藥理學(xué)降糖藥

藥理學(xué)降糖藥第1頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病概述糖尿病（Diabetesmellitus）是一種全身慢性代謝性疾病。是由于胰島素分泌絕對(duì)或/和相對(duì)不足，胰島素的生物效應(yīng)降低，引起的以高血糖為特征的一組代謝病。第2頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病的分類Ⅰ型糖尿病-胰島素依賴性糖尿病（幼年型）

（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）自身免疫機(jī)制引起B(yǎng)細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)缺乏Ⅱ型糖尿病-非胰島素依賴型糖尿?。╪on-insulindependentdiabetesmellitus，NIDDM）B細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏與胰島素抵抗其他特殊類型糖尿病妊娠期糖尿病第3頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病并發(fā)癥急性并發(fā)癥：高滲性非酮癥糖尿病昏迷、酮癥酸中毒慢性并發(fā)癥：動(dòng)脈粥樣硬化：心、腦神經(jīng)病變；多發(fā)性周圍神經(jīng)病變；皮膚及其它：皮膚潰瘍、皮膚真菌感染、急性細(xì)菌性感染第4頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二

A細(xì)胞，20％，分泌胰高血糖素（glucagon）；

B細(xì)胞，75％，分泌胰島素（insulin）；

D細(xì)胞，5％，分泌生長抑素（SS）；

D1細(xì)胞，分泌血管活性腸肽（VIP）；

PP細(xì)胞，分泌胰多肽（PP）。第5頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二胰島素（insulin）結(jié)構(gòu)：A、B兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)，A鏈含21個(gè)aa殘基，B鏈含30個(gè)aa殘基，A、B兩鏈通過兩個(gè)二硫鍵共價(jià)相連。第6頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二胰島素的發(fā)現(xiàn)1926年，首次從動(dòng)物胰臟中提取到胰島素結(jié)晶1955年，闡明胰島素序列的一級(jí)結(jié)構(gòu)1965年9月17日，中國首次完整人工合成了結(jié)晶牛胰島素。這是當(dāng)時(shí)人工合成的具有生物活性的最大的天然有機(jī)高分子化合物，實(shí)驗(yàn)的成功使中國成為第一個(gè)合成蛋白質(zhì)的國家。第7頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二4:0025507516:0020:0024:004:00早餐午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時(shí)間生理性胰島素分泌模式基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)胰島素第8頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二動(dòng)物胰島素基因重組的人胰島素基因重組的人胰島素類似物價(jià)格便宜純度不高易發(fā)生過敏反應(yīng)純度高劑型廣泛更符合生理需求降糖效果更佳胰島素分類動(dòng)物胰島素人胰島素胰島素類似物餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素第9頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二體內(nèi)過程是一種蛋白質(zhì)，易被酶消化，口服無效，注射給藥，皮下注射吸收快，尤以前臂外側(cè)和腹壁明顯。主要在肝、腎和肌肉中被谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵成巰基，使A、B兩鏈分開滅活，進(jìn)而被蛋白酶水解成短肽或aa。嚴(yán)重肝腎功能不良影響其滅活。第10頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用糖代謝：加速全身組織（除腦）對(duì)葡萄糖的攝取和利用，減少血糖的來源，降低血糖。

1）促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞,加速葡萄糖的利用。

2）促進(jìn)肝臟等對(duì)葡萄糖的酵解和氧化。

3）促進(jìn)肝、肌糖原的合成和儲(chǔ)存。

4）促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞桶被帷?/p>

5）抑制糖原分解和異生，使血糖降低。第11頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二食物甘油aa乳酸肝糖原血糖CO2H2O能量脂肪肝/肌糖原尿糖××第12頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二脂肪代謝：增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪的合成；抑制脂肪酶、腎上腺素、生長激素及高血糖素的脂肪分解作用。蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。加快心率，增加心肌收縮力，減少腎血流。鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞增加細(xì)胞內(nèi)K+濃度，降低血鉀。第13頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二臨床應(yīng)用糖尿病

1）IDDM2）NIDDM經(jīng)飲食控制和口服降糖藥不能控制者

3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿?。喝缤Y酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。

4）合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。第14頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二高鉀血癥：胰島素及Glu進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，可將K+帶入細(xì)胞，故可將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴治療高鉀血癥。糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀：合用葡萄糖、胰島素和氯化鉀液靜滴，促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，用于心急梗死早期，可防止心肌病變時(shí)的心律失常。第15頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：最常見和嚴(yán)重的不良反應(yīng)，胰島素過量所致，表現(xiàn)為饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼白、頭痛、焦慮、振顫等；嚴(yán)重可致低血糖休克，大腦皮質(zhì)功能明顯失調(diào)，表現(xiàn)為驚厥、昏迷甚至死亡。過敏反應(yīng)：來自動(dòng)物的胰島素與人的結(jié)構(gòu)有差異，具有抗原性；制劑純度低，雜質(zhì)所致。第16頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二胰島素耐受性:指在較高的胰島素濃度下，胰島素執(zhí)行其生物作用的能力下降。

1）急性耐受：血中抗胰島素物質(zhì)增多，或因酮癥酸中毒，血中大量游離脂肪酸和酮體的存在妨礙了葡萄糖的攝取和利用，需短時(shí)間內(nèi)增加胰島素劑量達(dá)數(shù)千單位）

2）慢性耐受：抗胰島素受體抗體、胰島素受體數(shù)量的變化、靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常，換用其他動(dòng)物胰島素或改用高純度胰島素，并適當(dāng)調(diào)整劑量可有效皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮。第17頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二胰島素制劑分類及特點(diǎn)分類藥物注射途徑作用時(shí)間（h）給藥時(shí)間適應(yīng)癥開始高峰維持短效普通胰島素靜脈皮下立即0.5～10.52～425～10急癥時(shí)早、中、晚餐前半小時(shí)重癥搶救中效低精蛋白鋅胰島素皮下2～48～1218～24早、晚餐前1小時(shí)血糖波動(dòng)大不易控制患者珠蛋白鋅胰島素皮下2～46～1212～18早、晚餐前1小時(shí)長效精蛋白鋅胰島素皮下4～616～1824～36早、晚餐前1小時(shí)長期維持第18頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二II型糖尿病進(jìn)展及治療第19頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二口服降糖藥分類促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素的制劑磺脲類降糖藥（SUs）

餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈、那格列奈）促進(jìn)外周組織增加葡萄糖利用的藥物雙胍類（二甲雙胍）抑制腸道葡萄糖吸收的藥物α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（TZDs）噻唑烷二酮類第20頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二磺酰脲類第一代：在磺胺類藥物基礎(chǔ)上發(fā)展而來甲苯磺丁脲tolbutamide,D860

氯磺苯脲chlorpropamide第二代：苯環(huán)上接帶芳香環(huán)的碳酰胺，作用數(shù)十至百倍格列苯脲gluburide，優(yōu)降糖格列吡嗪glipizide，吡磺環(huán)己脲格列美脲glimepiride第三代：在磺酰脲的尿素部分加一個(gè)二環(huán)雜環(huán)，還具改變PLT功能格列奇特gliclazide第21頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二體內(nèi)過程口服吸收快，血漿蛋白結(jié)合率高，肝代謝：氧化成羥基化合物,并迅速從尿中排出。第22頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用及機(jī)制降血糖：對(duì)正常人和胰島功能尚存者。①刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素：與磺酰脲受體結(jié)合→阻滯ATP敏感鉀通道→細(xì)胞膜去極化→鈣通道開放→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑→胰島素釋放；②降低血清糖原水平；③增加胰島素與靶組織的親和力，增強(qiáng)胰島素作用。第23頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二抗利尿作用：氯磺丙脲可用于尿崩癥的治療。降低血小板粘附力，刺激纖溶酶原合成，對(duì)糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞傾向可能有益。第三代藥物有此作用。藥理作用及機(jī)制第24頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二臨床應(yīng)用胰島功能尚存的輕、中型Ⅱ型糖尿??；尿崩癥第25頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二不良反應(yīng)通常耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率3.2%

低血糖,最常見，最嚴(yán)重

1-3%消化道不適

<0.1%血液系統(tǒng)反應(yīng)

體重增加繼發(fā)性失效（胰島敏感性下降；胰島功能衰竭）第26頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二瑞格列奈,那格列奈餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（進(jìn)餐時(shí)服用，不進(jìn)餐不服藥）作用機(jī)理：與Su相似，有不同點(diǎn)與胰島β細(xì)胞膜上結(jié)合位點(diǎn)不同不加速β細(xì)胞功能衰竭用于2型糖尿病及老年、糖尿病腎病和對(duì)磺酰脲類過敏者第27頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二◆苯乙雙胍(降糖靈)

國外已淘汰，應(yīng)用不當(dāng)可引起乳酸酸中毒◆二甲雙胍為目前主要應(yīng)用的雙胍類藥物，引起乳酸酸中毒少UKPDS亞組試驗(yàn)顯示可以減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率可以防止或延緩糖耐量異常向糖尿病的進(jìn)展2007年中國2型糖尿病防治指南雙胍類(Biguanides)第28頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用明顯降低糖尿病患者血糖，對(duì)正常人無影響降血糖機(jī)制：抑制腸壁細(xì)胞吸收Glu；增加骨骼肌和周圍組織攝取和利用葡萄糖；提高霸組織對(duì)胰島素的敏感性；抑制糖原異生；抑制高血糖素釋放等。第29頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二臨床應(yīng)用應(yīng)用于輕癥糖尿病，尤其肥胖及飲食控制無效者。

如果沒有禁忌癥且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物。A—2014年ADA糖尿病診療指南第30頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二二甲雙胍全面干預(yù)CVD危險(xiǎn)因素UKPDS34:二甲雙胍可以改善胰島素敏感性1僅二甲雙胍能降LDL-C達(dá)10mg/dl4二甲雙胍不影響體重4全面降糖機(jī)制，降低A1c達(dá)1-2%2UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009;Issue4BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.輕微降低舒張壓3第31頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二消化道癥狀：食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等。因增加糖的無氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多，可出現(xiàn)乳酸性酸血癥、酮血癥。不良反應(yīng)第32頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（acarbose，拜糖平）伏格列波糖（voglibose，倍欣）作用機(jī)制：在小腸中競爭性抑制-葡萄糖苷酶，使淀粉等碳水化合物水解產(chǎn)生葡萄糖減慢，因而吸收延緩，血糖峰值降低。用于輕中度Ⅱ型糖尿病人。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（腹脹、產(chǎn)氣增多等）。第33頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)第34頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二胰島素增敏藥一類具有2,4-二酮噻唑烷結(jié)構(gòu)的化合物。能改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗和相關(guān)的代謝紊亂，對(duì)Ⅱ型糖尿病和心血管并發(fā)癥療效明顯。羅格列酮rosiglitazone

吡格列酮pioglitazone

曲格列酮troglitazone

環(huán)格列酮ciglitazone

恩格列酮englitazone第35頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二