藥物的起源與新藥研發(fā)詳解演示文稿

藥物的起源與新藥研發(fā)詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有73頁\編輯于星期二（優(yōu)選）藥物的起源與新藥研發(fā)現(xiàn)在是2頁\一共有73頁\編輯于星期二一.古代藥物的發(fā)展人類起源早期的藥物中國傳統(tǒng)的中醫(yī)藥與煉丹術其他國家的早期藥物研究現(xiàn)在是3頁\一共有73頁\編輯于星期二1.

人類起源早期的藥物藥食同源人類早期的生存環(huán)境十分惡劣，在獵取動物或采摘植物獲取食物的過程中，不可避免地會誤食一些毒物，導致吐瀉、昏迷、甚至死亡等中毒現(xiàn)象的發(fā)生，但有時卻能使原來的疾病好轉甚至痊愈?，F(xiàn)在是4頁\一共有73頁\編輯于星期二通過反復的實踐與經(jīng)驗的總結，人們發(fā)現(xiàn)不同的動植物對人體可以產(chǎn)生不同的影響，于是開始了早期的藥用動植物資源的開發(fā)?，F(xiàn)在是5頁\一共有73頁\編輯于星期二古代中國和歐洲的“藥”在我國數(shù)千年前的鐘鼎文中就有藥（藥）字出現(xiàn)，其義為“治病草，從草，樂聲”，反映了藥為治病之物，而且以草居多。古代歐洲稱為“drug”，原意就是干燥的草木?，F(xiàn)在是6頁\一共有73頁\編輯于星期二2.

中國傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學中國傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學--中華民族優(yōu)秀文化的瑰寶，世界文明的寶貴遺產(chǎn)。 我國民族藥，如藏藥、蒙藥、維藥、彝藥、傣藥、苗藥等，都有著千年以上的歷史。民族藥資源豐富，品種繁多，用法和用途各有特點，其產(chǎn)生和發(fā)展，豐富了祖國的藥學寶庫?，F(xiàn)在是7頁\一共有73頁\編輯于星期二傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學著作《詩經(jīng)》周朝至春秋時期我國第一部詩歌總集收載了多種藥物，是早期記載藥物的文獻《山海經(jīng)》戰(zhàn)國至西漢時期載有100余種藥物現(xiàn)在是8頁\一共有73頁\編輯于星期二《神農(nóng)本草經(jīng)》東漢我國現(xiàn)存最早的藥物專著共收載藥物365種“神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”現(xiàn)在是9頁\一共有73頁\編輯于星期二《神農(nóng)本草經(jīng)》藥物按效用分為上、中、下“三品”：上品120種，滋補營養(yǎng)為主，既能祛病又可長服強身延年；中品120種，一般無毒或有小毒，多數(shù)具補養(yǎng)和祛疾雙重功效，不須久服；現(xiàn)在是10頁\一共有73頁\編輯于星期二下品125種，以祛除病邪為主，多數(shù)有毒，易克伐人體正氣，使用時一般終病即止，不可過量使用。依循《內(nèi)經(jīng)》提出君、臣、佐、使的組方原則提出“七情和合”的用藥原則--藥物之間的相互關系

現(xiàn)在是11頁\一共有73頁\編輯于星期二《本草綱目》明朝李時珍著用時30年

載藥1892種，詳細包含藥名、產(chǎn)地、形態(tài)、栽培、采集方法、炮制法、性味與功用11096首古代醫(yī)學家和民間流傳的方劑，1109幅插圖，內(nèi)容極為豐富明朝李時珍的《本草綱目》現(xiàn)在是12頁\一共有73頁\編輯于星期二將藥物分為礦物藥、動物藥和植物藥。中國16世紀以前的藥物學知識與經(jīng)驗的系統(tǒng)總結，我國古代藥物發(fā)展成熟的代表作。本書在18世紀起曾被部分節(jié)譯成法、英、德和日文等現(xiàn)在是13頁\一共有73頁\編輯于星期二古代中國的煉丹術3000年前的周代：已有石膽（硫酸銅）、丹砂（硫化汞）、雄黃（硫化砷）、礬石（硫酸鉀鋁）、磁石（氧化鋯）制取的方法和治病的記載。現(xiàn)在是14頁\一共有73頁\編輯于星期二秦漢時期：為追求長生不老，煉丹術風行一時。唐代：煉丹術進入鼎盛時期，并傳至西方。宋末至元代：煉丹術轉向從植物尋找長生不老藥?，F(xiàn)在是15頁\一共有73頁\編輯于星期二中國古代的煉丹術所涉及的化學藥物有60余種，煉丹工具多種多樣，煉丹方法大致有：加熱法、升華法、蒸餾法、沐浴法、溶液法等?，F(xiàn)在是16頁\一共有73頁\編輯于星期二著名的煉丹家及其著作秦漢魏伯陽(浙江上虞

)《周易參同契》（世界上最古的煉丹術理論性著作）晉代醫(yī)學家、道教理論家葛洪中國古代制藥化學的奠基人《抱樸子·內(nèi)篇》葛洪煉丹圖現(xiàn)在是17頁\一共有73頁\編輯于星期二3.其他國家早期的藥物研究公元前3500年-公元前3000年:尼羅河隨域的古埃及底格里斯河與幼發(fā)拉底兩河流域的古巴比倫巨西和印度河流域的古印度黃河流域的古代中國生產(chǎn)力水平較高，是人類文化的搖籃，也創(chuàng)造了璀燦的醫(yī)藥文明?，F(xiàn)在是18頁\一共有73頁\編輯于星期二古代西亞的蘇美爾人在公元前3000年用蘇美爾文字書寫的泥板書中有大量的醫(yī)藥記載。古埃及在公元前1552年的埃伯斯紙草文（EbersPapyrus)中記載了700余種藥物?，F(xiàn)在是19頁\一共有73頁\編輯于星期二古希臘在公元前11世紀就有醫(yī)藥記載，希波克拉底（西方醫(yī)學奠基人）更是對古代醫(yī)藥學作出了巨大貢獻?！氨┦硞怼?、“無故困倦是疾病的前兆”、“人生短促，技藝長存”

希波克拉底與拉丁文版《希波克拉底文獻》扉頁

古印度在公元前2000年至1000年的宗教文獻《吠陀》記載著大量的醫(yī)藥知識和各類藥物?，F(xiàn)在是20頁\一共有73頁\編輯于星期二古羅馬醫(yī)學家Galen（130～200）發(fā)明了浸出法制備植物制劑，創(chuàng)造性的研究工作為醫(yī)藥學的發(fā)展奠定了基礎。中世紀，阿拉伯人Avicenna（980～1037）編纂了《醫(yī)典》（CanonofMedicine），總結了當時亞洲、非洲和歐洲的大部分藥物知識，成為藥學的經(jīng)典著作?，F(xiàn)在是21頁\一共有73頁\編輯于星期二

10世紀前后，第一個正規(guī)的藥房出現(xiàn)在阿拉伯，其后,伊斯蘭地區(qū)的醫(yī)院普遍設有藥房，使用藥物已達數(shù)百種。古代波斯藥房中的制藥16世紀的蒸餾裝置現(xiàn)在是22頁\一共有73頁\編輯于星期二歐洲煉金術與化學制藥12世紀，歐洲煉金術的發(fā)展，盡管有其荒謬的一面，但豐富了一些化學知識和實驗方法，為化學制藥奠定了基礎。玻意耳（1627―1691）的煉金術實驗室現(xiàn)在是23頁\一共有73頁\編輯于星期二二、近現(xiàn)代藥物的發(fā)展第一階段：天然藥物時期第二階段：化學合成藥和生物制藥時期現(xiàn)在是24頁\一共有73頁\編輯于星期二1.歷史背景從18世紀起，社會生產(chǎn)力的迅速提高，推動了科學的發(fā)展，世界文明中心逐漸移向歐洲。18世紀至19世紀近代化學的蓬勃發(fā)展，為藥物的研發(fā)奠定了堅實的基礎?，F(xiàn)在是25頁\一共有73頁\編輯于星期二2.天然藥物時期科學家們應用化學知識分離、提取、純化天然植物中的有效成份。1803年從鴉片中分離出嗎啡；1823年從金雞納樹皮中分離到奎寧；1833年從顛茄和洋金花中提取出阿托品。當時選用的植物多為作用強烈的植物藥。這些被分離出的有效成分被用于動物試驗和臨床，開始了天然藥物研究的新階段?，F(xiàn)在是26頁\一共有73頁\編輯于星期二從罌粟（PapaversomniferumL.）中提取制備阿片酊(適用于各種急性劇痛，偶用于腹瀉，鎮(zhèn)咳

)現(xiàn)在是27頁\一共有73頁\編輯于星期二從天然產(chǎn)物中提取得到的部分代表性活性成分

現(xiàn)在是28頁\一共有73頁\編輯于星期二3.

化學合成藥和生物制藥時期

19世紀末，隨著化學工業(yè)和染料工業(yè)的興起，1891年--亞甲藍（染料）治療瘧疾1907年—錐蟲紅（染料）殺錐蟲作用1878年Langley提出受體（receptor）概念現(xiàn)在是29頁\一共有73頁\編輯于星期二15世紀，歐洲的梅毒感染率達10%。1904年，埃爾利希（P.Ehrlich）合成了治療梅毒的砷制劑“606”（砷礬納明），產(chǎn)生了化學治療藥的概念?，F(xiàn)在是30頁\一共有73頁\編輯于星期二試驗了605個化合物均失敗，第606個成功。醫(yī)生、病人包圍了生產(chǎn)基地。1940年電影-“埃爾利希醫(yī)生的魔彈”埃爾利希的科學發(fā)現(xiàn)哲學觀-四個G：Geld(金錢)、Geschick(智慧)、Geduld(耐心)、Gluck(運氣)現(xiàn)在是31頁\一共有73頁\編輯于星期二1928年，Szent-Gyorgyi分離得到維生素C結晶，并于1937年獲諾貝爾化學獎。1933年Hirst確定其化學結構，同年Reichstein和Haworth分別成功合成得到維生素C。維生素C現(xiàn)在是32頁\一共有73頁\編輯于星期二弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素1928年弗萊明（A.Fleming）發(fā)現(xiàn)青霉菌代謝物可以抵抗葡萄球菌1940年開始生產(chǎn)青霉素，這一成果表明藥物的生物合成技術的出現(xiàn)。弗萊明（A.Fleming,1881-1955）青霉素1945年，弗萊明、弗洛里、錢恩共同獲諾貝爾醫(yī)學獎?，F(xiàn)在是33頁\一共有73頁\編輯于星期二從“百浪多息”到磺胺類抗菌藥1932年德國化學家杜馬克（Domagk）合成了一系列偶氮染料，并發(fā)現(xiàn)它們對細菌有抑制作用，其中以百浪多息（Prontosil）抑菌活性最強。百浪多息救了杜馬克女兒的命。百浪多息（Prontosil）現(xiàn)在是34頁\一共有73頁\編輯于星期二進一步研究發(fā)現(xiàn)百浪多息在體內(nèi)可分解代謝為對氨基苯磺酰胺（即磺胺），繼而人們又相繼合成了磺胺的類似物，開發(fā)出上百種磺胺類抗菌藥。1931年德國生物學家Adolf從2.5噸男性尿液中分離得到50mg男性激素睪酮。睪酮對氨基苯磺酰胺現(xiàn)在是35頁\一共有73頁\編輯于星期二1910～1928年28種局麻藥；1935年以后的10年間上百種磺胺藥；1930年代維生素B1維生素A、甾體的母核40年代～50年代香木鱉堿、青霉素和利血平1965年美國著名化學家伍德沃德（）帶領研究人員用11年時間，合成異常復雜的具有螯合結構的維生素B1260年代胰島素實現(xiàn)了人工全合成以后又從不同途徑發(fā)現(xiàn)了大量不同種類的藥物。現(xiàn)在是36頁\一共有73頁\編輯于星期二4.藥物--雙刃劍20世紀中葉結核病

1948年死亡率為1000/10萬--“十癆九死”

1989年死亡率7.58/10萬（我國）

藥物鏈霉素、利福平、異煙肼等

烈性傳染病傷寒、霍亂、炭疽病、血吸蟲病、鼠疫、梅毒

藥物:青霉素、氨基糖苷類、頭孢菌素、喹諾酮類等一系列抗生素、抗菌藥現(xiàn)在是37頁\一共有73頁\編輯于星期二20世紀60年代天花在全世界每年感染一千萬人，并導致200多萬人喪生60-80年代牛痘疫苗的普遍接種使用1980年5月8日世界衛(wèi)生大會宣布：

人類已徹底消滅了天花病毒現(xiàn)在是38頁\一共有73頁\編輯于星期二藥學的進步促進了社會的繁榮與昌盛，提高了人口素質，延長了人類的壽命。20世紀下半葉，世界各國人口的平均壽命增長了20～30歲。我國

1949年平均壽命35歲

1985年68.92歲

2005年>70歲現(xiàn)在是39頁\一共有73頁\編輯于星期二沙利度胺事件（反應停,1953年合成,1957年德國上市,全球４６個國家使用,1962年禁用）：鎮(zhèn)靜藥，緩解妊娠婦女的孕吐反應，至少１０萬個胎兒死在母親腹中。在出生的１萬余名“沙利度胺嬰兒”中，大約一半夭折。絕大多數(shù)幸存者四肢殘缺或大腦受損---畸胎。90年代以來，又作為抗腫瘤藥物。搖頭丸(1912年)--從精神療法的輔助藥物到毒品。

--主觀同情心增強，感情移入．快感．自信力增強，視覺洞察力改變?，F(xiàn)在是40頁\一共有73頁\編輯于星期二從嗎啡到海洛因(Heroin):1874年合成

-從“英勇(heroism)”到“廢舊品商人”（毒品成癮者）現(xiàn)在是41頁\一共有73頁\編輯于星期二藥源性疾病，特別是抗生素的濫用2007年我國醫(yī)院抗菌藥使用率達74%(國際最高標準30%),人均年消費量138克左右(美國僅13克)。中國抗生素濫用每年致8萬人喪生,年損失800億元----中國青年報(09.01.12)在不良反應致死的病例中，抗生素濫用是主要罪魁之一。40%死于抗生素濫用?，F(xiàn)在是42頁\一共有73頁\編輯于星期二研制一個抗生素要10年，而細菌產(chǎn)生耐藥性只需兩年—又將回到抗生素誕生前的黑暗歲月醫(yī)學界流行一句話:在美國買槍容易買抗生素難。在中國買抗生素容易買槍難。

2007年《世界衛(wèi)生報告》將細菌耐藥列為威脅人類安全的嚴重公共衛(wèi)生問題之一。

2011年衛(wèi)生部開展“抗菌藥物應用專項治理行動”現(xiàn)在是43頁\一共有73頁\編輯于星期二養(yǎng)殖業(yè)濫用抗生素民眾吃肉恐吃下“定時炸彈”

中國生產(chǎn)抗生素原料約21萬噸/年，其中9.7萬噸用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)，占年總量的46.1%。動物產(chǎn)品中殘留抗生素，已成為耐藥菌產(chǎn)生的重要原因之一廣州婦嬰醫(yī)院曾搶救過一名體重僅650克、25個孕周的早產(chǎn)兒。頭孢一代，二代，無效！頭孢三代四代，仍然無效！再上“頂級抗生素”：泰能、馬斯平、復興達……通通無效！細菌藥敏檢測顯示，這個新生兒對7種抗生素均有耐藥性！孕婦在吃大量抗生素殘留肉蛋禽時，很可能將這些抗生素攝入?，F(xiàn)在是44頁\一共有73頁\編輯于星期二世衛(wèi)組織推薦的用藥原則，“可口服的不注射，可肌肉注射不靜脈輸液”。

2009年我國醫(yī)療輸液104億瓶，相當于13億人口每人輸了8瓶液，遠遠高于國際上2.5至3.3瓶的水平。

《2009年國家藥品不良反應監(jiān)測報告》顯示，注射劑占所有不良反應的59%現(xiàn)在是45頁\一共有73頁\編輯于星期二在國外,門診輸液率一般在10%以下，我國輸液率高達60%至70%。世界權威醫(yī)學雜志《柳葉刀》2009年公布的一項研究指出，中國大約有75%的感冒患者通過抗生素治療。在美國人眼里，打吊瓶堪比一次小手術。

現(xiàn)在是46頁\一共有73頁\編輯于星期二濫用靜脈輸液存在四大隱患靜脈輸液本身存在風險。如發(fā)熱反應、急性肺水腫、靜脈炎、空氣栓塞等。靜脈穿刺破壞血管。靜脈輸液穿刺的“安全次數(shù)”為不超過100次;靜脈輸液帶來的微粒污染無可避免。靜脈輸液帶來抗生素濫用?，F(xiàn)在是47頁\一共有73頁\編輯于星期二臨床發(fā)現(xiàn)“吊瓶”中加入的藥物越多，其毒副作用越大，而且微粒劇增任何質量好的注射劑都達不到理想的“零微?！睒藴?。北京某醫(yī)院在對“吊瓶”檢查中發(fā)現(xiàn)，在1毫升20%甘露醇藥液中，可查出粒徑4-30微米的微粒598個。

藥液中超過4微米的微粒會蓄積在心、肺、肝、腎、肌肉、皮膚等毛細血管中，長此下去，直接造成微血管血栓、出血及靜脈壓增高、肺動脈高壓、肺纖維化并致癌現(xiàn)在是48頁\一共有73頁\編輯于星期二是藥三分毒，中藥亦有毒副作用致一般性肝損害:長期或超量服用姜半夏、蒲黃、桑寄生、山慈姑等可出現(xiàn)肝區(qū)不適、疼痛、肝功能異常。致中毒性肝損害:

超量服用川楝子、黃藥子、蓖麻子、雷公藤煎劑，可致中毒性肝炎。致肝病性黃疸:

長期服用大黃或靜脈滴注四季青注射液，會干擾膽紅素代謝途徑，導致黃疸。誘發(fā)肝臟腫瘤:

如土荊芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂頭茶、千里光等中草藥里含黃樟醚；青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物，均可誘發(fā)肝癌?，F(xiàn)在是49頁\一共有73頁\編輯于星期二何首烏--能導致中毒性肝炎。中成藥：乙肝寧顆粒、七寶美髯顆粒、兒康寧糖漿、三寶膠囊、天麻首烏片、心通口服液、再造生血片、血脂寧丸、血脂靈片、產(chǎn)復康顆粒、安神補腦液、安神膠囊、更年安片、龜鹿補腎丸、養(yǎng)血生發(fā)膠囊、首烏丸、脂脈康膠囊、益氣養(yǎng)血口服液、人參再造丸、平肝舒絡丸?，F(xiàn)在是50頁\一共有73頁\編輯于星期二板藍根:長期服用損害腎臟，并導致內(nèi)出血和對造血功能造成損傷。中成藥：板藍根顆粒、二丁顆粒、兒童清肺丸、小兒肺熱咳喘口服液、小兒熱速清口服液、小兒清熱止咳口服液、小兒感冒茶、小兒感冒顆粒、護肝片、利咽解毒顆粒、金嗓散結丸、復方魚腥草片、健民咽喉片、羚羊清肺丸、清開靈口服液、清熱解毒口服液、感冒退熱顆粒、清開靈注射液。

現(xiàn)在是51頁\一共有73頁\編輯于星期二胖大海:腎毒性，可導致腎臟損害。中成藥：金果含片、健民咽喉片、黃氏響聲丸、清喉利咽顆粒。冬蟲夏草--名貴滋補上品

:可引起變態(tài)反應、皮疹、皮膚瘙癢、月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、房室傳導阻滯。長期服用可能對腎臟有毒。薏苡仁:能使胸腺萎縮。中成藥：兒康寧糖漿、參苓白術散、骨刺消痛片、保濟丸、前列舒丸?，F(xiàn)在是52頁\一共有73頁\編輯于星期二三、新藥研發(fā)的現(xiàn)狀與發(fā)展現(xiàn)在是53頁\一共有73頁\編輯于星期二1.國內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展狀況現(xiàn)在是54頁\一共有73頁\編輯于星期二產(chǎn)品格局化學藥是主體，生物藥和天然藥物增長迅速,成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新的增長點現(xiàn)在是55頁\一共有73頁\編輯于星期二2005年世界前10強制藥公司暢銷品種分布現(xiàn)在是56頁\一共有73頁\編輯于星期二國產(chǎn)暢銷藥10強銷售額分布現(xiàn)在是57頁\一共有73頁\編輯于星期二創(chuàng)制新藥的概率現(xiàn)在是58頁\一共有73頁\編輯于星期二美國近年上市新藥數(shù)目NATUREDrugDiscovery2010，9（2）：89-92.現(xiàn)在是59頁\一共有73頁\編輯于星期二現(xiàn)在是60頁\一共有73頁\編輯于星期二問題：a.

盲目性大，活性不能被預測b.

尋找比現(xiàn)有藥物更優(yōu)秀的藥物己日漸困難。c.

疾病種類不斷增多，而對新出現(xiàn)的疾病的本質認識不足。d.

對新藥的安全性和有效性的要求越來越高。

現(xiàn)在是61頁\一共有73頁\編輯于星期二2.新藥研究開發(fā)方向與趨勢社會變革環(huán)境的變化-疾病譜變化藥品-作為人類預防、冶療各種疾病的主要手段之一，在維護人類健康方面一直發(fā)揮著積極作用隨著社會的變革，生存環(huán)境的變化，導致了疾病譜的變化，如：在美國，心血管疾病排疾病死亡率的首位，而在歐盟、日本、中國腫瘤已排疾病死亡率的首位，與之相關的新藥研究開發(fā)的重點也正在發(fā)生變化。現(xiàn)在是62頁\一共有73頁\編輯于星期二

國外在研藥物涉及的治療領域治療類別在研藥物數(shù)所占比例（％）抗腫瘤藥物185017.0神經(jīng)精神系統(tǒng)藥物133012.2抗感染藥物10809.9消化/代謝系統(tǒng)藥物9368.6肌肉骨骼系統(tǒng)藥物7006.4心血管系統(tǒng)藥物5725.3呼吸系統(tǒng)藥物3783.5泌尿生殖系統(tǒng)藥物（包括性激素）3633.3免疫系統(tǒng)藥物3503.2皮膚用藥物3152.9血液和造血系統(tǒng)藥物2792.6感官系統(tǒng)藥物2412.2內(nèi)分泌/激素類藥物（不包括性激素）1201.1抗寄生蟲藥物380.3其他233421.5合計10886100.0按治療類別:在研藥物涉及到抗腫瘤等15個領域。其中在研制劑有825個，所占比例達12.6%?，F(xiàn)在是63頁\一共有73頁\編輯于星期二全球前十強制藥企業(yè)藥物研究重點

全球前十強制藥公司在新藥研究開發(fā)的重點上雖有所不同，但均與重大疾病的防治和市場需求密切相關，均關注心腦血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病、老年性癡呆、抑郁癥及傳染病，同時也涉足有巨大市場潛力的性健康和肥胖等亞健康問題。現(xiàn)在是64頁\一共有73頁\編輯于星期二一是化學藥仍是國外新藥研究開發(fā)的主體，而生物藥是研究開發(fā)重點。二是不斷利用高新技術，針對發(fā)病率和死亡率高的重大疾病譜以及市場需求，加強與疾病發(fā)生和藥物作用相關的新理論、新靶點以及核心技術的研究。同時，充分發(fā)揮多學科交叉滲透的整體優(yōu)勢，搶占新藥研究的制高點；三是研究與開發(fā)成本不斷提高，研究與開發(fā)外包成為新方向?，F(xiàn)在是65頁\一共有73頁\編輯于星期二不斷加大研發(fā)投入，開發(fā)“重磅炸彈”式藥物,保持在全球醫(yī)藥市場的壟斷地位。廣泛收集化合物和天然產(chǎn)品樣品，以迅速提高化合物庫的多樣性和數(shù)量，為新藥研究開發(fā)提供重要的資源儲備。收購發(fā)展中國家正在研究開發(fā)的新藥，不斷擴大本土外研發(fā)機構。以單品種為主打產(chǎn)品的中小制藥公司的興起也進一步加劇全球制藥行業(yè)的競爭和重組?，F(xiàn)在是66頁\一共有73頁\編輯于星期二3.