第十章利尿藥及合成降血糖藥物

第十章利尿藥及合成降血糖藥物第1頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二利尿藥和合成降血糖藥主要是磺酰胺類化合物磺酰胺類藥物作為化學(xué)治療藥已在臨床上少用,但作為利尿藥和合成降血糖藥則正在廣泛地使用第2頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)口服降血糖藥

HypoglycemicDrugs糖尿病:由于不同病因引起胰島素分泌不足或作用減低,導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一組綜合癥。主要為原發(fā)性糖尿病即Ⅰ型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病，IDDM）和Ⅱ型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿病，NIDDM，約占90%以上）第3頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二口服降血糖藥的結(jié)構(gòu)類型Ⅰ.磺酰脲型（Sulfonylures)Ⅱ.雙胍類(Biguanides)第4頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二常見的磺酰脲類口服降糖藥第5頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二第6頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二Acarbose和

Miglitol可抑制小腸刷狀緣上各種α-葡萄糖苷酶,減慢淀粉類物質(zhì)分解成葡萄糖的速度,減緩糖的吸收,但并不增加胰島素的分泌。第7頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二幾種降血糖藥介紹1.甲苯磺丁脲

Tolbutamide4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide第8頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二(1)物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無色，無味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，幾乎不溶于水。

mp.126~130℃第9頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二(2)化學(xué)性質(zhì)1.酸性據(jù)此可用氫氧化鈉溶液進(jìn)行定量分析第10頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二2.分解據(jù)此可用進(jìn)行定性分析第11頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二(3)合成第12頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二(4)分解場所:肝臟產(chǎn)物:第13頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二2.格列本脲N-[2-[4-[[[(環(huán)已氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺5-Choro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]-2-methoxybenzamide第14頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二(1)物理性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末;幾乎無臭,無味,微溶于甲醇或乙醇,不溶于水。mp.170~174℃第15頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二（2）化學(xué)性質(zhì)-水解第16頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二（2）化學(xué)性質(zhì)-合成第17頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二（2）化學(xué)性質(zhì)-分解甲醇或氯仿-甲醇(1:1)第18頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二（2）化學(xué)性質(zhì)-代謝分解產(chǎn)物一半由膽汁經(jīng)腸道,一半由腎臟排出。由于代謝產(chǎn)物仍具有15%的活性，腎功能不良或因排除減慢可能導(dǎo)致低血糖，尤其老年患者慎用。第19頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二3.鹽酸二甲胍雙

MetforminHydrochloride1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽N,N-Dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride第20頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二(1)物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、乙醚和氯仿。mp.220~225第21頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二（2）化學(xué)性質(zhì)1.強(qiáng)堿性：pKa=12.4。其鹽酸鹽的1%水溶液的pH=6.62，呈近中性2.鑒別：MetforminHydrochloride水溶液+10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液，3min內(nèi)溶液顯紅色。第22頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二3.合成第23頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二合成過程中可能發(fā)生的分子重排二甲基胍氰胺第24頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二胍類降血糖藥發(fā)展簡介胍1918年發(fā)現(xiàn),但毒性大,未能為藥用.20年代發(fā)現(xiàn)SynthalinA和SynthalinB,因其毒性稍小曾被用于糖尿病治療,但藥效并無優(yōu)于胰島素且長期使用會引起肝腎損害,于30年代停用.50年代發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍(Phenformin)的降糖作用,標(biāo)志著雙胍類降糖藥開始發(fā)展.雙胍類降糖藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是其化學(xué)結(jié)構(gòu)都由一個(gè)雙胍母核連接不同的側(cè)鏈.SynthalinA,n=10SynthalinB,n=12苯乙雙胍Phenformin丁福明Buformin第25頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二二甲雙胍的藥性吸收快,半衰期短(1.5~2.8h);很少在肝臟代謝,也不與血漿蛋白結(jié)合,幾乎全部以原形由脲排出;降糖作用比苯乙雙胍小,但其副作用小,罕有乳酸中毒,也不引起低血糖.胍1918年發(fā)現(xiàn),但毒性大,未能為藥用.20年代發(fā)現(xiàn)SynthalinA和SynthalinB,因其毒性稍小曾被用于糖尿病治療,但藥效并無優(yōu)于胰島素且長期使用會引起肝腎損害,于30年代停用.50年代發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍(Phenformin)的降糖作用,標(biāo)志著雙胍類降糖藥開始發(fā)展.雙胍類降糖藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是其化學(xué)結(jié)構(gòu)都由一個(gè)雙胍母核連接不同的側(cè)鏈.第26頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)利尿藥

Diuretics1.利尿藥分類①高效利尿藥：能抑制髓袢升支粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對Na+和Cl-的再吸收，干擾腎臟的稀釋功能和濃縮功能，如呋塞米（Furosemide）②中效利尿藥：能抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)和遠(yuǎn)曲小管前段對Na+和Cl-的再吸收，只能影響腎臟的稀釋功能，對濃縮功能無影響，如氫氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）③低效利尿藥：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑和作用于遠(yuǎn)曲小管后段和皮質(zhì)集合管，干擾Na+的再吸收和K+分泌的保鉀利尿藥，如乙酰唑胺（Acetazolamide）第27頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二呋塞米

Furosemide2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺?；?4-氯苯甲酸5-（Aminosulfony）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoic

acid第28頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二(1)物理性質(zhì)

白色或類白色結(jié)晶粉末，無臭無味，不溶于水，可溶于乙醇、甲醇、丙酮及堿性溶液，略溶于乙醚、氯仿。具酸性，pKa3.9第29頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二(2)化學(xué)性質(zhì)１.顯色反應(yīng)：Furosemide的鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色沉淀。其醇溶液加對-二甲氨基苯甲醛后顯紅色。２.合成

第30頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二３.體內(nèi)代謝：５３.１％～５８.８％以原藥排出，１７.８％～２１.３％與葡萄糖酸結(jié)合，大約１.９％代謝為５-磺酰氨基-４-氯-鄰氨基苯甲酸。第31頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二（３）藥效可用于急性左心衰、肺水腫、腦水腫、高血壓及慢性腎功能不全等第32頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二（４）其他高效利尿藥藥物名稱

化學(xué)結(jié)構(gòu)

說明

以他尼酸

EtacrynicAcid

見PP335表10-2

通過亞甲基與酶的巰基結(jié)合，干擾其運(yùn)轉(zhuǎn)功能，使NaCl吸收減少，還能使Ca2+、Mg2+、K+排泄增多。

阿左塞米

Azosemide

作用強(qiáng)度在靜脈注射時(shí)比呋塞美強(qiáng)約5倍，口服給藥則與呋塞美相當(dāng)，對浮腫、腹水等療效較好。

希帕胺

Xipamide

利尿作用強(qiáng)于呋塞美，有弱的碳酸酐酶抑制作用，血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%，作用時(shí)間可持續(xù)24小時(shí)。

布美他尼

Bumetanide

作用強(qiáng)度約為呋塞美的40~60倍，有效劑量僅為呋塞美的1/50，特別適合于急慢性腎衰。

莫唑胺

Muzolimine

起效迅速，適合于水腫及高血壓。

替尼酸

TienillicAcid

不升高血漿中尿酸水平，作用時(shí)間短，還有一定降壓作用。

依托唑林

Etozolin

利尿作用時(shí)間較長，適合于有心臟或腎臟疾患引起的水腫，也可用于降壓。

第33頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二氫氯噻嗪

Hydrochlorothiazide6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物6-Chloro-3,4-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide

1,1-dioxide第34頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二(1)物理性質(zhì)白色結(jié)晶,無臭,略帶苦味,因磺?；形娮有?yīng)而具酸性。易溶于無機(jī)堿溶液（如NaOH、氨水、有機(jī)堿和正丁胺），在中、酸性水溶液中溶解度較小，在胃液和腸液中溶解度分別為1.08×10-3g/mL和1.09×10-3g/mL。難溶于醋酸、氯仿、乙酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮。第35頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二（2）化學(xué)性質(zhì)1.水解此水解此水解反速度應(yīng)受到溫度和溶液pH的影響，產(chǎn)物有芳香胺性質(zhì)，經(jīng)重氮化反應(yīng)后，和酚或芳胺發(fā)生偶合產(chǎn)生穩(wěn)定的偶氮染料。第36頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二2.合成第37頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二3.代謝很少經(jīng)過肝代謝，主要以原形從腎小管排出。第38頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二4.藥理作用對碳酸酐酶抑制作用很弱，產(chǎn)生利尿作用主要是通過抑制髓袢升枝粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對Na+Cl-和H2O的再吸收而發(fā)揮作用。臨床上用于慢性心功能不全、原發(fā)性高血壓、尿崩癥、高尿鈣癥和腎鈣結(jié)石癥等。第39頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二5.構(gòu)效關(guān)系可用酮基取代用烷基取代延長作用時(shí)間引入親脂性取代基增加活性無雙鍵較有雙鍵活性高引入吸電子基活性更高，尤以氯或三氯甲基活性最高。推電子基如氧甲基等使活性降低。除去或被其他基團(tuán)取代失去利尿活性，第40頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二乙酰唑胺

AcetazolamideN-[5-(氨磺?；?-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺N-[5-(Aminosulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamide12345第41頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二(1)物理性質(zhì)白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭,味微苦,易溶于堿溶液如氨水,微溶于水和乙醇,不溶于氯仿和乙醚。mp.258~259℃。第42頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二（2）化學(xué)性質(zhì)1.弱酸性pKa7.2（磺酰胺基上的H離解），可形成納鹽并能與重金屬鹽形成沉淀，如與硝酸汞試劑形成白色沉淀；與硫酸銅試劑生成藍(lán)綠色沉淀。與乙醇和硫酸共熱，則有乙酸乙酯特殊香味。第43頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二2.合成＜5℃第44頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二（3）藥物作用能抑制碳酸酐酶（是磺胺藥物的1000倍），影響尿的pH和離子成分，由此導(dǎo)致Na+濃度增加，機(jī)體維持滲透壓而增加排尿量。常見的碳酸酐酶抑制劑見p339表10-3第45頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二螺內(nèi)酯（安體舒通）

Spironolactone17β-羥基-３-氧-７α-（乙酰硫基）-１７α-孕甾－４－烯-２１-羧酸-γ-內(nèi)酯

（７β，１７α）-７-（Acctylthio)-17-hydroxy-3-oxopregn-4-ene-21-carboxylicacid-γlactone第46頁，共52頁，2023年，2月20日，星期二(1)物理性質(zhì)略黃白色結(jié)晶粉末，在空氣中穩(wěn)定，熔融時(shí)同時(shí)分解，有少許硫醇味。有