他克莫司的不良反應

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陳斌，馬愛民，林建群

他克莫司(FK506)作為一種強有力的免疫抑制劑，1999年開始應用于我國器官移植的臨床實踐中。該藥不良反應發(fā)生率較低，主要為肝毒性、腎毒性，也可見神經毒性、胃腸道反應、血液系統(tǒng)等。本文綜述該藥近幾年在國內報道的藥物不良反應。

1致肥厚型心肌病

楊震坤等報道1患者，女性，48歲。于1995年進行了再次同種腎移植術，術后長期應用環(huán)孢素A+潑尼松抗排斥治療，1999年起，除應用原免疫抑制劑外，加用霉酚酸酯。2023年7月起改用霉酚酸酯+他克莫司(FK506)+潑尼松抗排斥治療，血清肌酐穩(wěn)定在180μmol／L。FK506劑量為1～2mg，1日2次，平日血藥濃度控制在3～5μg／L。2023年10月因活動后心前區(qū)悶痛3個月，加重1周入院。入院前2周未監(jiān)測血藥濃度，FK506劑量為2mg，1日2次。心電圖檢查提醒左心室肥厚伴ST-2T改變。超聲心動圖提醒梗阻性肥厚型心肌病?；颊?023年9月的超聲心動圖未發(fā)現有肥厚型心肌病表現。急查FK506血藥濃度為14.7μg／L，考慮梗阻性肥厚型心肌病可能與FK506有關。因此，嚴格控制該藥物劑量，輔以血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)改善左室重構，β受體阻滯舒緩心肌，緩解左室流出道梗阻。治療1周后，患者病癥明

顯緩解，胸骨左緣收縮期雜意消失。FK506血藥濃度下降至8μg／L，超聲心動圖復查顯示室間隔厚度下降至14.5mm，左室流出道收縮期流速＜2m／s，腎功能無變化。

2致肝功能損害

張晉萍等報道1例，男性，66歲。因慢性腎功能能不全、高血壓，于2023年4月15日行同種異體腎移植術。手術順利，術后即行抗感染、抗排異、降血壓治療。所用主要藥物為：拉氧頭孢(噻嗎靈)1.0g靜滴，1日1次，甲潑尼龍200mg靜滴，1日1次；口服霉酚酸酯(驍悉)1.0g，1日2次，硝苯地平控釋片1.0g，1日2次。術后3天檢查ALT26.9U／L，AST36.9U／L，BUN9.2mmol／L，Cr163μmol／L，WBC17.7×10^9／L，Hb89g／L。4月18日開始口服免疫抑制劑他克莫司4mg，1日2次。4月23日ALT269.3U／L，AST239.2U／L，他克莫司血藥濃度為7．78μg／L，(正常血藥濃度5～15μg／L)。馬上停用他克莫司，改服環(huán)孢素100mg，1日2次進行免疫抑制治療，并同時給予保肝藥硫普羅寧0.2靜滴，1日1次，口服水飛薊素140mg，1日3次，2周后復查肝功能恢復正常。

3致腎功能異常

陳業(yè)輝等等報道1例，男性，52歲。因尿毒癥于2023年行腎移植術，術前血常規(guī)及肝功能均正常。術后第三天開始用三聯免疫抑制治療方案：他克莫司5mg，1日2次，麥考酚酸酯1.0g，1日2次，潑尼松

30mg，1日1次，術后第三天腎功能已恢復正常，術后第九天開始出現肝功能損害(丙氨酸轉氨酶升高)及移植腎功能損害(血肌酐值開始呈上升趨勢)，術后第十一天血肌酐開始超過正常值范圍，術后第十二天測他克莫司血藥濃度高達26.1μg／L，迅速減少他克莫司的治療劑量后，移植腎功能逐漸恢復正常。

4致神經毒性

魏淑責等觀測了肝移植痛人16例，其中男性14例，女性2例；年齡29～56歲，均進行異體肝臟移植術。分別記錄16例肝移植術后患者3～30d，31～90d，91～180d及＞181～761d不同時間段服用他克莫司劑量，檢測血漿中他克莫司血藥濃度，觀測他克莫司對神經系統(tǒng)的毒副作用，根據神經損害程度人為分成3型：Ⅰ型(狂躁型)表現為自身行為失控、狂躁、多動；Ⅱ型(感情型)表現為易煩、好怒沖動、感情脆弱、易哭、失眠、多夢；Ⅲ型(周邊神經型)表現為手顫、口唇麻木，并進行對比觀測。

結果顯示術后15d內16例患者中13例出現手顫，其中8例嚴重震顫，3例出現短時口唇麻木(Ⅲ型)，16例均出現易煩、好怒、失眠多夢、感情脆弱、沖動易器等，其中9例明顯(Ⅱ型)，16例中2例出現短時自身行為失控、狂躁、多動(Ⅰ型)，檢測他克莫司血液濃度＞30μg／L，減少他克莫司使用量后病癥消失。術后31～90d，16例中有14例出現手震顫，但較術后＜30d組有明顯減輕，16例中13例仍有型神經損害微弱表現，出現1例自身行為嚴重失控、狂躁罵人、要跳樓、24h不眠(Ⅰ

型)反應，檢測他克莫司濃度＞30μg／L，減用他克莫司用量后病癥完全消失。91～180d，有5例出現和型表現，但都十分微弱，＞181d后他克莫司用量明顯減少，全組無1例出現神經毒性副反應，資料結果顯示他克莫司用量在30d內用量平均為(5±1.5)mg／d，與181d后(3±0.5)mg／d比較，神經毒性副反應有極顯著性差異P＜0.01，＜30d組他克莫司血藥濃度平均(18.5±3.1)μg／L與＞>181d組(7±1.8μg／L)比較，神經毒性副反應也有極顯著性差異。

戴志凌等報道1例，女，44歲。行同位異體肝移植后開始用他克莫司0.21mg／(kg·d)，胃管注入。當其次次用藥后，患者出現視幻覺，主訴呼吸困難、無力，查體見四肢肌張力、肌力、腱反射弱、由于患者血藥濃度控制不理想，幾次調整他克莫司劑量，患者又出現肌力減弱，還表現為腸鳴音減弱，腸麻痹。調整劑量至0.13mg／(kg·d)后，患者狀況好轉。

5引起急性造血功能中止

蘇雁華等報道2例。例1，女性，25歲。行同種異體。腎移植術。給予口服驍悉1.0g，1日2次，他克莫司5mg，1日2次。他克莫司血藥濃度維持在8.0～10μg／L。術后20d血紅蛋白進行性下降，降至68g／L伴網織紅細胞減少。術后腎功能恢復正常，無出血和溶血的證據。骨髓穿刺檢查示：骨髓增生明顯活躍Ⅱ級，全片見巨核細胞46個，粒系占85％，紅系嚴重減低占1％，可見巨大原始紅細胞。診斷為急性造血功能中止。考慮是他克莫司所致，逐漸減量至停藥，同時給予環(huán)孢素、

康力龍口服，促紅細胞生成素1周3次皮下注射。4周后骨髓紅系造血功能恢復，血紅蛋白上升。例2，男性，26歲。因血友病行脾移植術。術后接受他克莫司1日10mg治療，血藥濃度維持在5～10μg／L。術后早期患者無不良反應，移植脾成活良好。術后1個月出血，全血細胞減少，血常規(guī)：紅細胞125×10^9／L，血紅蛋白40g／L，白細胞1.5×10^9／L，血小板3×10^9／L，給予甲強龍沖擊治療及60Co照射局部移植脾。照射10次后，白細胞、血小板逐漸上升至正常，血紅蛋白無改善。臨床上無出血和溶血證據。骨髓穿刺檢查示骨髓增生Ⅲ級，紅系增生6％，均為原始大紅細胞。診斷急性造血功能中止?？紤]貧血為他克莫司所致。改用CsA4個月后，骨髓紅系造血功能恢復，血紅蛋白上升至正常。

6常規(guī)劑量導致免疫抑制過度

馬玉奎等報道1例，男性，34歲。行肝移植術1個月后進普通飲食，肝功能正常，他克莫司的用量為1日4mg，同時服用潑尼松1日10mg，抗生素及抗真菌藥停用，他克莫司血濃度為9.55μg／L。T淋巴細胞亞群測定：CD3、CD4和CD8分別為20.9％、12.7％和6.7％，均嚴重低于正常值。術后37d開始出現發(fā)熱，白細胞14.6×10^9／L，N0.87；膽汁培養(yǎng)出較多D群鏈球菌，血培養(yǎng)有糞腸球菌生長，為全身廣泛性感染。對移植肝作穿刺活組織檢查，未發(fā)現排斥反應，肝功能指標中僅白蛋白下降。予以抗生素治療，停用潑尼松，并將他克莫司逐漸減量至1mg／d，2周后血藥濃度降為5.01μg／L，患者的感染逐漸被控制，復查血

常規(guī)和肝功能恢復正常，CD3、CD4和CD8分別為48.8％、21.7％和24.2％。

7中毒誘發(fā)藥物性糖尿病

李馨等報道1例，女性，89歲。行腎移植手術給予他克莫司4mg／d，驍悉0.5g，1日2次口服。連續(xù)抗排異治療2個月后，患者出現頭暈、乏力、坐骨神經痛及多飲多尿病癥。檢測他克莫司的血藥濃度由12.3μg