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格列衛(wèi)的應(yīng)用Glivec(imatinib):簡單介紹作為全球第一個獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號傳導(dǎo)抑制劑,甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)的上市已經(jīng)博得了國際醫(yī)藥學(xué)界各方的一致好評:它不僅代表一類作用機(jī)制全新的抗腫瘤藥物已經(jīng)由此正式走入臨床應(yīng)用,且其開發(fā)過程本身就已預(yù)示了一種疾病治療藥物發(fā)展的方向,即藥物作用靶的必將日益趨向分子水平,而這正是提高藥物治療效果并降低它毒、副反應(yīng)的最有效途徑開發(fā)歷史甲磺酸伊馬替尼由Novartis公司開發(fā),其化學(xué)名為4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。甲磺酸伊馬替尼已在美國、歐盟和日本等國獲得孤稀藥物地位,并于2001年5月10日獲得美國食品與藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn),用于治療α-干擾素(interferon-alfa)治療失敗胚細(xì)胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊馬替尼也已在歐盟、日本等各主要國家提出了同樣適應(yīng)癥的新藥申請,在國內(nèi)則于2001年4月4日被國家藥品監(jiān)督管理局允其進(jìn)入臨床試驗。適應(yīng)癥無法切除的、轉(zhuǎn)移性和或復(fù)發(fā)性的隆凸性皮膚纖維瘤頑固性Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病與血小板源性生長因子受體(PDGFR)基因排列相關(guān)的骨髓異常增生性疾病FIP1L1/PDGFR-a融和基因陽性或隱性嗜酸性粒細(xì)胞過多綜合癥或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病無D816V基因突變或不明基因突變的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥CML慢性粒細(xì)胞白血?。–hronicMyelogenous-Leukemia,CML)是一種以貧血、外周血粒細(xì)胞增高和出現(xiàn)各階段幼稚粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞增高、常有血小板增多和脾腫大為特征的起源于多能造血干細(xì)胞的克隆性疾病。本病有從慢性期(ChronicPHase,CP)演變?yōu)榧铀倨冢ˋcceleratePHase,AP)最終進(jìn)入急變期(BlasticPHase,BP)白血病細(xì)胞有特征性t(9;22)(q34;q11)染色體易位(Ph染色體)及由該染色體易位導(dǎo)致形成的BCR/ABL融合基因異常作用機(jī)制慢性骨髓性白血病患者大多存在費城(philadel-phia)染色體異常[9,22,后者會產(chǎn)生一種被稱之為Bcr-Ab1的異常酪氨酸激酶,由此通過激發(fā)一系列復(fù)雜的信號傳導(dǎo)過程并最終導(dǎo)致慢性骨髓性白血病相關(guān)白血球迅速且不受控制的生長。甲磷酸伊馬替尼屬酪氨酸激酶抑制劑,它能與Bcr-Ab1酪氨酸激酶作用,進(jìn)而抑制Bcr-Ab1陽性細(xì)胞及費城染色體陽性慢性骨髓性白血病新白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)這些細(xì)胞的程序性死亡。靶向治療
酪氨酸激酶抑制劑。主要有格列衛(wèi)(伊馬替尼)、dasatinib、AMN107、ONO12380、Abl蛋白抑制劑和Src酪氨酸激酶抑制劑dasatinib于2006年6月28日獲FDA批準(zhǔn)上市.AMN107已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗,即將獲FDA批準(zhǔn)上市,其余尚未進(jìn)入臨床試驗針對Bcr/Abl蛋白下游信號傳導(dǎo)的阻斷劑。主要有法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras蛋白PI-3激酶及MEPK抑制劑。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras蛋白PI-3激酶及MEPK抑制劑。并發(fā)癥和處理惡心、局限性水腫,肌肉痛性痙攣、腹瀉、嘔吐、皮疹、乏力及血細(xì)胞減少最近有文獻(xiàn)報告357例CML患者應(yīng)用格列衛(wèi)治療4.5~5年,應(yīng)用600~800mg/d者占10%,300mg/d占9%,400mg/d占81%,在持續(xù)治療3年以上的427例患者中發(fā)生Ⅲ~Ⅳ級副作用占7%,它們的主要不良反應(yīng)及其比例為中性粒細(xì)胞減少2.3%、血小板減少1.2%、貧血0.9%,肝酶增高0.2%,其他藥物相關(guān)不良事件2.6%,未見因副作用致死的報告并發(fā)癥和處理2006年度美國NCCN關(guān)于慢性髓細(xì)胞白血病治療指南中對Ⅲ~Ⅳ級血液學(xué)毒性的處理建議[6]:①停格列衛(wèi)2周血像恢復(fù)至<Ⅱ級者再治療時可恢復(fù)原劑量;②需要停藥2周以上才恢復(fù)至Ⅱ級者,格列衛(wèi)復(fù)用時應(yīng)減量25%~33%;③格列衛(wèi)劑量<300mg/d不作為常規(guī)應(yīng)用;④因為AP、BP疾病本身所致細(xì)胞減少者不需減量;⑤Hb下降和ANC減少者可用相應(yīng)的細(xì)胞因子(如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子)支持治療;⑥肝功損害達(dá)到Ⅱ級者應(yīng)停藥至恢復(fù)<Ⅱ級時減量再用。耐藥的處理異基因造血干細(xì)胞移植:2006年美國NCCN修訂的CML治療指南中列為絕對適應(yīng)證,也是當(dāng)前根治CML可靠的方法。干擾素聯(lián)合小劑量化療:干擾素與格列衛(wèi)之間無交叉耐藥現(xiàn)象。增加格列衛(wèi)劑量格列衛(wèi)與其他藥物聯(lián)合Dasatinib(BMS-358425)吡咯嘧啶類物質(zhì)是一種新型的Abl和Src家族酪氨酸激酶抑制劑。AMN107苯胺嘧啶衍生物,屬于格列衛(wèi)類的第二代Abl抑制劑。胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)腫瘤(GastrointestinalStromalTumor,GISTs)是胃腸道中一種特殊的腫瘤,可以發(fā)生在整個胃腸道以及網(wǎng)膜和腸系膜上,占胃腸道腫瘤的2%左右。大多數(shù)GISTs患者起病初期無特異性癥狀和體征。常見癥狀表現(xiàn)為腹部不適、腹痛,其次為腫瘤出血以及相關(guān)性貧血,同時還可以表現(xiàn)為消化不良、進(jìn)食困難、腹脹、大便習(xí)慣改變等診斷標(biāo)準(zhǔn)GISTs的診斷主要依賴于病理,免疫組化顯示CD117陽性或電鏡超顯微結(jié)構(gòu)的識別是確診GISTs的主要手段。目前已經(jīng)清楚過去發(fā)生在胃腸道的平滑肌瘤,除食管外,絕大多數(shù)為GISTsGISTs靶向治療進(jìn)展
格列衛(wèi)主要通過抑制酪氨酸激酶的活化而控制腫瘤。其治療GISTs機(jī)制的主要假說為一是特異阻斷酪氨酸激酶的活化;二是顯著降低配體依賴性生長。這兩個假說被Tuveson等應(yīng)用原代培養(yǎng)的GISTs882細(xì)胞株所證實。2002年2月被美國FDA快速批準(zhǔn)用于治療GISTs,同期也很快被歐盟專利藥品評審委員會(CPMP)批準(zhǔn)。6.3格列衛(wèi)在GISTs中的臨床應(yīng)用格列衛(wèi)在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GISTs中的應(yīng)用
一項開放的、隨機(jī)的、多中心Ⅱ期臨床研究,評價格列衛(wèi)治療進(jìn)展期GISTs的有效性。以前的任何治療方案對他們未顯示客觀有效?;颊弑浑S機(jī)分成400mg/d與600mg/d2個組,初步結(jié)果顯示2組間的緩解率和持續(xù)緩解時間無顯著性差別,中位客觀
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