第十三章心血管藥物上

第十三章心血管藥物上1第1頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二心血管藥物Cardiovasculardrugs第一節(jié)抗高血壓藥Antihypertensivedrugs第二節(jié)強(qiáng)心藥Cardiotonicagents第三節(jié)抗心率失常藥Antiarrhythmicdrugs第四節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第五節(jié)血脂調(diào)節(jié)藥

PlasmaLipidsRegulators第2頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二

第一節(jié)抗高血壓藥

Antihypertensivedrugs

第3頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二各種抗高血壓藥物作用靶點(diǎn)腎素醛固酮第4頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二Antihypertensivedrugs中樞降壓藥作用于神經(jīng)末梢的降壓藥神經(jīng)節(jié)阻斷劑血管擴(kuò)張降壓藥作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物鈣離子拮抗劑第5頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二I、中樞降壓藥

（中樞鎮(zhèn)靜）中樞2受體激動(dòng)劑中樞咪唑啉受體激動(dòng)劑非腎上腺素能咪唑啉受體激動(dòng)劑(第二代中樞降壓藥)第6頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二II.作用于神經(jīng)末梢的降壓藥

利舍平Reserpine

第一個(gè)從植物提取出有效的抗高血壓藥物蘿芙木第7頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二III.神經(jīng)節(jié)阻斷劑

美卡拉明mecamylamine潘必定Pempidine對(duì)于一般性高血壓已很少使用第8頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二Ⅳ、血管擴(kuò)張降壓藥

激活A(yù)TP敏感的鉀通道,直接松弛血管平滑肌ActonpotassiumchannelsthatsensitivewithATP吡那地爾肼屈嗪氰胍類苯并肽嗪類第9頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二V.影響RAS系統(tǒng)的抗高血壓藥

腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RASorRAAS第10頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二重點(diǎn)藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI

卡托普利血管緊張素II受體拮抗劑

氯沙坦第11頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的作用第12頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二

1)

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑–可以抑制AngⅡ的生成–減少緩激肽的失活–抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計(jì)的范例第13頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥：卡托普利發(fā)現(xiàn)過程結(jié)構(gòu)命名理化性質(zhì)合成路線同類藥物中美上海施貴寶制藥有限公司

第14頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效第15頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二受羧肽酶A研究啟發(fā)1973底，羧肽酶抑制劑研究結(jié)果:活性中心含有Zn2+,附近有一正電荷將多肽鏈的C-端氨基酸水解切去第16頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二假想模型

Bindingmodel第17頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二合成琥珀酰-L-脯氨酸對(duì)ACE有特異性抑制作用作用很弱第18頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸活性增強(qiáng)了15-20倍第19頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造--巰基的引入推斷–該酶有Zn2+–用對(duì)Zn2+親和力更大的基團(tuán)取代羧基3-巰基丙?；鵏-脯氨酸–對(duì)ACE的抑制活性又增大1000倍第20頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二得到卡托普利D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超過替普羅肽第21頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二卡托普利與ACE相互作用羧基陽離子對(duì)結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙?；cS1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵第22頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二卡托普利Captopril巰甲丙脯酸1-[（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。[]25D=-127.8°（無水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8第23頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)晶固體穩(wěn)定性高在5℃、33℃、50℃下貯存6個(gè)月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分解水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng),通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響當(dāng)pH＜3.5、濃度較高時(shí)，其水溶液較為穩(wěn)定第24頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二臨床用途及不良反應(yīng)第一個(gè)口服有效的ACEI,1981年在美國上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反應(yīng)－用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高－味覺喪失、蛋白尿的副作用第25頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二合成第26頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二同類藥物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個(gè)羧基后再制成單乙酯，改善吸收，可進(jìn)入中樞成為前藥，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市依那普利依那普利拉第27頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二同類藥物－賴諾普利用賴氨酸取代L-丙氨酸–無須酯化羧基–活性很強(qiáng)–有很好的口服吸收性–服用后24h有效，不與血漿蛋白結(jié)合–不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄第28頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二同類藥物－福辛普利Fosinpril含磷酰結(jié)構(gòu)–以磷?；cACE酶的Zn2+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄–如肝功能不佳，在腎代謝–如腎功能損傷，則在肝代謝–無蓄積毒性第29頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二BioactivationofFosinopril福辛普利福辛普利拉前藥第30頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二ACEI的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系含巰基、羧基、磷酸基等鋅結(jié)合基團(tuán)，以巰基活性最高，但有副作用L-脯氨酸換成D構(gòu)型，活性大大降低。環(huán)上較大疏水基有利。脯氨酸的羧基為必須基團(tuán)；羧基被酯基,酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所減弱。-通常為甲基,正丁氨基時(shí)為非前體可口服藥物第31頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二思考題以captopril為例，簡要說明ACEI類抗高血壓藥的作用機(jī)制，為了克服

captopril的缺點(diǎn)可對(duì)其進(jìn)行哪些結(jié)構(gòu)改造？第32頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二2)血管緊張素II受體拮抗劑直接作用于AngⅡ第33頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二2)血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦Losartan第34頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)1970s初得到沙拉新（8肽）對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡ第35頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體作用很弱有較好的選擇性發(fā)現(xiàn)第36頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二88年由先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國上市先導(dǎo)化合物氯沙坦發(fā)現(xiàn)第37頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二氯沙坦結(jié)構(gòu)特征2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇第38頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二代謝及作用特點(diǎn)降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性

第39頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二其它血管緊張素II受體拮抗劑厄貝沙坦

Irbesartan坎地沙坦

Candesartan聯(lián)苯四唑類第40頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二其它血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦

Valsartan第41頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二其它AngⅡ受體拮抗劑

（非聯(lián)苯四唑類）均是98年上市第42頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二AngⅡ受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系第43頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二內(nèi)容小結(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑重點(diǎn)藥物：卡托普利結(jié)構(gòu)、作用、作用機(jī)制、合成氯沙坦第44頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二Antihypertensivedrugs中樞降壓藥作用于神經(jīng)末梢的降壓藥神經(jīng)節(jié)阻斷劑血管擴(kuò)張降壓藥作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物鈣離子拮抗劑第45頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二VI.鈣離子拮抗劑Calciumantagonist第46頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二離子通道（IonChannel)跨膜的生物大分子作用類似于活化酶–具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能第47頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞–以電活動(dòng)形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異常–導(dǎo)致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生藥物的靶標(biāo)–尤其對(duì)心血管藥物設(shè)計(jì)離子通道（IonChannel)第48頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二鈣通道阻滯劑抗高血壓、抗心絞痛、抗心律失常選擇性地阻滯Ca++經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度胞內(nèi)Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強(qiáng)第49頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二鈣離子與鈣通道阻滯劑存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑第50頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑

①二氫吡啶類:硝苯地平②苯并硫氮卓類:地爾硫卓③苯烷胺類:維拉帕米

2.非選擇性鈣通道阻滯劑①氟桂利嗪類②普尼拉明類第51頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二二氫吡啶類鈣通道阻滯劑二氫吡啶類鈣通道阻滯劑發(fā)展很快，品種也較多，是目前臨床上特異性最高，作用最強(qiáng)的一類鈣通道阻滯劑硝苯地平是第一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑藥物中的代表，具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管作用，特別適用于冠脈痙攣所致的心絞痛。第52頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二1、硝苯地平nifedipine二氫吡啶類化合物1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester結(jié)構(gòu)與命名第53頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二

發(fā)現(xiàn)

1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物–吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物第54頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物–將二氫吡啶芳構(gòu)化–將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基第55頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二硝苯地平合成對(duì)稱結(jié)構(gòu)NH3Hantzsch反應(yīng)第56頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二同類藥物

□□地平（-dipine)尼莫地平氨氯地平第57頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系第58頁，共64頁，2023年，2月20日，星期二二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳鎖定垂直構(gòu)型（活性必需）第59頁，共64頁，2023年，2月20