脆性糖尿病與胰島素治療

脆性糖尿病與胰島素治療第1頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二糖尿病的定義

糖尿病是胰島素分泌的缺陷或∕和胰島素作用障礙，導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長(zhǎng)期損傷、功能缺陷和衰竭。顯著高血糖的癥狀有多尿、煩渴、多食及體重減輕

AmericanDiabetesAccosiation,2003第2頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立：血糖與微血管并發(fā)癥的關(guān)系05101520視網(wǎng)膜病變(%)◆

FPG

2hPG

▲

HbA1cDiabetesCare26,Supplement1,Jan2003FPG(mg/dl)42-87-90-93-96-98-101-104-109-120-2hPG(mg/dl)34-75-86-94-102-112-120-133-154-195-HbA1c(%)3.3-4.9-5.1-5.2-5.4-5.5-5.6-5.7-5.8-8.2-

第3頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小時(shí)血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受損IFG糖耐量減低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第4頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小時(shí)血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受損IFG糖耐量減低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第5頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小時(shí)血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受損IFG糖耐量減低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第6頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二糖尿病分型I、1型糖尿病

A.免疫性(LADA)

B.特發(fā)性II、2型糖尿病III、其他特異型

A.細(xì)胞功能基因缺陷

B.胰島素作用的基因異常

C.胰腺外分泌疾病

D.內(nèi)分泌疾病

E.藥物或化學(xué)制劑所致的糖尿病

F.感染

G.非常見的免疫介導(dǎo)的糖尿病

H.并有糖尿病的其他遺傳綜合征IV、妊娠糖尿病第7頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二脆性糖尿病定義臨床稱謂血糖波動(dòng)大(高、低)易發(fā)低血糖原因胰島β細(xì)胞功能差、嚴(yán)重缺乏胰島素肝腎功能差（無(wú)法維持空腹血糖）胰島素抵抗不嚴(yán)重第8頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二血糖的維持及平衡碳水化合物（糖）多糖或雙糖肝糖原肌糖原

脂肪脂肪酸和甘油酮體蛋白質(zhì)氨基酸糖異生

儲(chǔ)存肝糖輸出葡萄糖被吸收入細(xì)胞，用來(lái)供給能量多余能量以糖原的形式儲(chǔ)存于肝臟或肌肉或以脂肪的形式儲(chǔ)存于脂肪組織肝臟可通過(guò)糖異生提供更多的葡萄糖葡萄糖第9頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

血漿中的葡萄糖==血糖胰島素是血糖利用的鑰匙胰島素的作用：抑制肝臟釋放葡萄;

介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞影響胰島素釋放的因素:血糖、拮抗激素等血糖增高時(shí)（6-8mmol/L）胰島分泌胰島素血糖降低時(shí)（6-4mmol/L）

胰島素分泌下降血糖與胰島素第10頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二正常情況血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動(dòng)血糖正常血糖上升血糖下降

胰腺抑制胰島素的分泌：

1.增加肝糖原分解成葡萄糖2.刺激肝臟糖異生3.抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取

胰腺分泌的胰島素：

1.減少肝臟生成葡萄糖2.增加肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取4-8mmol/L第11頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二血糖的調(diào)節(jié)肝糖原

血糖4.0—7.8升血糖的激素：胰高糖素腎上腺素腎上腺皮質(zhì)激素甲狀腺素去甲腎上腺素生長(zhǎng)激素等降血糖的激素：胰島素抑制胰島素胰島素?cái)z入食物餐后血糖合成糖原合成糖原空腹血糖60-80%空腹血糖20-40%↑第12頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞代謝供能1糖供能、1個(gè)分子產(chǎn)生38ATP

胰島素介導(dǎo)低耗氧2脂供能、β氧化產(chǎn)生ATP

不需要胰島素介導(dǎo)高耗氧（酮癥）第13頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二能量代謝障礙的后果1脂肪供能為主血甘油三酯升高脂毒性損害2細(xì)胞變性凋亡PKC系統(tǒng)興奮第14頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二正常人基礎(chǔ)和進(jìn)餐時(shí)的

胰島素分泌模式時(shí)間10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)餐后血糖

餐時(shí)胰島素第15頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二正常人靜脈注射葡萄糖后

胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時(shí)間(分鐘)血漿胰島素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L第16頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes2型糖尿病胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第17頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第18頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)人體每天生理性的胰島素量24-48國(guó)際單位胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素3-5分鐘到達(dá)肝臟80%肝細(xì)胞結(jié)合介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)行代謝皮下注射胰島素需要血液循環(huán)近40分鐘才能到達(dá)肝臟進(jìn)行代謝促泌劑型更貼近生理性治療第19頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素發(fā)明FrederickG.Banting(1891-1941)JamesB.Collip(1892-1965)CharlesHBest(1899-1978)J.J.R.Macleod(1876-1935)1921年夏天多倫多大學(xué)1923年獲諾貝爾獎(jiǎng)第20頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素的結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS第21頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素制劑發(fā)展純度不斷提高、免疫原性不斷降低動(dòng)物胰提取-人工半合成-基因工程人工生物合成從短效制劑-中-長(zhǎng)效-預(yù)混-超短效-真長(zhǎng)效制劑給藥方法改進(jìn)普通注射器-BD-胰島素筆-無(wú)針注射器-胰島素泵噴霧劑栓劑口服劑第22頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素來(lái)源分類

動(dòng)物胰島素

豬胰島素 牛胰島素（鼠、兔、羊等）

人胰島素

半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素

胰島素類似物胰島素類似物第23頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素作用時(shí)間分類

超短效速效胰島素類似物：Aspart,Lispro

短效胰島素可溶性胰島素:Actrapid

中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH

長(zhǎng)效胰島素鋅懸濁液:PZI長(zhǎng)效胰島素類似物:GlarginDetemir預(yù)混胰島素

25%短+中

30%短+中

50%短+中

等第24頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysB28LysPro胰島素及類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)ProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸IGF-1受體結(jié)合Asp門冬胰島素是Asp替代B28的Pro，使得其的分子間的聚合力降低賴脯胰島素——Pro和Lys相互換位而成地特胰島素去掉了B30的Thr，在B29連接了?；氖耐樗岣示葝u素B鏈末端增加2個(gè)Arg，A21位置Gly取代AsnKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.第25頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二常用胰島素制劑和作用特點(diǎn)胰島素制劑起效時(shí)間（h）高峰時(shí)間（h）有效作用時(shí)間（h）藥效持續(xù)時(shí)間（h）超短效胰島素類似物（IA）0.25-0.50.5-1.53-44-6短效胰島素（RI）0.5-12-33-66-8中效胰島素（NPH）2-46-1010-1614-18預(yù)混胰島素70/300.5-1雙峰10-1614-18預(yù)混胰島素50/500.5-1雙峰10-1614-18長(zhǎng)效胰島素類似物（來(lái)得時(shí)）1-2無(wú)2424第26頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素治療方法分類胰島素常規(guī)治療胰島素強(qiáng)化治療胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療胰島素靜脈治療胰島素長(zhǎng)期或短期治療第27頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素治療對(duì)糖尿病患者作用矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過(guò)高的肝臟葡萄糖輸出降低高糖對(duì)

-細(xì)胞的毒性作用（降血糖）促進(jìn)代謝（細(xì)胞）合成第28頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素治療的不良反應(yīng)常見 低血糖反應(yīng) 胰島素性水腫（4-6周） 眼屈光不正

2型肥胖病人體重增加罕見 皮下脂肪萎縮或肥大 胰島素過(guò)敏 胰島素耐藥第29頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素及功能與血糖關(guān)系

空腹血糖高--胰島細(xì)胞功能差補(bǔ)充長(zhǎng)效胰島素餐后血糖高--胰島素抵抗為主可以給予短效胰島素或加口服胰島素增敏劑第30頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素治療注意點(diǎn)

胰島素的每日治療劑量（因人而異）

4-100單位/日NPH、長(zhǎng)效或短效的量因人而異長(zhǎng)效、NPH管空腹血糖短效、超短效管餐后血糖

第31頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素治療注意點(diǎn)四次注射

RRRNPH睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療應(yīng)該檢測(cè)三次餐后及清晨血糖第32頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

胰島素一日量分配

早餐中餐