藥師在他汀熱中應(yīng)關(guān)注什么

藥師在他汀熱中應(yīng)關(guān)注什么第1頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二血脂管理新視點(diǎn)我們聚焦什么?第2頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二焦點(diǎn)1.關(guān)注血脂異常管理的新指南/新共識;2.關(guān)注他汀臨床應(yīng)用的新理念;3.關(guān)注他汀基本論點(diǎn)的是與非:

他汀的療效與安全性是類效應(yīng)?

他汀的獲益均源于LDL-C的降低?

水溶性他汀的療效與安全性比脂溶性更好?

中國人大多不適用高強(qiáng)度他汀防治ASCVD?

對于中國人,所有他汀均采取較小劑量開始治療依然是

最明智的做法?4.關(guān)注他汀的安全性:

他汀的肝、肌、腎的不良反應(yīng)均是類效應(yīng)?

他汀的相互作用應(yīng)理清;

PGx的影響不可忽視;5.關(guān)注原研藥與仿制藥的區(qū)別第3頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二美國心腦血管病減少了,中國卻仍在增加4

1999年至2011年期間,來自MedicareFee-For-Service項目的3400 萬份患者資料表明;耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的HarlanKrumholz教授總結(jié),在美國所有種 族 和地區(qū)間的住院率都有所下降,心臟病發(fā)作下降了38%、心 衰30.5%、缺血性腦卒中33.6%和突發(fā)胸痛83.8%。同樣 地，在以上所描述的條件下,一年內(nèi)個人住院死亡風(fēng)險也 平均下降18%;在中國,每5個人中就有1個有心血管疾病（總計超過2億人）,而 且預(yù)計到2030年,每年的心血管事件將躍升到50%。另外, 由于快餐連鎖店和垃圾食品在中國的激增,前面所提到的 數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)之上,可能每年還會多出2130萬個心血管事件 和770萬人死于心血管事件。Circulation2014.9.6..第4頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二直擊ASCVD

早日迎接中國的拐點(diǎn)!ChinaCardiovascularDiseaseReport2007冠心病

美國中國MortalitychangeoftotalCVD,CHDandstroke.1900-1996US0306090120150198519901995200020052010(y)卒中冠心病StandardMortality(1/100K)卒中心血管總死亡DeclineinDeathsfromHeartDiseaseandStroke-UnitedStates,1900-1999,MMWR,CDC/mmwr/preview/mmwrhtml/mm4830a1.htm第5頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二美國防治CV疾病已出現(xiàn)拐點(diǎn)第6頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二7他汀在降低冠心病死亡率的貢獻(xiàn)最大!第7頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二1.關(guān)注血脂異常管理的新指南/新共識

第8頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

2013年美國ACC/AHA血脂管理指南

2014年美國NLA國家脂質(zhì)協(xié)會指南

2014年IAS國際動脈粥樣硬化管理建議

2014年英國NICE血脂管理指南

2014美國AHA/ASAStroke防治指南

2014年中國CCEP血脂異常防治專家建議

均是世界各國心腦血管醫(yī)師、十多年的科學(xué)智慧與最佳的研究實踐總結(jié)！新指南來自實踐,經(jīng)過提煉、升華后又指導(dǎo)實踐,這既是一次質(zhì)的飛躍,也是一次理念的轉(zhuǎn)變!關(guān)注血脂異常管理的新指南/新建議指南是最新最實際的教科書!也是對臨床藥物的最新評價!第9頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

各國指南/建議及其評價

共性:降低ASCVD事件為靶目標(biāo)

個性:欲達(dá)靶標(biāo)的方法有所不同2013ACC/AHAcholesterolguideline2014NLADYSmanagementrecommendation(draft)2013IASpositioningpaper2014NICEguideline2014AHA/ASAStrokepreventionguideline美國國家脂質(zhì)協(xié)會國際動脈粥樣硬化協(xié)會2014年CCEP血脂異常防治專家建議（討論稿）2014.4.24在血脂異常的治療方面，目前仍建議以LDL-C為主要靶點(diǎn);指南根據(jù)有無危險因素與ASCVD對血脂異常患者進(jìn)行危險分層;高強(qiáng)度他汀治療策略不適用于我國;大劑量強(qiáng)化他汀治療這一建議缺乏充分依據(jù)，更不適用于我國的醫(yī)療實踐。指南(共識)并非都是精品!第10頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二動脈粥樣硬化——伴隨一生的風(fēng)險多因素形成動脈粥樣硬化第11頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二各國指南的新理念

以降低動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)的風(fēng)險為目標(biāo)!降低CV事仵和死亡率第12頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二ATV穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊的循證13斑塊體積的縮小僅是量的改變,不是獲益的主要原因,只有斑塊質(zhì)的改變才能降低事件與死亡率!第13頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二新指南使美國將新增1,280萬人服用他汀

以全美膽固醇計劃成人治療小組（ATPIII）研究為基礎(chǔ)的舊指南于2001年問世并在2004年進(jìn)行了修訂，而新指南的內(nèi)容與其相比會造成他汀適用患者群體的數(shù)量增大!

杜克大學(xué)臨床研究所Pencina博士和他的團(tuán)隊估算了這種變化的實際情況，他們從2005年到2010年“國家健康與營養(yǎng)考查研究”中選取了3773名年齡段位于40到75歲受檢者的數(shù)據(jù)。在這些受檢者中，按照ATPIII標(biāo)準(zhǔn)有42%的患者符合他汀治療標(biāo)準(zhǔn)，若換成新指南內(nèi)容則符合標(biāo)準(zhǔn)的患者比例增加到56.6%。

研究者由此將該比例外推到全美，估算有全美40到75歲年齡段會新增1,280萬例他汀的患者，也就是說十年間接受他汀治療的患者數(shù)量將由4,320萬人增加到5,600萬人。NEnglJMed2014;370:1422-1431第14頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

認(rèn)真管好用好他汀是當(dāng)務(wù)之急!

美國現(xiàn)有1,850萬CKD患者,按新指南要求將有60%的忠者需用他汀,即達(dá)到1,110萬例;在美國,新指南將擴(kuò)大使用人群達(dá)5,600萬,若按肌病發(fā)生率0.21%~0.30%計,將新增38,400例嚴(yán)重肌炎;若按橫紋肌溶解綜合征發(fā)生率0.12%~0.13若計,將新增16,640例;上述三項需支出巨額醫(yī)療費(fèi)用并帶來巨大損失!

GiuseppeLippi:NEnglJMed2014;371:77~79(july3.2014)第15頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二管好膽固醇,藥師責(zé)無旁貸我國心腦血管疾病現(xiàn)患人數(shù)高達(dá)2.9億,即每10個人中就有2個;每年我國有350萬人死于心腦血管疾病,即每天死亡9,590人,每10秒鐘死一個;心腦血管疾病占死亡總?cè)藬?shù)的41%,居各種疾病之首!《中國心血管病報告2012》第16頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二2.關(guān)注他汀臨床應(yīng)用的新理念第17頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二他汀之父—遠(yuǎn)滕章(AkiraEndo)1976年開創(chuàng)第一個他汀類藥物美伐他?。∕evastatin）; 日本三共制藥2008年榮獲美國Lasker奨第18頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二他汀類藥物的新理念,新在哪里?

近十年來,他汀類藥物的臨床循證報吿大大超過了其他任一類別的藥物,從而使該類藥物在臨床應(yīng)用的性質(zhì)、適應(yīng)證、用法、不良反應(yīng)、DDI以及PGx的影響等等均發(fā)生了重大變化,欲合理應(yīng)用他汀類藥物就必須與時俱進(jìn),學(xué)習(xí)、掌握這些變化,才能與醫(yī)師相互切磋,更好地服務(wù)于患者!他汀類藥物的分子結(jié)構(gòu)雖未變,卻賦予了嶄新的藥理作用!第19頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二他汀類藥物已邁入新的里程碑

近10年來,他汀類藥物已從單一的調(diào)血脂藥,發(fā)展成為一類重要的抗動脈粥樣硬化的藥物而廣泛用于心腦血管疾病的一級/二級預(yù)防;尤其在PCI前與ACS后的應(yīng)用更是獲益匪淺,并已載入多國臨床指南。此外,在腦卒中,高血圧,房顫,腫瘤,哮喘CIN以及嚴(yán)重感染等治療也都顯示出良好療效!從而使汀類藥物煥發(fā)青春,邁入新的里程碑!這些獲益均是建立在他汀類的高強(qiáng)度或強(qiáng)化給藥(即早、大、長)的基礎(chǔ)之上!為此,藥物安全是首要問題!第20頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二為什么他汀是防治ASCVD的基石?

45F~53F

支架內(nèi)新生動脈粥樣硬

化(ISNA)19%~35%;

支架再栓率達(dá)10~20%;

ACS復(fù)發(fā)率?

GregoryGSchwartz教授是“將他汀推向巔峰”的MIRACHTrail的主持人.第21頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二防治CVD風(fēng)險最佳方法―四駕馬車Lipid

modification

Lifestyle

interventionBP

lowering

Glucose

loweringOptimalCVriskreduction第22頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二對他汀類藥物的高度評價

1996年,RobertsWC教授高度評價 “他汀是一類神奇的藥物,其對動 脈粥樣硬化的療效如同青霉素 治療感染性疾病,對冠心病患者 要充分應(yīng)用這樣藥物?！?/p>

美國心臟病學(xué)雜志前主編RobertsWC教授RobertsWC.Theunderusedmiracledrugs:thestatindrugsaretoartherosclerosiwhatpenicillinwastoinfectiousdisease.AmJCardiol,1996,78:377-378.美譽(yù)為“降低膽固醇的青霉素”Penicillinforcholesterol由于抗生素的應(yīng)用使人類平均壽命延長24歲!由于他汀類藥物的應(yīng)用使人類平均壽命延長9.8歲!第23頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二對他汀類藥物的高度評價

2004年世界著名的ClevelandClinic 中心的心臟病學(xué)專家托

波爾(Topol EJ) 教授在?新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志?上發(fā)

表了非常有影響的評價:“在動脈粥樣硬化血管疾病的防治方面，他汀類藥物降低主要的不良終點(diǎn)，如死亡、心肌梗死和腦卒中的療效已超越所有其它藥物?！?/p>

TopolEJ.“Intensivestatintherapy-Aseachangeincardiovascularprevention”.

NEnglJMed,2004,350:1562-1564

第24頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二心臟病學(xué)的十大里程碑事件

—他汀類藥物的研制應(yīng)用名列第七

美國哈佛醫(yī)學(xué)院附屬布里格姆婦女醫(yī)院尤金?布朗沃爾德

（EugeneBraunwald）教授,被公認(rèn)為近50年來最具影響力的心

臟病學(xué)家之一，主持了心血管領(lǐng)域很多大規(guī)模臨床試驗，他編

寫的《心臟病學(xué)》作為綜合的心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域權(quán)威教科書目前

已更新到第9版。在2013年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）年會上， Braunwald教授對近半個世紀(jì)心臟病學(xué)十大里程碑事件做了總

結(jié):No1.心電圖No2.冠狀動脈造影No3.心導(dǎo)管No4.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療No5.心血管手術(shù)No6.冠心病監(jiān)護(hù)病房No7.心血管藥物:1962年英國藥理學(xué)家詹姆士?布萊克（JamesBlack）首次報告β受體阻滯劑;1975年美國科學(xué)家

大衛(wèi)?庫什曼（DavidCushman）與米蓋爾?翁代蒂（MiguelOndetti）分離出第一個血管緊張素轉(zhuǎn)換

酶抑制劑（ACEI）類藥物;1970年日本科學(xué)家遠(yuǎn)藤章（AkiraEndo）分離首個他汀類藥物?！斑@三

種心血管藥物延長并改善了全球數(shù)億心血管疾病患者的生命。”No8.預(yù)防心臟病學(xué)No9.超聲心動圖No10.起搏器與置入式除顫儀第25頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二3.關(guān)注他汀基本論點(diǎn)的是與非※他汀的療效與安全性是類效應(yīng)

第26頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二藥物的分子結(jié)構(gòu)決定藥理效應(yīng)1988年1991年1997年2001年

1997年1994年2003年1987年Fundamental&ClinicalPharmacology2004’19:117–1252009年Mevastatin桔青霉菌(PenicilliumCitrinum)第27頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二他汀類的功能團(tuán)決定共性;取代基決定個性第28頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二他汀類的共性與個性共性(類效應(yīng)):

因有相同的功能團(tuán)—羥甲戊二酸內(nèi)酯

競爭性抑制膽固醇的合成;

調(diào)血脂外的多效性;

均有肝、腎、肌肉不良反應(yīng)

均可輕度升高血糖;

均可輕度影響智力。個性(異質(zhì)性):同有不同的取代基

藥效學(xué)的強(qiáng)度不同;

藥動學(xué)的參數(shù)不同;

肌腎毒性大小不同;

相互作用多少不同;

PGx的影響亦不同。只有把握藥物的個性才能實現(xiàn)個體化給藥!第29頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二※他汀的獲益均源于LDL-C的降低

―評價他汀的標(biāo)準(zhǔn)是什么?第30頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二多個新指南

均直擊動脈粥樣硬化(AS)這個靶心

多個新指南的最新理念就是摒棄了臨床采用近20年的、以降低膽固醇(LDL-C)為終點(diǎn)目標(biāo)值,取而代之以減少動脈粥樣硬化性心血管疾病 (Atherosclerotic

cardiovascular

disease;ASCVD)風(fēng)險為目標(biāo);該詞已被美國韋氏英語詞典收載,音標(biāo)為:['?skvd]

；

新指南指導(dǎo)思想異常明確:直指動脈粥樣硬化這個靶心,而射向這個靶心的利箭,就是唯一具有抗動脈粥樣硬化作用的他汀類藥物!什么是抗動脈粥樣硬化?=強(qiáng)效降脂+多效性!第31頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二他汀類具有多效性(調(diào)脂外作用)

StatinshavepleiotropiceffectsLiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.PlateletactivationCoagulationEndothelial

progenitorcells

EffectsoncollagenMMPsAT1receptorVSMCproliferationEndothelinMacrophages

InflammationImmunomodulationEndothelialfunction

Reactiveoxygen

speciesNObioactivityStatinsMMPs=matrixmetalloproteinases第32頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二多因素形成動脈粥樣硬化

管好血管就能長壽!第33頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二冠心病與非冠心病患者TC的分布35%ofCHDOccursinPeoplewithTC<200mg/dL150200TotalCholesterol(mg/dL)250300NoCHDCHDFraminghamHeartStudy—26-YearFollow-upLipidsOnlinewww.LipidsOnline.OrgLibbyP.指出在美國,有超過一半的心臟病患者膽固醇水平是正常的!第34頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二他汀類多效性的分子機(jī)制

ThemolecularmechanismofstatinpleiotropiceffectsGTPasesaredividedintoseveralenzymefamilies,themostimportantaretheso-calledRac,Rho,andCdc,eachstimulatingdifferentcellularprocessesinvolvedintheinflammatoryprocess早期高劑量降低LDL-C是他汀的慢效應(yīng);多效性則是他汀的快效應(yīng)!第35頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二高劑量他汀的獲益

High-dosestatinsinACS:anintriguing

hypothesisEarlybenefitsderivedlargelyfromtheanti-inflammatory

effectsofthedrug.Thedelayedbenefitsarelipid-modulated.

NissenSE,JAMA2004;292:1365~1367第36頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二THIN研究:

為什么更換SIM后CV事件增加30%?

30%BrJCardiol2007,14:280~285卒中風(fēng)險增加114%;p=0.009第37頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二為什么兩種他汀降低LDL-C

相同但硬終點(diǎn)卻差異很大?第38頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二為什么辛伐/普伐/氟伐他汀對ACS為陰性?他汀ACSCHD卒中伴高膽固醇血癥糖尿病合并高膽固醇血癥高血壓+高膽固醇血癥伴有多個危險因素阿托伐他汀MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT-LLA（+）辛伐他汀AtoZ（-）4S（+）無HPS（+）無普伐他汀PACT（-）LIPID（+）

CARE（+）ALLHAT-LLT（-）無無氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）無無無*”+”表示為陽性;”-”表示為陰性*瑞舒伐他汀對與脂質(zhì)異常有關(guān)的并發(fā)癥（如冠心病的預(yù)防）尚未被證實（可定說明書）*瑞舒伐他汀目前尚無被指南引用的ASCVD人群二級預(yù)防研究1CurrMedResOpin.2002;18(4):220-2282JACC.2004;44:1772-7793NEnglJMed.2005;352:1425-14354JAMA.2005;294:2437-24455JAMA.2001;285(13):1711-17186NEnglJMed.2004;350(15):1495-15047NEnglJMed.2006;355:549-5598Lancet.2004;364:685-69613JAmCollCardiol.2007;49:1272-89Lancet.2003;361:1149-115820JAmCollCardiol.2009;54:2157-6310JAMA,2004,292(11):1307-1611Lancet1994,344(8934):1383-918NEnglJMed

1998;339(19):1349-5719JAMA2002,287(24):3215-22217Lancet2002;360,7–2216EurHeartJ

2002;23(24):1931-721AmHeartJ.2004,148(1):e212AmHeartJ2009;158:948-5514JAmCollCardiol.2009;54:558-6515NEnglMed1996,335(14):1001-9第39頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二為什么在“等效劑量”前提下，阿托伐他汀比其他他汀更多減少主要心血管事件?2005年荷蘭的一項隊列研究（CurrMedResOpin2005,21:1461）對3499例新開始使用他汀類藥物的患者平均隨訪1.9年，其中33%應(yīng)用阿托伐他汀10mg/d，38.3%應(yīng)用辛伐他汀20mg/d,23.2%應(yīng)用普伐他汀40mg/d;5.5%應(yīng)用氟伐他汀等。結(jié)果顯示，與其他他汀相比,阿托伐他汀使用者心腦血管事件發(fā)生率顯著降低[HR0.70;95%CI為0.55～0.96]。與辛伐他汀和普伐他汀相比,阿托伐他汀使用者發(fā)生心腦血管病事件的HR分別為0.70和0.78。表明,在“等效劑量”前提下,阿托伐他汀比其他他汀更多減少主要心血管事件。第40頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

他汀可減少嚴(yán)重膿血癥的發(fā)病率

PriorStatinTherapyIsAssociatedWithaDecreasedRateofSevereSepsisTheprimaryoutcomesweretherateofseveresepsisandintensivecareunit(ICU)admission.Ofthe361patientsenrolled,82(22.7%)weretreatedwithstatinsbeforetheiradmission.Bothgroupshadasimilarseverityofillnessonadmission.Severesepsisdevelopedin19%ofpatientsintheno-statingroupandinonly2.4%ofthestatingroup(P<0.001).Statintreatmentwasassociatedwitharelativeriskofdevelopingseveresepsisof0.13(95%CI,0.03to0.52)andanabsoluteriskreductionof16.6%.TheoverallICUadmissionratewas10.2%(37/361):12.2%oftheno-statingrouprequiredICUadmission,whereasinthestatingrouponly3.7%wereadmittedtotheICU(P=0.025),reflectingarelativeriskofICUadmissionof0.30(95%CI,0.1to0.95).Circulation.2014;110:880-885141第41頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二他汀與膿毒癥

―降低嚴(yán)重膿毒癥發(fā)病率和死亡率19~25%

Acohortof69,168patientswithcardiovasculardisease,ofwhomhalf(n=34,584)receivedastatinandhalf(n=34,584)didnot.Theyfoundthatpatientsreceivingstatinshada19–25%lowerincidenceofsepsis,severesepsis,orfatalsepsis

thanthoseincontrols[hazardratio,HR(95%CI)0.81(0.72–0.91),0.83(0.70–0.97),and0.75(0.61–0.93),respectively].42Lancet2006;367:413–8

作用機(jī)制:抗炎與免疫抑制第42頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二他汀可減少嚴(yán)重膿血癥的發(fā)病率Statinsprotectiveeffectisbelievedtoberelatedtotheirlipid-loweringabilityaswellasantiinflammatoryandimmunomodulatoryeffects!第43頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二他汀的多效性再添新證

WHO發(fā)言人聲稱:考慮將他汀用于EVD(Ebolavirusdisease)患者的輔助治療(adjuvanttherapies)!

15thAugust2014

4410,141例感染患者4,922例死亡!第44頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二為什么他汀對ACS具有良好作用?

MechanismsofAcuteCoronarySyndromes

TheirImplicationsforTherapy

布里格姆婦女醫(yī)院-哈佛醫(yī)學(xué)院的著名血脂、

1.抗炎作用(降低巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子、以及趨化因子水 平;減少白細(xì)胞粘附分子的表達(dá);2.減少間質(zhì)膠原酶(MMP-1)的表達(dá);3.增加間質(zhì)膠原酶水平;4.降低ox-LDL-C水平;5.降低活性氧水平;6.增加內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶水平;7.抗血栓(減少組織因子含量與活性);8.增加纖溶能力(減少纖溶酶原激活物抑制劑-1)NEnglJMed2013;368;2004~2013動脈粥樣硬化專家PeterLibby教授PeterLib、by博士：譽(yù)為“動脈粥樣硬化領(lǐng)域的斗士!”他汀類突出的多效性無可置疑!

第45頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二阿托伐他汀降低CRP遠(yuǎn)大于普伐他汀AtorvastatinPravastatinCRPlevel第46頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二※水溶性他汀的療效與

安全性比脂溶性更好?第47頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

基本概念

—勿論是親脂性他汀還是親水

性他汀均有肝臟/肌肉選擇性!親脂性對于他汀的肝選擇性十分重要,而更高的親脂性則有更多的分布到非肝組織如肌肉等;親水性他汀他汀也有很高的肝選擇性;兩類他汀的區(qū)別在于親脂性他汀是通過被動轉(zhuǎn)運(yùn)和非選擇性擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞和非肝組織;而親水性他汀則更多的是依靠主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入到肝臟與非肝組織如肌肉等;如瑞舒伐他汀的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體為SLCO1B1,ABCG2以及

ABCB1等基因所編碼形成。48第48頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二阿托伐他汀獨(dú)特的三環(huán)結(jié)構(gòu)成就

了該藥的多效性與水脂兼溶特性!MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem(2005)382:1242–1249OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀三個苯環(huán)增加脂溶性羥基代謝產(chǎn)物增加水溶性與多效性!+水脂兼溶49

酚性羥基具有強(qiáng)效抗炎抗氧化作用!第49頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二瑞舒伐他汀的主動運(yùn)轉(zhuǎn)ClinicalPharmacology&Therapeutics(2012)92(4):414-417.LaraM.etal;PharmGKBRSV的Tmax5.0h第50頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

※中國人大多不適用高強(qiáng)

度他汀防治ASCVD?

為什么必須早期高劑量長期給藥?第51頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

Meta分析RCT=13;ACS17,963例;早期強(qiáng)化他汀治療;隨訪6mon;結(jié)果>2年的一級終點(diǎn)事件降低19%,P<0.001!第52頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

SPARCLTrial

StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevelstrial Atorvastatin80mgyielded: Primaryendpoint

16%fatal/nonfatalstroke(P=0.03)Significant benefitdespitesmallhemorrhagicstroke

withatorvastatin(2.3%)vsplacebo(1.4%) Secondaryendpoints 35%majorcoronaryevents(P=0.003) 20%majorCVevents(P=0.002) 42%anycoronaryevents(P<0.001) 26%anyCVevents(P<0.001) 45%revascularizations(P<0.001)SPARCLSPARCL的顯著獲益是建立在高強(qiáng)度他汀的基礎(chǔ)之上的!第53頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

新指南強(qiáng)調(diào)高強(qiáng)度應(yīng)用他汀注1.黑體字示有RCT/Meta-Analysis循證資料;2.括弧內(nèi)數(shù)字示FDA批準(zhǔn)但較少循證資料。ASCVD一級和二級預(yù)防他汀治療強(qiáng)度的分級推薦NICE:31~40%NICE:20~30%2014NICEguidelineAbove40%:highintensity;54AllpatientswithASCVD,regardlessofage,shouldreceivehighintensitystatintherapyiftolerated.第54頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二他汀類降低LDL-C幅度的比較

(RCT=164;N=24,000/14,000)BMJ2003:326:1~7第55頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二最新證據(jù):2013Networkmeta分析：

評估他汀類用于心血管病一級和二級預(yù)防的療效入選92項安慰劑對照和陽性藥物對照研究，共納入199,721例患者;他汀類包括：阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀;采用配對分析（pairwise)和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析（networkmeta-analyses）主要終點(diǎn)：主要冠脈事件（MACE）和全因死亡（ACD）。

EuropeanJournalofPreventiveCardiology2013;20(4):641-657

Comparativebenefitsofstatinsintheprimaryandsecondarypreventionofmajorcoronaryeventsandall-causemortality:anetworkmeta-analysisofplacebo-controlledandactive-comparatortrialsNaci，H.，Brugts,J.J.,Fleurence,R.,Tsoi,B.,Toor,H.andAdes,A.E分別來自英國、荷蘭、美國。第56頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)果：他汀顯著降低一級和二級

預(yù)防人群的MACE和ACDEuropeanJournalofPreventiveCardiolog2013;20(4):641-657

一級+二級預(yù)防二級預(yù)防一級預(yù)防13%0.87(0.82,0.92)18%0.82(0.75,0.90)0.91(0.83,0.99)9%31%

0

.69(0.64,0.75)31%0.69(0.62,0.77)0.69(0.61,0.79)31%MACEACD第57頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二為什么ATV與RSV降低

MACE和ACD相差甚遠(yuǎn)??58第58頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二重要結(jié)論他汀類藥物與對照組相比,顯著降低一級和二級預(yù)防人群的MACE和ACD;可比較劑量的不同他汀,降低主要冠脈事件和全因死亡的能力存在差異，阿托伐他汀名列前茅!他汀類降低主要冠脈事件和全因死亡能力的差異,無法用降低LDL-C能力的差異來充分解釋(多效性)。EuropeanJournalofPreventiveCardiolog2013;20(4):641-657

第59頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

4.高度關(guān)注他汀的安全性

肝、肌、腎的風(fēng)險是類效應(yīng)嗎?第60頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

※他汀的肝臟安全性臨床無

需過多顧慮,也勿需爭論!第61頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二FDA:最重要的安全信息

―修改調(diào)脂藥說明書

(2012,2,28)包括全部上市調(diào)脂藥:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期常規(guī)檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥前和有肝功不良 癥狀時;2,強(qiáng)調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生可逆性的記憶力下降/健忘/思 維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止與CYP3A4抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶 解的風(fēng)險增加20倍;

/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm第62頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二FDA:洛伐他汀劑量受限/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm第63頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二FDA:

2011年8月6日對脂溶性辛伐他汀的警告

辛伐他汀(Simvastatin,Zocor):包括單方與復(fù)方(Vytorin:與依折麥布或Simcor:與煙酸),為調(diào)脂的資深老藥。FDA針對當(dāng)前臨床所用劑量有越來越大的趨勢,強(qiáng)調(diào)每天服用80mg辛伐他汀其潛在肌病風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于較低劑量或其他調(diào)脂藥,危險因素有藥物相互作用,基因多態(tài)性的影響。

大多發(fā)生在用藥的第一年,最嚴(yán)重的肌損傷為橫紋肌溶解綜合征,并導(dǎo)致腎衰終致死亡。為此,FDA警告每天最大劑量不得>80mg,且只能用于已服用此劑量>1年、又無肌病的患者。FDA強(qiáng)調(diào)辛伐他汀的安全劑量為每天40mg。第64頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二FDA:嚴(yán)格掌握辛伐他汀的劑量第65頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二關(guān)于他汀類的藥物相互作用

—在3A4代謝的他汀中DDI最弱的是阿托伐他汀EuropJpharmaceuticalsciences2006;27:425–446在3A4代謝的他汀中DDI最弱的是阿托伐他汀第66頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二※他汀的肌肉安全性并非類效應(yīng)

第67頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二FDA,CDER執(zhí)行主席:

13.1/百萬處方:2.1%/百萬處方2005.3.11.PublicCitizen:第68頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

FDA2011年度ADEs報告數(shù)據(jù)

May31,2012

In2011atotalof516casesofthismostsevereformofmuscledamagewerereported.Rankedfirstwith123caseswassimvastatin(ZOCOR);

rosuvastatin(CRESTOR)wassecond,with73cases.第69頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二※他汀的腎臟安全性并非類效應(yīng)

第70頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二ATV較RSV的腎臟安全性高

—FDA專家委員會資料

為什么FDA批準(zhǔn)ROS每天最大劑量40mg;

第71頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二阿托伐他汀的腎臟安全性高

—FDA專家委員會資料

為什么FDA批準(zhǔn)RSV每天最大劑量40mg?

5第72頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二FDA:RSV結(jié)構(gòu)中有磺酰胺基團(tuán)FDAendocrineandmetabolicdrugsadvisorycommittee9.July2003第73頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二為什么RSV要引入磺酰胺基取代基?AtherosclerosisSupplements2003;4(1):9–14.Pharmacotherapy.

2005;25(7):990-1000.

Theneweststatin,rosuvastatinhasauniquepolarmethanesulfonamidegroup,whichisquitehydrophilicandconferslowlipophilicityThesulfonamidegroupformsauniquepolarinteractionwiththeenzyme.AsaresultrosuvastatinhassuperiorbindingaffinitytotheHMGRenzymecomparedtotheotherstatins,whichisdirectlyrelatedtoitsefficiencytolowerLDLcholesterol.第74頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二FDA一專家組的意見第75頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

※PGx對他汀的影響

FDA:RSV的作用具有種族差異第76頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二為什么FDA批準(zhǔn)RSV每天最大劑量為40mg?為什么CFDA批準(zhǔn)RSV每天最大劑量為20mg?為什么新指南僅適用于白人和黑人!PGx對他汀的影響第77頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二FDA—警告亞洲人應(yīng)半量服用瑞舒伐他汀

瑞舒伐他汀在亞洲人的血藥濃度（AUC和Cmax）與白人相比增加約2倍瑞舒伐他汀推薦起始劑量為10mg/日，但下列特殊人群應(yīng)從5mg/d始:

亞洲患者;使用免疫抑制劑如環(huán)孢素;嚴(yán)重腎功能不全.

美國FDA:瑞舒伐他汀說明書（2007年版）第78頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二亞洲人對ATV的安全性與歐美患者一致亞裔非亞裔蛋白尿00血尿00肌痛6.7%8.0%肌病01例（0.0%）ALT>3×ULN2.1%2.8%AST>3×ULN1.9%2.1%2012亞洲人群ATV安全性數(shù)據(jù)

2012年第23屆“長城會”公布了一項他汀類藥物在亞洲人群中的最新安全性研究：綜合回顧77,949名患者的58項阿托伐他汀大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，各治療劑量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀對于亞洲患者的安全性與歐美患者一致（無人種差異）第79頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

NICE指南建議更廣泛應(yīng)用他汀

2014.7.18英國國家健康研究所和優(yōu)良監(jiān)護(hù)(TheNationalInstituteforHealthandCareExcellence;NICE)isrecommendingthatdoctorsconsidermanymorepeopletobeatriskofheartdisease,strokeorperipheralarterialdisease.1.全因死亡中1/3(18萬)是死于CVD;2.高?；颊弑仨毥邮芨邚?qiáng)度他汀治療;3.CVD的一級預(yù)防僅建議使用ATV20mg/d,即便>85歲老人也可應(yīng)用;4.明確診斷的ASCVD立即開始高強(qiáng)度ATV80mg/d治療,除非不耐受!ATV是指南唯一推薦!第80頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

為什么不推薦瑞舒伐他汀作為一線用藥?

Onetrial,calledJUPITER,showedthatrosuvastatin(Crestor)reducedtheriskofheartattacksanddeathinpeopleconsideredtobeatlowriskofheartdiseaseorheartattack.Whileadecreaseinheartattack,strokeanddeathisgoodnews,theactualreductionwasquitesmall.Therateoftheseconditionsdroppedfromabout2.8percentintheplacebogroupto1.6percentinthosewhotookCrestor.Inaddition,theJUPITERtrialwasstoppedearlyafter1.9years.Longertrialsareneededtoconfirmtheresults.ConsumerReportsBestBuyDrugs2014.3.患者多為輕癥;

死亡降低不顯;

用藥療程較短!第81頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

堅持他汀對高?；颊叨唐趶?qiáng)化,

長期優(yōu)化,過程簡化,全程(HtoH)

安全化的原則!82建議第82頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二5.關(guān)注原研藥與仿制藥的區(qū)別第83頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二

WHO:鼓勵仿制藥生產(chǎn)使用PublichealthneedNational

strategiesSocial

responsibility國家戰(zhàn)略公眾健康社會責(zé)任第84頁，共93頁，2023年，2月20日，星期二醫(yī)生/藥師對國產(chǎn)仿制藥的整體印象

中國作為一個仿制藥的生產(chǎn)大國，其生產(chǎn)的仿制藥質(zhì)量也就成了眾所關(guān)心的問題。那么醫(yī)務(wù)人員是怎么看待仿制藥和原研藥的呢？參加調(diào)查的醫(yī)務(wù)人員共2,185位,其中醫(yī)生2,088位,藥劑師97位。

本次參與調(diào)查的2,185位醫(yī)生/藥師中,有87.5%認(rèn)為進(jìn)口原研藥的質(zhì)量更好,僅1.1%參與者對