藥物溶液的形成理論課件

藥物制劑的基本理論第二篇藥物制劑的基本理論：藥物溶液的形成理論表面活性劑制劑的穩(wěn)定性粉體學(xué)基礎(chǔ)流變學(xué)基礎(chǔ)藥物制劑的設(shè)計(jì)等

第九章

藥物溶液的形成理論

溶劑選擇條件：1.對(duì)藥物具有較好溶解性和分散性；2.化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物和附加劑發(fā)生反應(yīng)3.不影響藥效的發(fā)揮和含量測(cè)定；4.毒性小、無刺激、無不適臭味1藥用溶劑的種類及性質(zhì)一、藥用溶劑種類水非水溶劑理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性。極性大的有機(jī)藥物、生物堿、鹽類等。醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。溶劑按介電常數(shù)的大小分：極性溶劑：①水；②甘油；③二甲基亞砜半極性溶劑：④乙醇；⑤丙二醇；⑥聚乙二醇；非極性溶劑：⑦脂肪油；⑧液體石蠟；⑨乙酸乙酯內(nèi)聚能液態(tài)時(shí)摩爾體積di=(△Ei/Vi)1/2=[△Hv-RT)/Vi]1/2

兩組分di越接近，越能互溶。由于整個(gè)生物膜的i平均值(21.07±0.82與正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用來模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。2藥物的溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法2005《中國藥典》:藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶莫克索引、各國藥典、理化手冊(cè)《默克索引》世界著名有關(guān)化學(xué)物質(zhì)、藥品及生物制品百科全書。數(shù)據(jù)庫中每一條記錄評(píng)述一種單一存在化學(xué)物質(zhì)或一組非常密切相關(guān)的化合物。記錄內(nèi)容包括：分子式、分子量、標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)名稱（包括CAS采用的名稱）、普通名稱和俗名、商標(biāo)及其擁有者、公司代碼、CAS（ChemicalAbstractsService）登記號(hào)、物理和毒理數(shù)據(jù)、治療應(yīng)用、商業(yè)應(yīng)用等。文獻(xiàn)類型包括化學(xué)文獻(xiàn)、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)。默克索引是查找化學(xué)品、藥物以及生物化學(xué)品信息的首選。2.平衡溶解度(equilibriumsolubility)及測(cè)定方法數(shù)份藥物從不飽和飽和系列溶液恒溫下振蕩至平衡過濾，取濾液測(cè)藥物實(shí)際濃度S，對(duì)溶液濃度C作圖，圖中曲線轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為平衡溶解度。藥物溶解度數(shù)值多為平衡溶解度測(cè)定方法：平衡溶解度測(cè)定曲線★★★★★★★C00S0S1.溶劑的影響

相似相溶藥物分子與溶劑分子間氫鍵溶解度藥物形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)（三）影響藥物溶解度因素及增加其溶解度方法溶解度增加2.溶劑化作用和水合作用溶劑化作用：溶劑分子通過它們與離子的相互作用，而累積在離子周圍的過程。溶劑化作用改變了溶劑和離子的結(jié)構(gòu)。A化學(xué)水化層，與離子結(jié)合牢固，水分子和離子一塊移動(dòng)，且水分子數(shù)不受溫度影響

B物理水化層，距離較遠(yuǎn)，吸引較弱，水分子數(shù)隨溫度改變；

C為自由水分子層，該層水分子不受離子電場(chǎng)影響。藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，通常，藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度溶劑通過降低藥物分子或離子間引力，使藥物分子或離子溶劑化而溶解，是影響藥物溶解度的重要因素

極性溶劑可使鹽類藥物及極性藥物產(chǎn)生溶劑化而溶解。5.溫度的影響S1

、S2—分別為T1、T2時(shí)溶解度；△Hs—溶解焓6.pH值與同離子效應(yīng)弱酸S0特性溶解度pHm弱酸沉淀析出pH值弱堿pHm堿溶解的最高pH值（2）同離子效應(yīng)

若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低。7.混合溶劑的影響潛溶劑提高藥物溶解度的原因：（1）溶劑間發(fā)生氫鍵締合；（2）改變?cè)軇〆Vks濃度聚乙二醇50100苯巴比托濃度濃50100乙醇增溶（solubilization)指某些難溶藥物在表面活性劑作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增容量2.增溶劑增溶劑種類

強(qiáng)極性或非極性藥物HLB值愈大，增溶效果愈好；極性藥物，結(jié)果則相反藥物性質(zhì)

極性、分子量愈大，是否解離加入順序

一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋增溶劑用量

配比合適。

影響增溶因素：3藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法（一）滲透壓（osmoticpressure)（二）滲透壓測(cè)定方法△T=Km一、藥物溶液的滲透壓1000P0=K0m指與紅細(xì)胞張力相等，即與細(xì)胞接觸時(shí)使細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)保持正常的溶液（三）毫滲透壓摩爾濃度比的測(cè)定毫滲透壓摩爾濃度比=OT/OS（四）等張溶液（isotonicsolution)二、藥物溶液的pH值與pKa值測(cè)定1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清、淚液

pH

7.4;胰液pH值約7.5~8.0;胃液pH值約0.9~1.2;膽汁pH值約5.4~6.9;血漿pH7.4；血液pH值<7.0或>7.8會(huì)引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過低或過高pH值液體輸入體內(nèi)。2.藥物溶液的pH值注射液pH值應(yīng)在4~9范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應(yīng)為6~8。應(yīng)考慮pH值對(duì)藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響（二）藥物的解離常數(shù)解離常數(shù)測(cè)定常采用電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解法等。

pKa酸性強(qiáng)度堿性強(qiáng)度<2強(qiáng)酸極弱堿2~7中強(qiáng)酸弱堿7~12弱酸中強(qiáng)堿>12極弱酸強(qiáng)堿藥物的酸堿度按pKa值可分為四級(jí)三、藥物溶液的表面張力藥物溶液的表面