自身免疫性溶血性貧血-2

自身免疫性溶血性貧血血液科劉玉琴什么是自身免疫性溶血？

自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）是由于機(jī)體免疫功能紊亂、產(chǎn)生自身抗體、導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時(shí)發(fā)生的貧血。目錄AIHA療效標(biāo)準(zhǔn)03.AIHA治療02.AIHA診斷、分型及特異性檢查01.一、AIHA診斷、分型及特異性檢查1．診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血紅蛋白水平達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn)。②檢測到紅細(xì)胞自身抗體。③至少符合以下一條：網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比>4%或絕對(duì)值>120×109/L；結(jié)合珠蛋白<100mg/L；總膽紅素≥17.1μmol/L（以非結(jié)合膽紅素升高為主）。一、AIHA診斷、分型及特異性檢查2．分型：（1）依據(jù)病因明確與否，分為繼發(fā)性和原發(fā)性兩類。（2）依據(jù)自身抗體與紅細(xì)胞結(jié)合所需的最適溫度分為溫抗體型、冷抗體型[包括冷凝集素綜合征（coldagglutininsyndrome,CAS）及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（paroxysmalcoldhemoglobinuria,PCH）]和混合型。（3）依據(jù)紅細(xì)胞自身抗體檢測結(jié)果，分為自身抗體陽性型和自身抗體陰性型。自身抗體陰性型AIHA臨床符合溶血性貧血，除外其他溶血性貧血而免疫抑制治療有效。一、AIHA診斷、分型及特異性檢查

3．特異性檢查：（1）紅細(xì)胞自身抗體檢查：①直接抗人球蛋白試驗(yàn)（directantiglobulintest,DAT）檢測被覆紅細(xì)胞膜自身抗體。溫抗體自身抗體與紅細(xì)胞最佳結(jié)合溫度為37℃，冷抗體自身抗體與紅細(xì)胞最佳結(jié)合溫度為0~5℃。②間接抗人球蛋白試驗(yàn)（indirectantiglobulintest,IAT）檢測血清中的游離溫抗體。③冷凝集素試驗(yàn)檢測血清中冷凝集素。冷凝集素是IgM型冷抗體，與紅細(xì)胞最佳結(jié)合溫度為0~5℃。冷凝集素效價(jià)>1∶32時(shí)即可以診斷CAS。CAS的DAT為補(bǔ)體C3陽性。④冷熱溶血試驗(yàn)檢測冷熱雙相溶血素（D-L抗體）。D-L抗體是IgG型冷熱溶血素，在0~4℃時(shí)與紅細(xì)胞結(jié)合，并吸附補(bǔ)體，但并不溶血；在30~37℃發(fā)生溶血。PCH的冷熱溶血試驗(yàn)陽性，DAT為補(bǔ)體C3陽性。一、AIHA診斷、分型及特異性檢查

（2）病因?qū)W檢查：無基礎(chǔ)疾病者診斷為原發(fā)性AIHA有基礎(chǔ)疾病則為繼發(fā)性AIHA（表1）。一、AIHA診斷、分型及特異性檢查

表1

繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血常見病因淋巴細(xì)胞增殖性疾病

慢性淋巴細(xì)胞白血病

其他非霍奇金淋巴瘤

意義未明的單克隆IgM丙種球蛋白血癥

霍奇金淋巴瘤

自身免疫性淋巴細(xì)胞綜合征實(shí)體瘤、卵巢皮樣囊腫自身免疫性疾病

系統(tǒng)紅斑狼瘡

橋本甲狀腺炎

潰瘍性結(jié)腸炎感染

支原體感染

衣原體感染一、AIHA診斷、分型及特異性檢查

表1

繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血常見病因EBV感染CMV感染

微小病毒感染HIV感染

肝炎病毒感染

輪狀病毒及其他腸道病毒感染

腺病毒感染

呼吸道合胞病毒和流感病毒感染免疫缺陷

常見變異型免疫缺陷

原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病藥物

嘌呤類藥物：氟達(dá)拉濱、克拉屈濱

頭孢菌素：頭孢雙硫唑甲氧、頭孢曲松一、AIHA診斷、分型及特異性檢查

表1

繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血常見病因

哌拉西林

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：他唑巴坦、舒巴坦血型不合

血型不合的異基因造血干細(xì)胞移植/實(shí)體器官移植同種免疫

輸血后慢性溶血二、AIHA治療迅速脫離接觸病因（如藥物），控制原發(fā)病（如感染、腫瘤）。1．支持治療：①應(yīng)盡量避免或減少輸血。AIHA由于存在自身抗體，增加了交叉配血難度，增大了同種抗體致溶血性輸血反應(yīng)的危險(xiǎn)。②輸血時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)貧血程度、有無明顯癥狀、發(fā)生快慢而定。對(duì)于急性溶血性貧血患者，出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)能排除同種抗體者須立刻輸注紅細(xì)胞。對(duì)于慢性貧血患者，HGB在70g/L以上可不必輸血；HGB在50~70g/L時(shí)如有不能耐受的癥狀時(shí)可適當(dāng)輸血；HGB在50g/L以下時(shí)應(yīng)輸血。③檢測自身抗體抗ABO、Rh血型特異性，對(duì)供者進(jìn)行選擇及交叉配血試驗(yàn)。交叉配血不完全相合時(shí)，選用多份標(biāo)本交叉配血中反應(yīng)最弱的輸注。緩慢滴注，密切觀察有無輸血反應(yīng)。④搶救時(shí)不強(qiáng)調(diào)應(yīng)用洗滌紅細(xì)胞。⑤常規(guī)治療效果欠佳可行血漿置換術(shù)或者免疫抑制治療。⑥輸血前加用糖皮質(zhì)激素可減少和減輕輸血反應(yīng)的發(fā)生。另外，注意堿化利尿、利膽去黃，并注意電解質(zhì)平衡。二、AIHA治療2．糖皮質(zhì)激素：推薦在無糖皮質(zhì)激素使用禁忌情況下應(yīng)用。按潑尼松計(jì)算，劑量為0.5~1.5mg·kg-1·d-1，可以根據(jù)具體情況換算為地塞米松、甲潑尼龍等靜脈輸注。糖皮質(zhì)激素用至紅細(xì)胞比容大于30%或者HGB水平穩(wěn)定于100g/L以上才考慮減量。若使用推薦劑量治療4周仍未達(dá)到上述療效，建議考慮二線用藥。急性重型AIHA可能需要使用100~200mg/d甲潑尼龍10~14d才能控制病情。有效者潑尼松劑量在4周內(nèi)逐漸減至20~30mg/d，以后每月遞減（減少2.5~10.0mg），在此過程中嚴(yán)密檢測HGB水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值變化。潑尼松劑量減至5mg/d并持續(xù)緩解2~3個(gè)月，考慮停用糖皮質(zhì)激素。冷抗體型AIHA多為繼發(fā)性，治療與溫抗體型AIHA不同，詳見繼發(fā)性AIHA治療。二、AIHA治療

3．二線治療：以下情況建議二線治療：①對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥或維持劑量超過15mg/d（按潑尼松計(jì)算）；②其他禁忌或不耐受糖皮質(zhì)激素治療；③AIHA復(fù)發(fā)；④難治性/重型AIHA。二線治療有脾切除、利妥昔單抗、環(huán)孢素A和細(xì)胞毒性免疫抑制劑等。二、AIHA治療

3．二線治療：（1）脾切除：對(duì)于難治性溫抗體型AIHA，可考慮脾切除，尚無指標(biāo)能預(yù)示脾切除的療效。脾切除后感染發(fā)生率增高，但不能排除與免疫抑制劑有關(guān)，其他并發(fā)癥有靜脈血栓、肺栓塞、肺動(dòng)脈高壓等。（2）利妥昔單抗：利妥昔單抗劑量為375mg·m-2·d-1，第1、8、15、22天，共4次。也有報(bào)道顯示小劑量利妥昔單抗（100mg/d）在降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、減少不良反應(yīng)的同時(shí)，并不降低療效。監(jiān)測B淋巴細(xì)胞水平可以指導(dǎo)控制利妥昔單抗的并發(fā)癥包括感染、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。HBV感染患者應(yīng)在抗病毒藥有效控制并持續(xù)給藥的情況下使用利妥昔單抗。（3）細(xì)胞毒性免疫抑制劑：最常用的有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長春堿屬藥物等，一般有效率為40%~60%，多數(shù)情況下仍與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。環(huán)孢素A治療AIHA已經(jīng)較廣泛應(yīng)用，多以3mg·kg-1·d-1起給藥，維持血藥濃度（谷濃度）不低于150~200μg/L。環(huán)孢素A不良反應(yīng)有齒齦/毛發(fā)增生、高血壓、膽紅素增高、腎功能受損等。由于環(huán)孢素A需要達(dá)到有效血藥濃度后才起效，建議初期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。他克莫司和霉酚酸酯用于難治性AIHA也有報(bào)道。

二、AIHA治療

4．繼發(fā)性AIHA治療：繼發(fā)性AIHA需要積極治療原發(fā)疾病，其余治療同原發(fā)性AIHA。多數(shù)冷抗體型AIHA是繼發(fā)性，治療AIHA的同時(shí)保溫非常重要。5．其他藥物和治療方法：靜脈免疫球蛋白對(duì)部分AIHA患者有效。血漿置換對(duì)IgM型冷抗體效果較好（37℃時(shí)80%IgM型抗體呈游離狀態(tài)），但對(duì)其他吸附在紅細(xì)胞上溫抗體效果不佳，且置換帶入大量補(bǔ)體。

三、AIHA療效標(biāo)準(zhǔn)1．痊愈：繼發(fā)于感染者，在原發(fā)病治愈后，AIHA也治愈。無臨床癥狀、無貧血、DAT陰性。CAS者冷凝集素效價(jià)正常。PCH者冷