聚類分析在中藥研究中的應用教材

聚類分析在中藥研究中的應用第一頁，共四十二頁。聚類分析概述相似性度度量聚類分析方法中藥分析聚類分析的應用聚類分析的意義第二頁，共四十二頁。概述第三頁，共四十二頁。聚類分析概述聚類分析指將物理或抽象對象的集合分組成為由類似的對象組成的多個類的分析過程。聚類的目的根據已知數據，計算各觀察個體或變量之間親疏關系的統(tǒng)計量（距離或者相關系數）。根據某種準則（最短距離法、最長距離法、中間距離法、重心法），使得同一類內的差別較小，而類與類之間差別較大，最終將觀察個體或變量分為若干類。第四頁，共四十二頁。聚類分析概述聚類分析的特點聚類分析可以將一組數據按照本身的內在規(guī)律較合理地分為幾類，大大縮小了以往全憑主觀判斷所造成的誤差，使數據分析結果更具客觀性。更重要的是，聚類分析的應用可以完成以往人工所不能完成的工作。第五頁，共四十二頁。聚類分析概述聚類分析用于中藥研究中藥復方中包括多味中藥，通過不同的組合實現對疾病的治療；每一種中藥中包含了大量的化合物成分，不同功能的中藥中含有不同的化合物成分，也可能含有相同的成分，這些化合物成分之間相互作用（協同或抑制）通過多靶點、多途徑而實現了藥效；因此，無論是復方還是單味中藥其組成都很復雜，分析困難；方劑君中藥h多種化合物中藥j多種化合物臣中藥e多種化合物佐中藥c多種化合物中藥d多種化合物使中藥a多種化合物中藥b多種化合物第六頁，共四十二頁。聚類分析概述聚類分析用于中藥研究中藥組成復雜這一特點使得對中藥作用機理的研究比較困難，如果可以對這些復雜的成分進行分類，在分類的基礎上去分析每個類內的成分特性，和類別之間的關聯，將有助于作用機理的研究。復雜的研究對象類1類2類3類4第七頁，共四十二頁。聚類分析相似度度量第八頁，共四十二頁。聚類分析相似度度量相似度度量方法距離測度關聯性測度相關性測度第九頁，共四十二頁。距離測度假設每個對象有n個相關變量，每個變量對應于一個數值，則每個對象可以看成是n維空間的一個點，m個對象就是n維空間的m個點，通過計算兩個點之間的聚類表示相關度；距離定義方法：歐式（Euclidian）距離明氏（Minkowski）距離馬氏（Mahalanobls）距離

第十頁，共四十二頁。距離測度例子：不同種類但藥用類似的中藥中往往含有相同的化合物或金屬元素，但它們含量不同，根據組成成分的含量分析中藥相關度可以采用距離測度,進而運用聚類研究藥物金屬元素與藥物療效的相關性.如下表（成分指成分的含量占整個中藥的比例）中藥成分1成分2……成分n10.450.04……0.3120.330.098……0.1230.030.03……0.24……m0.0220.04……0.6第十一頁，共四十二頁。關聯性測度當個案不能由有意義的n維數值來表示時，常根據某些特征的存在與否來比較個案之間的相似性。相似個案比不相似有更多的共同特征。關聯性度量時，研究對象有n個特征，可以用0/1表示該對象是否符合某個特征，對兩個研究對象各個特征進行匹配計算其相似度。關聯性測度方法：簡單匹配系數：s=(a+d)/n;(a:1-1匹配的個數，d:0-0匹配的個數，n:特征個數)雅可比系數：s=a/n;第十二頁，共四十二頁。關聯性度量例子1：方劑相似性每個方劑對應不同的中藥組成，分別用0/1表示某種方劑是否含有某味中藥，通過關聯度量來計算方劑之間在組成的相似性；方劑中藥1中藥2……中藥m-1中藥m101……10210……00301……10……10……10n00……01第十三頁，共四十二頁。關聯性度量例子1：方劑相似性每個方劑對應不同的功能，分別用0/1表示某種方劑是否具有某種功能，通過關聯度量來計算方劑之間的功能相似性；方劑功能1功能2……功能k-1功能k111……01210……00310……10……01……11n00……11第十四頁，共四十二頁。關聯性度量例子2：中藥相似性

每一味中藥對應多種功能，通過關聯度計算中藥在功能方面的相似性；單味藥功能1功能2……功能k-1功能k藥111……01藥210……00藥310……10……01……11藥n00……11第十五頁，共四十二頁。關聯性度量例子2：中藥相似性每一味中藥都包含很多成分，通過關聯度計算中藥成分組成方面的相似性；單味藥成分1成分2……成分m-1成分m藥111……01藥210……00藥310……10……01……11藥n00……11第十六頁，共四十二頁。相關度研究多個對象之間的相似性常用距離，研究指標（變量）之間的相似性常用的有：夾角余弦和相關系數。相關度方法夾角余弦Pearson相關系數第十七頁，共四十二頁。相關度例子：分析兩味中藥在某類功能的方劑中的相關性（每個中藥根據其在方劑中起到的作用進行排序）計算兩種中藥的相關性，輔助于分析兩種不同中藥在實現某種藥效的方劑中的相關性，進而在新方研究中考慮對二者的處理。方劑號中藥1排名中藥2排名154243332435525第十八頁，共四十二頁。相似度度量小結除了以上三種度量相似性的方法之外，針對中藥研發(fā)中遇到問題的實際情況，可以在這三種方法的基礎上定義新的相似性度量，以更好地表示研究對象在某個方面的相似性程度；例如很多來自于中醫(yī)藥相關文獻資料的關于中醫(yī)藥的功效等文本的內容，則可以利用語義相似性來分析第十九頁，共四十二頁。注意事項數據的標準化問題：以距離測度度量相似性時，聚類變量的量綱對度量結果的影響較大，所以在計算相似測度之前，通常需要進行標準化處理在中藥研發(fā)方法，根據中藥資料等得到中藥相關信息，為了進行聚類分析，需要對這些信息進行標準化處理，轉變?yōu)榻y(tǒng)一的表示方式；第二十頁，共四十二頁。注意事項相似性度量方法的選擇：根據分析問題的和數據不同選擇不同的相似性度量方法；當研究對象可以用多維的數據進行量化表示可以采用距離測度；當研究對象適合于用0/1類型數據表示其功能或特性時則采用關聯性測度；當研究對象本事是變量時，則采用相關系數。第二十一頁，共四十二頁。聚類分析方法第二十二頁，共四十二頁。聚類分析方法聚類方法傳統(tǒng)聚類方法：(1)劃分方法，(2)層次的方法，(3)基于密度的方法，(4)基于網格的方法，(5)基于模型的方法其中（1）和（2）比較常用第二十三頁，共四十二頁。常用聚類方法劃分的方法-以K均值方法為例開始讀取數據初始化K個聚類中心將數據對象按照近鄰原則分配至各類重新計算類中心類中心是否變化算法結束是否利用K均值分類：K=51,2,3,4,5是最后得到的聚類中心第二十四頁，共四十二頁。常用聚類方法層次聚類方法層次聚類算法是將所有的樣本點自底向上合并組成一棵樹或者自頂向下分裂成一棵樹的過程，這兩種方式分別稱為凝聚和分裂。凝聚層次算法分裂層次算法圖中，從上向下是凝聚方法；從下到上是分裂方法第二十五頁，共四十二頁。聚類分析方法改進的聚類方法系統(tǒng)聚類方法結合頻數分析系統(tǒng)聚類方法結合主成分分析模糊聚類分析主成分聚類分析基于模型的神經網絡聚類分析基于擴展熵的無監(jiān)督聚類分析第二十六頁，共四十二頁。應用第二十七頁，共四十二頁。聚類分析在中藥研發(fā)中的應用中藥分析聚類分析的方法運用到中藥的分析當中，可以將功能相似的對象（化合物/單味藥/方劑/藥物靶標等）聚集在一起，將功能不同的對象區(qū)分開來，從而將中藥的復雜的成分分為幾個不同的功能類別，這就從一定程度上降低了對中藥處理分析的復雜度。在聚類的過程中，通過不同的特征的選擇（比如：化合物結構，化合物靶標，化合物ADME特性，中藥的性、味、歸、經等）和相似度的定義方法，則可以從不同的角度對化合物進行分類，從不同側面來發(fā)現中藥或復方的功能特點及其組成規(guī)律。第二十八頁，共四十二頁。聚類分析在中藥研發(fā)中的用例化合物聚類例：針對步長腦心通方劑中每種化合物在靶標方面的相似性對化合物進行聚類，結果有大量化合物聚為一類，這一類化合物靶標都和脂蛋白，脂質的代謝、消化、運輸相關，進而說明了該方劑的主要成分，及其主要功能；數據：化合物的特性（化合物結構，化合物靶標，化合物ADMET特性，質譜分析結果等）方法：根據化合物的特性計算化合物相似度，進行聚類分析結果：從分子層面說明中藥實現功能的物質基礎，確定中藥中的主要有效成分第二十九頁，共四十二頁。聚類分析在中藥研發(fā)中的用例化合物聚類除了根據化合物性質對其聚類，另外，每一種化合物出現在不同的中藥中，針對不同功能類型的中藥，根據化合物對應的中藥對所有的化合物成分進行聚類，從而分析化合物的劃分是否符合中藥的功能類別的劃分；問題中藥的組成成分復雜，很多中藥成分并沒有被識別出來或者可能是未知的化合物，通過聚類分析有利于預測新化合物的功能；未知化合物已知化合物1已知化合物2未知化合物具有該類別化合物相似特性第三十頁，共四十二頁。聚類分析在中藥研發(fā)中的用例中藥聚類例：對已知傳統(tǒng)分類的解表、瀉下、化濕藥共5l味．根據性味歸經及功效等相關因素建立一個中藥數據集．規(guī)范量化，作為自變量，將中藥藥味作為因變量；層次聚類：結果將聚類分析所得出的結果和傳統(tǒng)的中藥分類方法大體相同，但也存在差別。結論聚類分析方法用于中藥分類有一定的可行性，從一定程度上符合傳統(tǒng)中藥分類。歸納，整理．量化．賦值是客觀分類的關鍵，傳統(tǒng)主觀分類與現代客觀分類之間結果的不同正是我們要思考和探索的問題。數據：中藥的特性或者功效等特點方法：根據不同中藥的特性計算中藥間的相似性，進而進行聚類結果：不同類別中藥進行劃分，對比劃分結果與傳統(tǒng)的中藥分類方法的異同；第三十一頁，共四十二頁。聚類分析在中藥研發(fā)中的用例中藥聚類例：原子吸收分光光度法檢測了丹參、枸杞子等共11種中藥中鉀、鈣、鎂、鐵、錳、銅、鋅和鉻元素的含量；運用模糊分類方法研究藥物金屬元素與藥物療效的相關性。發(fā)現藥物中金屬元素含量豐富，相關系數較大的藥物，其藥物療效相似性較大，揭示中藥中微量元素與藥物療效密切相關。該研究為中藥的質量評價，聚類分析為研制新型的藥物提供了有用的科學數據數據：中藥的組成成分方法：根據組成成分分析中藥間的相似度，進行聚類結果：分析聚類結果是否符合中藥的性、味、歸、經及功效，找出不同性、味、歸、經及功效下的主要成分，分析中藥的傳統(tǒng)分類是否有著分子基礎第三十二頁，共四十二頁。聚類分析在中藥研發(fā)中的用例方劑聚類例：收集清代醫(yī)籍中治療噎膈的內服方劑,對其進行采集、整理和編排,運用聚類分析總結用藥規(guī)律，總結常用有效藥物,探索高頻藥物之間的配伍關系.數據：方劑的組成、功效或者主治方法：計算方劑（組成、功效等方面）之間的相似度，對方劑進行聚類結果：根據聚類結果分析揭示方劑中單藥之間、方劑之間的關系，進而揭示方劑的配伍規(guī)律第三十三頁，共四十二頁。聚類分析在中藥研發(fā)中的用例中醫(yī)證候研究目前，有很多種聚類分析的方法用于中醫(yī)證候聚類分型的研究當中。由于對聚類分析方法優(yōu)劣的評價至今尚無系統(tǒng)的檢驗理論，因此在樣品聚類分析中，常常是根據病人四診指標的變量類型，進行多種聚類方法下的探索性分析，并且對每次聚類的結果結合專業(yè)知識進行判斷，最后選取較為符合專業(yè)特征的分類結果并給予臨床較為合理的證候名稱。第三十四頁，共四十二頁。聚類分析在中藥研發(fā)中的用例中醫(yī)證候研究目前已經有很多聚類方法應用于中醫(yī)證候分析中，隨著中醫(yī)辨證的客觀化、標準化的不斷深入，將會有更多的聚類分析方法運用于中醫(yī)證候的聚類分析中，而且隨著更多的聚類分析方法的應用，中醫(yī)證候的聚類研究將更為客觀化。第三十五頁，共四十二頁。意義第三十六頁，共四十二頁。聚類分析對于中藥研發(fā)的意義聚類分析的結果對中藥相關的研究對象進行聚類分析，根據不同的問題從不同角度將研究對象劃分為不同的類別，類別內的研究對象有著相似的特點，類間的對象則有所不同；但是類別之間也可能包含著某種意義的關聯；在聚類分析以后，需要對分類的結果進行進一步的研究，從分類結果中發(fā)現新的內涵第三十七頁，共四十二頁。聚類分析對于中藥研發(fā)的意義類內分析聚類分析的結果中，可以針對不同的類，根據類別的大小和類內對象的共性來對問題進行解釋，同時分別分析每個類中對象之間的相互作用進一步進行分析；例：對某個方劑中的化合物成分進行功能上的聚類類別的大小從一定程度上說明了該方劑中這個功能的強弱；類別內的化合物則存在著潛在的增效作用，可以進一步研究，這些同一類別的化合物之間如何相互作用而提高藥效；1423聚類得到4個大小不同的類別第三十八頁，共四十二頁。聚類分析對于中藥研發(fā)的意義類間關系聚類分析結果中得到不同的類別，雖然這些類別存在某種意義上的相異性，但是類別之間也存在著關聯；尤其對于中藥研究，中藥強調整體觀，辨證論治，因此對于中藥相關聚類得到的不同類別，需要進一步研究類別之間的聯系和區(qū)別；例：根據中藥的功效將多種中藥分為幾個類別同一類別的中藥對應了相似的功效，不同類別則對于不同功效；然而，大部分方劑是通過多種功效達到治療目的的，因此需要分析這些類別之間的關聯，從而發(fā)現通過哪些功效的聯合能更好地實現藥效；類別1類別2類別3類別4類別5第三十九頁，共四十二頁。聚類分析對于中