藥理學(xué)第三十六章抗菌藥物概論

藥理學(xué)第三十六章抗菌藥物概論1第1頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二一二抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥物的作用機制本章主要內(nèi)容三四細菌耐藥性抗菌藥物合理應(yīng)用原則2第2頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二化學(xué)治療(chemotherapy，化療）：對所有病原體，包括微生物，寄生蟲，癌細胞所致疾病的藥物治療。藥物分類

抗微生物藥(抗菌，抗病毒，抗真菌)抗寄生蟲藥抗腫瘤藥化療藥物分類

3第3頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力

致病作用

不良反應(yīng)體內(nèi)過程機體機體、抗菌藥物

及病原微生物的相互作用關(guān)系4第4頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)抗菌藥物常用術(shù)語抗菌藥物(antibacterialdrugs)：能抑制或殺滅細菌，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。包括：抗生素(antibiotics)

人工合成抗菌藥抗生素(antibiotics)：由各種微生物產(chǎn)生的，能殺滅或抑制其他病原微生物的物質(zhì)。包括：天然抗生素：青霉素G、紅霉素、鏈霉素

人工半合成抗生素5第5頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二常用術(shù)語抗菌譜(antibacterialspectrum)：抗菌藥物的抗菌范圍。包括:窄譜抗菌藥和廣譜抗菌藥。窄譜抗菌藥：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用。抗菌范圍小，如：異煙肼廣譜抗菌藥

：對多種病原微生物有效。抗菌譜廣，如：四環(huán)素、氯霉素結(jié)核分支桿菌6第6頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二常用術(shù)語抗菌活性：抑制或殺滅病原微生物的能力。抑菌藥：僅有抑制細菌生長繁殖而無殺滅作用的藥物。最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration，MIC):能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。殺菌藥：不僅能抑制細菌生長繁殖且有殺滅作用的藥物。最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration，MBC):能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)病原菌的最低藥物濃度。7第7頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二常用術(shù)語化療指數(shù)(chemotherapeuticindex,CI):是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)，一般可用動物實驗的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。抗菌后效應(yīng)（postantibioticeffect,PAE）：濃度高于MIC的藥物與細菌短暫接觸后，在撤藥后其濃度低于MIC時，在一定時間范圍內(nèi)細菌生長繁殖仍受到抑制的效應(yīng)。8第8頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二常用術(shù)語首次接觸效應(yīng)

(firstexposeeffect,FEE):

抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再次接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間（數(shù)小時）以后，才會再起作用。

氨基苷類藥物有明顯的FEE9第9頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二微生物的種類原核生物

細菌、放線菌、

衣原體、支原體、立克次體、螺旋體真核生物

真菌（霉菌、酵母菌）、原生動物、藻類非細胞生物

病毒、類病毒,朊病毒等放線菌衣原體支原體螺旋體三菌四體一病毒10第10頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二細菌的種類細菌G+菌球菌：桿菌：G-菌球菌：桿菌：破傷風(fēng)桿菌、白喉桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、炭疽桿菌葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌腦膜炎球菌、淋球菌白喉棒狀桿菌

炭疽桿菌

大腸桿菌綠膿桿菌淋病球菌

11第11頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)抗菌藥物的作用機制與藥物作用有關(guān)的細菌結(jié)構(gòu)12第12頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二抑制細菌細胞壁合成改變胞漿膜的通透性抑制蛋白質(zhì)合成影響核酸和葉酸代謝抗菌藥物的作用機制13第13頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二一、抑制細胞壁的合成如β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素類、桿菌肽類及環(huán)絲氨酸等，分別作用于細胞壁合成的不同階段，抑制細菌細胞壁的合成。細胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖)N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）N-乙酰胞壁酸（MNAc）重復(fù)交替聯(lián)接→雙糖十肽聚合物磷酶素、環(huán)絲氨酸萬古霉素、桿菌肽細胞漿細胞膜細胞壁PBPs青霉素、頭孢類14第14頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二二、改變胞漿膜的通透性

如多粘菌素類、抗真菌藥兩性霉素B等與胞漿膜上的某基團結(jié)合，從而使細胞膜通透性↑，細胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，最后導(dǎo)致細菌死亡。多肽類抗菌藥→與G-菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合多烯類抗真菌藥→與真菌胞漿膜上麥角固醇結(jié)合氨基苷類抗菌藥→通過離子吸附作用咪唑類抗真菌藥→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成15第15頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二如氨基苷類、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素等氨基苷類→30S亞基，影響蛋白質(zhì)合成全過程四環(huán)素類→通過與30S

核糖體亞基結(jié)合氯霉素類林可霉素類通過與50S

核糖體亞基結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類三、抑制蛋白質(zhì)合成細菌核糖體為70S—30S+50S人體核糖體為80S—40S+60S16第16頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二

谷氨酸

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+

對氨苯甲酸

↑磺胺類↑甲氧芐啶影響葉酸的代謝，如磺胺類、甲氧芐啶等抑制二氫葉酸合成酶：磺胺類抑制二氫葉酸還原酶：甲氧芐啶干擾葉酸代謝，阻礙核酸前體物質(zhì)嘌呤、嘧啶的合成而發(fā)揮抗菌作用。四、影響葉酸代謝第17頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二五、影響核酸代謝影響核酸的代謝，如利福平、喹諾酮類等。喹諾酮類

抑制細菌DNA回旋酶→DNA復(fù)制受阻→抑制DNA合成↓→殺滅細菌利福平特異性抑制DNA依賴的RNA多聚酶→阻礙mRNA合成↓→殺滅細菌18第18頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二細菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用部位示意圖胞漿膜細胞漿細胞壁

抑制細胞壁合成：

青霉素、頭孢類、桿菌肽、萬古霉素蛋白質(zhì)DNAmRNA轉(zhuǎn)錄酶多聚核糖體影響蛋白質(zhì)合成

氨基苷類四環(huán)素氯霉素紅霉素影響RNA合成：利福平影響葉酸合成：

磺胺類抑制DNA合成：喹諾酮類影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、二性霉素B19第19頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二耐藥性(resistance)：是指細菌對反復(fù)應(yīng)用的抗菌藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。分類：固有耐藥青霉素對G－腸道桿菌無效

獲得耐藥金葡菌對青霉素耐藥固有耐藥是代代相傳的,染色體介導(dǎo)的天然耐藥性。獲得耐藥是指細菌接觸抗菌藥物后,通過改變自身的代謝途徑、使其避免被藥物抑制或殺滅的作用。獲得耐藥性有更重要的臨床意義第三節(jié)細菌耐藥性20第20頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二產(chǎn)生滅活酶改變藥物作用靶位結(jié)構(gòu)降低細菌外膜通透性增加藥物主動外排系統(tǒng)耐藥性的產(chǎn)生機制21第21頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二水解酶：如-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類合成酶（鈍化酶）：如乙?；浮⒘姿峄?、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。一、產(chǎn)生滅活酶22第22頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二改變靶蛋白結(jié)構(gòu)

如：細菌RNA多聚酶的β-亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。增加靶蛋白數(shù)量

如：金葡菌對甲氧西林的耐藥生成耐藥靶蛋白

如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥二、改變藥物作用靶位結(jié)構(gòu)23第23頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二使藥物不易進入菌體內(nèi)如：細菌對β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥四、藥物主動外排系統(tǒng)三、降低細菌外膜通透性喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外外排蛋白系統(tǒng)（細菌細胞膜上）24第24頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二細菌耐藥的主要機制25第25頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二耐藥基因的轉(zhuǎn)移及多重耐藥超級細菌26第26頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二盡早確定病原菌，明確診斷：臨床診斷、病原診斷按適應(yīng)癥選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性和不良反應(yīng)抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用---控制預(yù)防用藥抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用---合理聯(lián)合用藥防止抗菌藥的不合理使用：病毒感染患者的其他因素與抗菌藥的應(yīng)用---根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)第四節(jié)抗菌藥物合理應(yīng)用原則27第27頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽預(yù)防用藥的指征28第28頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二病因未明的嚴(yán)重感染---