快10-1200倍。不飽和吡喃糖苷的合成：時間4h：14min收率48%：88%第29頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（13）加成反應X：Cl,Br,EtO等

X：Me,Br,Cl,I等微波作用下α-乙烯基吡啶與二氯甲基硅烷的加成速率可提高360倍。微波作用下取代芳胺、芳肼與異（硫）氰酸酯的親核加成，時間短、操作簡便，收率較高。第30頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（14）取代反應

（15）成環(huán)反應Fisher吲哚合成5min85%蒽醌合成第31頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一11.2.2

微波促進化學反應機理

微波能加速反應的原因，目前學術界有兩種不同的學術觀點：

一種觀點認為，雖然微波是一種內(nèi)加熱，具有加熱速度快、加熱均勻、無速度梯度、無滯后效應等特點，但微波應用于化學反應僅僅是一種加熱方式，與傳統(tǒng)的加熱方式一樣，對某個特定的反應而言，在反應物、催化劑、產(chǎn)物不變的情況下，該反應動力學不變，與加熱方式無關。他們認為，微波用于化學反應的頻率245MHz屬于非電離輻射，在與分子的化學鍵發(fā)生共振時不可能引起化學鍵斷裂，也不能使分子激發(fā)到更高的轉(zhuǎn)動或振動能級，微波對化學反應的加速主要歸結為對極性有機物的選擇加熱，即微波的致熱效應。

另一種觀點認為，微波對化學反應的作用是非常復雜的，一方面是反應物分子吸收了微波能量，提高了分子運動速度，致使分子運動雜亂無章，導致熵增加；另一方面微波對極性分子的作用，迫使其按照電磁場作用方式運動，每秒變化2.45×109次，導致了熵的減小，因此微波對化學反應的機理是不能僅用微波致熱效應描述的。微波除了具有熱效應外，還存在一種不是由溫度引起的非熱效應。微波作用下的有機反應，改變了反應動力學，降低了反應活化能。他們認為微波存在熱效應和非熱效應，并在反應中起作用。

第32頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一

微波加速反應機理是一個新領域。我國學者研究了丙烯腈與硫化鈉的Michael加成生成硫代二腈的反應，該反應堆溫度要求嚴格，必須控制在10-15℃。作者用微量常壓恒溫反應裝置，控溫10℃，微波輻射1min，產(chǎn)率達82.5%。比傳統(tǒng)加熱方法快360倍，認為微波非熱效應起決定作用。第33頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一11.3固相合成法和組合合成11.3.1固相合成法

所謂固相合成法（Solid-phaseSynthesis）就是把底物或催化劑錨合在某種固相載體上再與其它試劑反應，生成的化合物連同載體過濾、淋洗，與試劑、副產(chǎn)物分離，這一過程可以重復多次以制備具有多個重復單元或不同單元的復雜化合物，最后將最終產(chǎn)物從載體上解脫下來。固相合成所用的載體，一般是由1%～2%的二乙烯基苯和苯乙烯共聚生成的低交聯(lián)度的聚苯乙烯樹脂，可在樹脂的苯環(huán)上引入氯甲基、氨基、羥基等以便與底物結合。

固相合成法操作簡便、產(chǎn)物易于分離純化、產(chǎn)率較高。第34頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（1）多肽固相合成以二肽合成為例，一般需要以下三個步驟：①保護N-端氨基酸的氨基和C端氨基酸的羧基：②將兩個已保護的氨基酸通過酰胺鍵結合：③去保護基恢復N-端氨基和C端羧基：

多肽合成與二肽合成類似，多次重復步驟①和②，最后去兩端保護。合成過程每一步要對中間體進行分離、結晶純化，操作繁瑣，產(chǎn)率低。第35頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一聚苯乙烯樹脂氯甲基化與N端保護的氨基酸連接固載去N端保護，解出氨基酸與另一N端保護的氨基酸酰胺鍵聯(lián)增長一肽鍵的N端保護的固載化分子去N端保護，再解出氨基酸……第36頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（2）固相一般有機合成

固相合成技術已經(jīng)廣泛應用于各類有機小分子、雜環(huán)分子、天然產(chǎn)物分子等的合成。◆以癸二醇為原料的鱗翅目昆蟲性引誘劑的合成：第37頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一◆胡蘿卜素類化合物的合成：100%收率◆羧酸樹脂化的酰腙在鈧鹽催化下與縮酮發(fā)生Mannich縮合，生成的酰肼丙烯酸在堿性時分子內(nèi)胺解得到吡唑酮衍生物：第38頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一◆重氮鹽離子在有機合成中有許多功用。但重氮鹽常溫下不穩(wěn)定，易分解。固載化得重氮鹽穩(wěn)定性可以得到顯著改善。

固載重氮鹽的制備：以氯甲基樹脂為載體，與2-氯-5-氨基芐醇縮合成醚，再在三氟化硼的乙醚溶液中與亞硝基叔丁烷反應完成。

重氮鹽A在溫和條件下可以與溴代烷、酰氯、異氰酸酯、硫代異氰酸酯發(fā)生反應，最后在5%TFA/CH2Cl2（三氟乙酸的二氯甲烷溶液）中完成無痕跡裂解。無痕跡（traceless）裂解：產(chǎn)物分子的裂解位置上只有C-H鍵、C-C鍵或C-X鍵生成，沒有LinKer中含雜原子的結構留在產(chǎn)物結構中。第39頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一固載重氮鹽的裂解反應：反應條件：

(a)RCOCl,Py/DMF;(b)NaH/DMF,EI+(親電試劑)組分;

(c)RNCO/DMF;(d)MeI/THF;(e)5%TFA/CH2Cl2第40頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一11.3.2組合合成法

◆組合化學（CombinatorialChemistry）又稱組合合成，是一種合成大量化合物策略的一種方法，可以定義為平行、系統(tǒng)、反復地共價連接不同結構的“構建單元”（buildingblocks）,迅速得到大量化合物，以進行高通量篩選的一種策略與方法?！?/p>

組合合成速度的實現(xiàn)在于摒棄了傳統(tǒng)合成中的固守規(guī)則，即把所有化合物和中間體完全純化與表征的規(guī)則，取而代之的是使用可靠的化學反應以及簡單而有效的純化方法。在傳統(tǒng)的化學中，化合物被單獨制備，在組合化學中，起始原料范圍內(nèi)所有產(chǎn)物都有制備的潛在機會，傳統(tǒng)化學與組合化學對比可以用下圖表示：第41頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一◆一次性或批量獲得的大量類似化合物成為合成組合庫。利用合適檢測手段測試各樣品特性，找到所需的具有特殊性能的目標化合物，在回頭去用常規(guī)方法合成目標分子。第42頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一11.4其它合成方法11.4.1無溶劑反應

無溶劑反應包括作用物在負載混合物存在下進行的反應和作用物不須負載混合物直接進行的反應。它們又稱干反應。前者通常以無機固體如三氧化二鋁、硅膠等為介質(zhì)，只需把負載混合物于適當溫度下放置，間或振動即可，操作十分簡便。后者把固體作用物（固-液作用物）在瑪瑙乳缽中研磨或在反應瓶中加熱即可，操作簡便。產(chǎn)物均可用溶劑萃取或用柱層析分離，后處理方便。無溶劑反應在烷基化、?；⒖s合、加成、氧化等合成過程中都有成功應用的實例。第43頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（1）烷基化反應◆

碳烷基化

吸附在氧化鋁或硅膠上的甲醇鈉可實現(xiàn)丙二酸酯的干法烷基化?？刂圃媳鹊貌煌a(chǎn)物乙酰乙酸乙酯在該體系中可以高選擇性得到單碳烷基化產(chǎn)物。456表11-3乙酰乙酸乙酯烷基化產(chǎn)物分布烴化試劑456收率(%)Et2SO42%96%2%76%EtBr1%97%2%53%EtI<1%97%3%52%第44頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一◆硫-烷基化

丙二硫代羧酸甲酯在下面反應中主要得到順式烷基化產(chǎn)物。（2）酰化反應

這是制備羥基芳酮的有效方法，反應時間短，產(chǎn)率高，應用范圍廣，優(yōu)于Fries重排。酚或萘酚與酰氯作用，直接實現(xiàn)鄰位?；旱?5頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（3）縮合反應

無溶劑縮合反應具有副反應少、產(chǎn)率高、操作簡便、選擇性好等優(yōu)點。第46頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（4）加成反應

利用干反應可以完成如Michael加成、羰基加成、異氰酸酯和異硫氰酸酯的加成等過程。52-88%71-86%81-95%第47頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（5）氧化反應◆烯、炔負載在含水硅膠中可被氧化成羰基化合物：

◆

一些酮的Baeyer-Villiger氧化在固態(tài)中反應比氯仿溶液中的反應速率快、產(chǎn)率高：R1R2收率溶液固態(tài)（氯仿）p-BrPhCH364%50%PhCH2Ph97%46%PhPh85%13%Php-MePh50%12%表11－4酮的Baeyer-Villiger固態(tài)氧化第48頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一◆通過干反應，苯偶姻用Fe(NO3)3·9H2O氧化得到苯偶酰：◆二苯基卡巴腙溶液反應收率不到50%。干反應20分鐘產(chǎn)率可達90%：第49頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一11.4.2聲化學反應

超聲波(ultrasound,US)是一種高能量的激勵源，頻率范圍在16KHz～5MHz或500MHz。多數(shù)化學反應在液相中進行，常用超聲波的能量在20KHz～10MHz范圍。

1920年，美國普林斯頓大學發(fā)現(xiàn)超聲波有加速化學反應的作用，隨后超聲波在化學工業(yè)中的應用迅速發(fā)展，形成了一門新興交叉學科-聲化學（sonochemistry）。作為一種新能源形式用于化學反應，不見能促進一些特殊反應，而且迅速方便、安全有效，大大優(yōu)于傳統(tǒng)的攪拌、外加熱等熱力學手段。超聲波能使化學反應加速，主要是它的“空穴效應”，即肉眼難以觀察到的小汽泡或空穴。第50頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（1）醛羰基反應US能加速液-固的Cannizzaro反應，10min收率可達100%。

超聲條件下，烯丙基溴可選擇性加成到醛基上，飽和烷基溴卻不反應。

超聲條件下，芳醛在水溶液中可與羥胺鹽順利合成芳醛肟。第51頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（2）碳-碳雙鍵的反應烯烴的硼氫化：環(huán)己烯合成三環(huán)己基硼，室溫下需要29h，在US作用下1h即可完成反應。下面烯烴的環(huán)化反應常規(guī)方法收率只有51%，采用US收率可達90%以上：第52頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（3）偶聯(lián)反應Ullmann反應通常在高溫下進行，超聲條件下不僅溫度低，而且反應速率比及機械攪拌快60倍：超聲條件下，氯硅烷能很快偶合，無超聲則不反應。第53頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（4）還原反應硝基苯還原：加熱回流24h收率75%；超聲2h可達同樣效果。查爾酮雙鍵還原：超聲25min可達95%收率。芳鹵極難還原，超聲及催化條件下收率100%，綠色工藝。偶氮苯超聲5min還原得到氫化偶氮苯，產(chǎn)率可達90%。第54頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一（5）取代反應（6）金屬有機反應復雜化合物的取代可嘗試溫和簡便的超聲反應。超聲反應技術促進了金屬有機合成化學的進展。第55頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一11.4.3離子液體（ionliquids）

離子液體又稱室溫熔融鹽，室溫下不發(fā)生結晶。1914年就首次合成了離子液體[EtNH3][NO3]。到了20世紀80年代，Mag