自己做藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系課件

第十五章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性(藥效)間的關(guān)系，通常稱為構(gòu)效關(guān)系(Structure-activityrelationships,SAR)，是藥物化學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。本章內(nèi)容影響藥物產(chǎn)生作用的主要因素藥物結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)對藥效的影響藥物的理化性質(zhì)對藥效的影響藥物的電子云密度分布對藥效的影響藥物的立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物

結(jié)構(gòu)特異性藥物：藥物的生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的特異性有關(guān)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的微小變化，可能導(dǎo)致生物活性的強(qiáng)烈改變。臨床上使用的大多數(shù)藥物屬此類。

結(jié)構(gòu)非特異性藥物：藥理作用與結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少。藥理作用主要來源于簡單的理化性質(zhì)等。第二節(jié)藥物的理化性質(zhì)對藥效的影響1.烴基對藥物生物活性的影響:(1)改變藥物溶解度:1.藥物結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)對藥物理化性質(zhì)的影響R兔角膜麻醉持續(xù)時間(分)H11甲基23乙基34丙基49丁基93例：

2,6-二甲基苯胺的酰胺同系物的局部麻醉作用(2)增加藥物分子的位阻:抵抗青霉素酶得水解2.鹵素對藥物生物活性的影響

強(qiáng)吸電子基，影響電荷分布、脂溶性、藥物作用時間3.羥基、醚鍵對藥物生物活性的影響

-OH增強(qiáng)與受體的結(jié)合力（氫鍵），增加水溶性，改變生物活性

-O-有利于定向排布，易于通過生物膜4.磺酸基、羧基與酯對藥物生物活性的影響

-SO3H、-COOH使水溶性、解離度增大，不易通過生物膜，

生物活性減弱；-COOR使脂溶性增大，生物活性增大5.酰胺基與胺基對藥物生物活性的影響

易于形成氫鍵，易于受體結(jié)合2.藥物的理化性質(zhì)對藥效的影響（1）藥物溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響水是生物體的基本溶劑，體液、血液和細(xì)胞漿的主要組分是水。藥物要擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)至血液或體液，必需有一定的水溶性。而在轉(zhuǎn)運(yùn)的時候，藥物必需跨越生物膜。這必需有一定的脂溶性。過大或過小的水溶性或脂溶性都不利于藥物有效地發(fā)揮作用。藥物的脂溶性和水溶性要有一定的平衡。（2）藥物解離度對藥效的影響藥物以分子的形式通過生物膜，以離子的形式更易發(fā)揮作用。因此藥物應(yīng)有適宜的解離度.例：3.藥物的電子云密度分布對藥效的影響如果藥物分子中的電荷分布正好和其特定受體相適應(yīng)，藥物與受體通過形成離子鍵、偶極-偶極相互作用、范德華力、氫鍵等分子間引力相互吸引，就容易形成復(fù)合物，而具有較高活性。

下例為苯甲酸酯類局麻藥分子與受體通過形成離子鍵，偶極-偶極相互作用，范德華力相互作用形成復(fù)合物的模型。

4.藥物的立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響1.官能團(tuán)間的距離對藥效的影響

反式己烯雌酚兩個羥基中氧原子間的距離與雌二醇分子中兩個氧原子間的空間長度一致，均為1.45nm。反式己烯雌酚具有較強(qiáng)的雌激素活性。順式己烯雌酚兩個氧原子間距離較反式小(0.72nm)，活性很低,順式異構(gòu)體的活性僅為反式的十分之一。

2.幾何異構(gòu)（順反異構(gòu)）對藥效的影響

抗精神病藥氯普噻噸（泰爾登）順式作用強(qiáng)于反式

3.對映異構(gòu)（旋光異構(gòu)）對藥效的影響

——手性藥物的研究手性藥物——在藥物分子中含有手性中心的藥物。手性藥物存在對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體的藥理活性常有不同。大多受體具有手性空間結(jié)構(gòu)，因此要求藥物也具有與之相適應(yīng)的手性結(jié)構(gòu)。藥物的三維立體結(jié)構(gòu)與受體的互補(bǔ)性，對藥物與受體相互作用形成復(fù)合物具有重要作用，互補(bǔ)性越大，藥物與受體的結(jié)合更牢固，生物活性越強(qiáng)。(2)光學(xué)異構(gòu)體的活性相等

例如：抗組胺藥異丙嗪，局麻藥丙胺卡因。這是由于手性碳原子不是主要作用部位，受體對藥物的對映體無選擇性。

(3)光學(xué)異構(gòu)體顯示不同類型生物活性。

例如：右丙氧芬的鎮(zhèn)痛活性是左丙氧芬的6倍，幾乎無鎮(zhèn)咳作用，而左丙氧芬有強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用。

具有光學(xué)活性的手性藥物的制備——①不對稱合成；②拆分(4)兩種光學(xué)異構(gòu)體產(chǎn)生相反的生物活性(5)兩種光學(xué)異構(gòu)體的治療作用有互補(bǔ)性4.構(gòu)象異構(gòu)對生物活性的影響

藥物與受體分子的作用是一種構(gòu)象動態(tài)匹配過程，藥物和受體分子都進(jìn)行了一系列重要構(gòu)象變化。

能被受體識別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象，才產(chǎn)生特定的藥理效應(yīng)，稱為藥效構(gòu)象。藥效構(gòu)象未必是能量最低的優(yōu)勢構(gòu)象。

第三節(jié)藥物分子與受體的鍵合形式1.共價鍵共價鍵是藥物和受體間相互作用鍵合方式中最強(qiáng)的鍵，是不可逆的。

除共價鍵以外的其他鍵合方式是較弱的鍵合方式，因此產(chǎn)生的影響是可逆的。2.氫鍵

氫鍵是藥物和生物大分子作用的最基本化學(xué)鍵合形式。

藥物自身也可以形成分子內(nèi)氫鍵和分子間氫鍵?？蓪λ幬锏睦砘再|(zhì)和藥物的生物活性產(chǎn)生影響。4.電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物發(fā)生在缺電子的電子接受體和富電子的電子供給體之間，當(dāng)這兩種分子相結(jié)合時，電子將在電子供給體和電子接受體之間轉(zhuǎn)移形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)