白血病本科的學(xué)習(xí)材料

白血病本科的學(xué)習(xí)材料第1頁/共83頁王健民白血病長海醫(yī)院血液內(nèi)科第2頁/共83頁

白血病(1eukemia)原發(fā)于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤造血干細(xì)胞受損，失去分化和成熟的能力白血病細(xì)胞無限增殖,浸潤組織器官,可進(jìn)入外周血病人出現(xiàn)貧血、出血、感染(發(fā)熱)和組織器官浸潤(骨關(guān)節(jié)疼痛、肝脾淋巴結(jié)腫大)等臨床表現(xiàn)第3頁/共83頁

造血干細(xì)胞

造血干細(xì)胞紅細(xì)胞粒細(xì)胞巨核細(xì)胞單核細(xì)胞B淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞血細(xì)胞發(fā)育髓系 淋系造血祖細(xì)胞第4頁/共83頁根據(jù)異常增生的細(xì)胞類型

淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL，CLL）髓細(xì)胞白血?。ˋML，CML）

根據(jù)病程長短及白血病細(xì)胞成熟程度急性白血病(acuteleukemia)慢性白血病(chronicleukemia)分類第5頁/共83頁Acuteleukemia急性白血病第6頁/共83頁

起病多急驟，病程短白血病細(xì)胞為原始和/或早期幼稚細(xì)胞正常骨髓造血受抑制浸潤組織器官和進(jìn)入周圍血液臨床特征第7頁/共83頁骨髓白血病細(xì)胞大量增生骨髓造血功能受抑制全身各組織、器官RBC↓

Plt↓WBC↓貧血感染出血浸潤第8頁/共83頁

臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤表現(xiàn)：蒼白、乏力、心悸、氣促及水腫等原因：紅細(xì)胞生成減少化療藥物對骨髓的抑制第9頁/共83頁

臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤部位常見部位：呼吸道（口腔炎、咽峽炎、肺炎 等）、肛周、皮膚、泌尿生殖 道、胃腸道等嚴(yán)重可致敗血癥常有發(fā)熱而無明顯感染灶第10頁/共83頁

臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤病原體細(xì)菌感染：綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、金葡菌真菌感染：白色念珠菌、曲菌、隱球菌、卡氏肺孢子蟲病毒感染：巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹、

第11頁/共83頁

臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤原因成熟粒細(xì)胞減少及質(zhì)量異常白血病細(xì)胞廣泛浸潤、組織出血及皮膚粘膜損傷細(xì)胞和體液免疫功能低下化療對免疫的進(jìn)一步抑制第12頁/共83頁

臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤常見部位：皮膚瘀點/瘀斑、牙齦出血、鼻衄、月經(jīng)過 多、眼底出血常見的致死原因：顱內(nèi)、消化道或呼吸道大出血第13頁/共83頁

臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤原因主要原因：血小板明顯減少其它原因：

DIC（彌漫性血管內(nèi)凝血）白血病細(xì)胞在血管內(nèi)淤滯感染凝血因子降低第14頁/共83頁

臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤

肝、脾腫大淋巴結(jié)腫大骨骼和關(guān)節(jié)疼痛

胸骨中下段壓痛最為常見第15頁/共83頁

綠色瘤第16頁/共83頁齒齦增生皮膚斑丘疹第17頁/共83頁

臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病

顱內(nèi)壓增高

頭痛、嘔吐、視乳頭水腫侵犯顱神經(jīng)

如視力障礙、瞳孔改變及面神經(jīng)癱瘓第18頁/共83頁骨髓白血病細(xì)胞大量增生骨髓造血功能受抑制全身各組織、器官RBC↓

Plt↓WBC↓貧血感染出血浸潤第19頁/共83頁

血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)染色細(xì)胞免疫學(xué)標(biāo)記細(xì)胞遺傳學(xué)檢查分子遺傳學(xué)檢查實驗室檢查MorphologyImmunologyCytogeneticsMoleculargeneticsMICM診斷第20頁/共83頁

遺傳學(xué)實驗室檢查血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)染色免疫學(xué)白細(xì)胞量和質(zhì)的變化及紅細(xì)胞、血小板減少白細(xì)胞：總數(shù)增高、正?；驕p低出現(xiàn)原始和（或）幼稚細(xì)胞紅細(xì)胞：正細(xì)胞正色素性貧血血小板：下降第21頁/共83頁

遺傳學(xué)實驗室檢查血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)染色免疫學(xué)骨髓象具有確診價值

骨髓多為增生明顯活躍至極度活躍原始/幼稚細(xì)胞占非紅系有核細(xì)胞數(shù)的30%(FAB分型）以上20%（WHO分型）以上第22頁/共83頁第23頁/共83頁第24頁/共83頁

遺傳學(xué)實驗室檢查血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)染色免疫學(xué)

過氧化物酶（POX）非特異性酯酶（NSE）糖原染色（PAS）第25頁/共83頁

遺傳學(xué)實驗室檢查血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)染色免疫學(xué)

常用細(xì)胞化學(xué)染色鑒別意義----------------------------------------------------------------

類型POXNSEPAS----------------------------------------------------------------

急淋（-）（-）（+++）

急粒（++）（-）~（+）（-）~（+）急單（+）（+）（-）~（+）

-----------------------------------------------------------------第26頁/共83頁

遺傳學(xué)實驗室檢查血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)染色免疫學(xué)

常用白血病免疫表型

CD10CD19CD22CD3CD7CD13CD33MPOB-急淋+++-----T-急淋---++---

急非淋

-----+++第27頁/共83頁

遺傳學(xué)實驗室檢查血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)染色免疫學(xué)

白血病常見的染色體和基因特異改變

類型染色體改變基因改變

M2

t（

8；21）（q22；q22）

AML1/ETOM3t（15；17）（q22；q21）

PML/RARM4Eoinv/del（16）（q22）

CBFB/MYH11ALL(5%20%)

t（9；22）（q34；q11）

BCR/ABL第28頁/共83頁AML-M3t(15;17)實驗室檢查第29頁/共83頁AML-M3第30頁/共83頁

貧血出血感染浸潤血常規(guī)骨髓象化學(xué)染色遺傳學(xué)檢查免疫學(xué)檢查診斷：臨床癥狀、體征、實驗室檢查第31頁/共83頁

FAB分型方法

MICM分型方法

WHO分型方法白血病分型方法第32頁/共83頁

急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）分8型——M0M1、M2、M3、M4、M5、M6

、M7急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）分3型——L1、L2、L3FAB分型第33頁/共83頁M7M2M3M4M5M6M1AML分型AML-M1:急性粒細(xì)胞白血病微分化型

骨髓中原始粒細(xì)胞≥90%（NEC）AML-M2:急性粒細(xì)胞白血病部分分化型

原始粒細(xì)胞30~89%（NEC）AML-M3:急性早幼粒細(xì)胞白血病

異常早幼粒細(xì)胞≥

30%（NEC）第34頁/共83頁M7M2M3M4M5M6M1AML-M4:急性粒-單核細(xì)胞白血病

原始細(xì)胞≥30%（NEC）以原粒增生為主，各階段單核細(xì)胞>20%

以原/幼單增生為主，各階段粒細(xì)胞>20%AML-M5:急性單核細(xì)胞白血病

原始細(xì)胞≥30%（NEC）以單核細(xì)胞為主，≥80%第35頁/共83頁

M7M2M3M4M5M6M1AML-M6:紅白血病

紅系中幼紅細(xì)胞≥50%

非紅系中原粒細(xì)胞≥30%AML-M7:巨核細(xì)胞白血病

原始巨核細(xì)胞≥30%第36頁/共83頁ALL分型L1：原始或幼稚淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞為主L2：原始或幼稚淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小不等L3：原始或幼稚淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致第37頁/共83頁

血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)染色細(xì)胞免疫學(xué)標(biāo)記細(xì)胞遺傳學(xué)檢查分子遺傳學(xué)檢查急性白血病的診斷MophologyImmunologyCytogeneticsMoleculargenetics臨床表現(xiàn):貧血、出血、感染、浸潤實驗室檢查：是不是？是什么？第38頁/共83頁

類白血病反應(yīng)再生障礙性貧血傳染性單核細(xì)胞增多癥骨髓增生異常綜合征鑒別診斷第39頁/共83頁

類白血病反應(yīng)鑒別診斷1.病因——

繼發(fā)于感染、惡性腫瘤、大出血、急性溶血等2.特征——WBC↑，原/幼細(xì)胞不高

Hb與Plt一般正常

NAP↑3.去除病因血象恢復(fù)第40頁/共83頁[例1]女，22歲病史：頭暈2個月，四肢紫癜2周，“月經(jīng)過多”1周，發(fā)熱3天體檢：T38℃，皮膚瘀斑，胸骨中下段輕壓痛，淺表淋巴結(jié)不大，肝脾未觸及。實驗室檢查：血常規(guī)Hb80g/L，WBC2.8×109/L，幼粒0.03，Plt18×109/L。骨髓象：增生明顯活躍，原粒細(xì)胞0.06，早幼粒細(xì)胞0.62，形態(tài)異常。巨核細(xì)胞7只/片第41頁/共83頁[例2]男性，18歲病史：20天前發(fā)現(xiàn)頸部結(jié)節(jié)，1周前牙齦出血、下肢皮膚瘀點，面色蒼白、乏力，近

5天低熱、盜汗。體檢：T：37.5℃，皮膚散在出血點，頸部及腹股溝可觸及多個淋巴結(jié)。肝脾輕度腫大。實驗室檢查：

血常規(guī)：Hb64g/L，Plt19×109/LWBC52×109/L，其中原幼淋巴細(xì)胞占51%

骨髓象：增生極度活躍，原始淋巴細(xì)胞21%，幼稚淋巴細(xì)胞50%，淋巴細(xì)胞18%。

第42頁/共83頁

治療移植對癥支持化療

防治感染注意消毒隔離及時有效的抗感染治療造血生長因子

糾正貧血

控制出血

減少化療并發(fā)癥

維持營養(yǎng)第43頁/共83頁白血病

療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CompleteRemission,CR）部分緩解（PartialRemission,PR）未緩解（NoResponse,NR）復(fù)發(fā)（Relapse）第44頁/共83頁白血病

療效標(biāo)準(zhǔn)長期存活(Longtermsurvival)無病生存(Diseasefreesurvival)臨床治愈(clinicallycured)第45頁/共83頁腫瘤生長曲線腫瘤細(xì)胞數(shù)診斷閾值(1cm)時間不可檢測可診斷臨床診斷極限患者死亡1012109第46頁/共83頁白血病治療階段示意圖誘導(dǎo)緩解強(qiáng)化鞏固治療長期生存1012109106103殘留白血?。ㄖ斡?fù)發(fā)復(fù)發(fā)診斷完全緩解微小殘留病體內(nèi)白血病細(xì)胞負(fù)荷時間第47頁/共83頁

化學(xué)治療成人急性白血病

完全緩解60～80%

長期生存20～40%兒童急淋

完全緩解90%以上長期生存70～80%可以說，白血病已經(jīng)不是不治之癥第48頁/共83頁

治療移植對癥支持化療

目的達(dá)到完全緩解、延長生存期

原則早期、足量，聯(lián)合，個體化

誘導(dǎo)緩解、鞏固強(qiáng)化、維持

ALL的化療

AML的化療第49頁/共83頁ALL常用的誘導(dǎo)化療方案方案

藥物

VP

VCR、潑尼松

VDP

VCR、DNR、潑尼松

VLP

VCR、L-ASP、潑尼松

VDLP

VCR、DNR、L-ASP、潑尼松

VDCP（±L-ASP）

VCR、DNR、環(huán)磷酰胺、潑尼松（±L-ASP）

第50頁/共83頁AML常用的誘導(dǎo)化療方案方案

藥物

DA（３＋７方案）柔紅霉素、阿糖胞苷

HA

高三尖杉酯堿、阿糖胞苷

維甲酸＋DA

維甲酸＋DA方案

第51頁/共83頁AML-M3維甲酸正常細(xì)胞化療藥物DICAs2O3第52頁/共83頁急性白血病的治療策略誘導(dǎo)緩解完全緩解未緩解緩解后治療（鞏固/強(qiáng)化）按難治性白血病治療復(fù)發(fā)造血干細(xì)胞移植長期緩解治愈造血干細(xì)胞移植第53頁/共83頁

治療移植對癥支持化療

造血干細(xì)胞移植

（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）異基因HSCT模式圖G-CSF輸注放化療供體患者移植預(yù)處理第54頁/共83頁異基因移植5年生存率異基因移植化療組AML45%-70%16%-27%

ALL44%-

51%20%-27%

第55頁/共83頁

是我國十大高發(fā)惡性腫瘤之一我國白血病發(fā)病率約為2.76／10萬男性略高于女性在全國各年齡組惡性腫瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）在兒童和35歲以下成人居第1位白血病的流行病學(xué)第56頁/共83頁白血病的發(fā)病率類型 年發(fā)病率（發(fā)病數(shù)/10萬人） 西方國家* 中國** 構(gòu)成比%CML 1–2 0.36 13.4CLL 2–3 0.05 1.7AML 2–3 1.60 58.9ALL 1–2 0.67 24.6總計 5–10 2.71（0.38-5.82)*1990,BlackRJetal.EurJCancer.1997;33:1075-1107. **1986-1988,醫(yī)科院血研所，全國22省市46個調(diào)查點鄧家棟臨床血液學(xué)，2001，pp960. 第57頁/共83頁白血病的發(fā)病率和死亡率（美國,2003）AML=急性髓細(xì)胞白血??；CLL=慢性淋巴細(xì)胞白血病；

CML=慢性髓細(xì)胞白血?。籄LL=急性淋巴細(xì)胞白血病。發(fā)病率死亡率全部AMLCLLCMLALL35,00030,00025,00020,00015,00010,0005000035,00030,00025,00020,00015,00010,0005000033,44011,9208,1904,6003,83023,3008,8704,8001,5701,450AmericanCancerSociety.At:/docroot/STT/stt_0.asp.AccessedNovember2004.第58頁/共83頁我國急性白血病多慢淋少見，西方慢淋多見成人急性非淋巴細(xì)胞白血病最多兒童急性淋巴細(xì)胞白血病較多流行病學(xué)第59頁/共83頁

染色體斷裂、易位癌基因激活抑癌基因失活病因和發(fā)病機(jī)制毒病學(xué)化理物傳遺第60頁/共83頁

病因和發(fā)病機(jī)制C型RNA病毒(逆轉(zhuǎn)錄病毒)可引起動物白血病成人T細(xì)胞白血病(ATL)由人類T淋巴細(xì)胞病毒-Ⅰ(HTLV-Ⅰ)引起毒病學(xué)化理物傳遺第61頁/共83頁

病因和發(fā)病機(jī)制

電離輻射

原子彈襲擊后幸存者中白血病發(fā)病率升高放療后患者白血病發(fā)病率升高學(xué)化理物傳遺毒病第62頁/共83頁

病因和發(fā)病機(jī)制

苯抗腫瘤藥：烷化劑乙雙嗎啉氯霉素、保泰松學(xué)化理物傳遺毒病第63頁/共83頁

病因和發(fā)病機(jī)制家族白血病同卵雙生兒Fanconi貧血Down綜合征學(xué)化理物傳遺毒病第64頁/共83頁

染色體斷裂、易位癌基因激活抑癌基因失活病因和發(fā)病機(jī)制毒病學(xué)化理物傳遺第65頁/共83頁SUMMARY概念臨床表現(xiàn)診斷和分型治療第66頁/共83頁謝謝第67頁/共83頁ChronicmyelocyticleukemiaCML造血干細(xì)胞的惡性增殖性疾病慢性粒細(xì)胞白血病第68頁/共83頁血常規(guī)白細(xì)胞增多（10~200×109/L或更高）分類異常嗜堿/嗜酸性粒細(xì)胞增多血小板增多貧血(早期無)Faderletal.AnnInternMed.1999;131:207.Goldman.CurrOpinHematol.1997;4:277.CML慢性期的臨床表現(xiàn)與實驗室檢查~50%的病例無癥狀常見癥狀疲乏腹脹常見體征:脾大(巨脾)骨髓涂片有核細(xì)胞增生極度活躍粒系統(tǒng)增生明顯活躍堿磷酶積分降低第69頁/共83頁CML分期慢性期

可穩(wěn)定3-5年（中位數(shù)）加速期中位持續(xù)時間6-9個月急變期中位生存期3-6個月

進(jìn)展期第70頁/共83頁CMLPh1CMLPh1第71頁/共83頁CMLPh染色體,t(9;22)(q34;q11)造血系統(tǒng)疾病的診斷第72頁/共83頁Ph染色體:t(9;22)易位

22bcrablPh(or22q-)bcr-abl具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白99q+造血系統(tǒng)疾病的診斷第73頁/共83頁

發(fā)病機(jī)制t(9;22)Bcr/ablP210增殖↑凋亡↓粘附↑Ph染色體癌基因第74頁/共83頁CML的診斷與鑒別診斷診斷臨床表現(xiàn)脾大（巨脾）實驗室檢查血象骨髓象染色體（Ph)融合基因（bcr-abl鑒別診斷類白血病反應(yīng)其它原因所致脾大其它骨髓增殖性疾病原發(fā)性骨髓纖維化真性紅細(xì)胞增多癥原發(fā)性血小板增多癥第75頁/共83頁

治療化療羥基脲、白消安聯(lián)合化療干擾素a分子靶向治療

甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))異基因造血干細(xì)胞移植

目前治愈CML唯一可靠方法CML病程演變

慢性期加速期急變期第76頁/共83頁CML的緩解標(biāo)準(zhǔn)血液學(xué)緩解

細(xì)胞遺傳學(xué)緩解–完全緩解：

–主要緩解（Majorresponse):

外周血細(xì)胞計數(shù)正常完全：0%Ph+細(xì)胞 部分：1%–35%Ph+細(xì)胞 血小板<450x109/L –次要緩解（Minorresponse):

無未成熟細(xì)胞 36%–95%Ph+細(xì)胞脾腫大消失 體檢正常 分子生物學(xué)緩解>3Log對治療耐藥

目標(biāo):延長生存時間，臨床治愈第77頁/共83頁CML慢性期患者IFN-治療對羥基脲或白消安的生存優(yōu)勢Hehlmannetal.Blood.1994;84:4064.CopyrightAmericanSocietyofHematology,usedwithpermission.白消安(n=186)中位生存期45.4月INF-vs白消安:

P=0.008生存率時間(年)012345678910111200.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0INF- (n=133)中位生存期63.2月羥基脲 (n=194)中位生存期56.0月第78頁/共83頁-干擾素治療后

細(xì)胞遺傳學(xué)緩解與生存率的關(guān)系GuilhotFetal.NEnglJMed.1997;337:223-229.主要緩解生存率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00.0 12 24 36 48 60次要或無緩解P<.001治療后時間（