仿制藥質(zhì)量研究與標準建立演示文稿

仿制藥質(zhì)量研究與標準建立演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有95頁\編輯于星期四優(yōu)選仿制藥質(zhì)量研究與標準建立現(xiàn)在是2頁\一共有95頁\編輯于星期四一、藥品質(zhì)量與質(zhì)量標準1、藥品質(zhì)量（drugquality）：藥品能滿足規(guī)定要求和需要的特征總和。藥品的質(zhì)量特征：（1）有效性(efficacy)：在規(guī)定的適應癥、用法和用量的條件下，能滿足預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能的要求。（2）安全性（safety）：按規(guī)定的適應癥和用法、用量使用藥品后，人體產(chǎn)生毒副反應的程度。（3）穩(wěn)定性(stability)：在規(guī)定的條件下保持其有效性和安全性的能力。（4）均一性(uniformity)：藥品的每一單位產(chǎn)品都符合有效性、安全性的規(guī)定要求。（5）經(jīng)濟性(economicproperty)：藥品生產(chǎn)、流通過程形成的價格水平現(xiàn)在是3頁\一共有95頁\編輯于星期四一、藥品質(zhì)量與質(zhì)量標準

2、藥品質(zhì)量標準為保證藥品質(zhì)量而對各種檢查項目、指標、限度、范圍等所做的規(guī)定。藥品質(zhì)量標準是藥品的純度、成分含量、組分、生物有效性、療效、毒副作用、熱原度、無菌度、物理化學性質(zhì)以及雜質(zhì)的綜合表現(xiàn)。藥品質(zhì)量標準分為法定標準和企業(yè)標準兩種。法定標準又分為國家藥典、行業(yè)標準和地方標準。藥品生產(chǎn)一律以藥典為準，未收入藥典的藥品以行業(yè)標準為準，未收入行業(yè)標準的以地方標準為準。無法定標準和達不到法定標準的藥品不準生產(chǎn)、銷售和使用?，F(xiàn)在是4頁\一共有95頁\編輯于星期四一、藥品質(zhì)量與質(zhì)量標準

3、質(zhì)量研究的目的：通過對藥物理化性質(zhì)的科學分析和研究，確定藥物的定量和定性分析方法，建立科學完善的質(zhì)量控制體系，保證藥物的質(zhì)量，確保人民用藥安全。

現(xiàn)在是5頁\一共有95頁\編輯于星期四一、藥品質(zhì)量與質(zhì)量標準

4、質(zhì)量研究的意義：對我國的醫(yī)藥科學技術、生產(chǎn)管理、經(jīng)濟效益和社會效益產(chǎn)生良好的影響與促進作用。有利于促進藥品國際技術交流和推動進出口貿(mào)易的發(fā)展與新藥的研制密切相關?，F(xiàn)在是6頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立原料藥的質(zhì)量標準

（1）品名（中文名、英文名和漢語拼音）（2）有機物的結構式（3）分子式與分子量（4）來源或有機藥物的化學名稱（5）含量或效價規(guī)定（6）處方（7）制法（8）性狀（9）鑒別（10）檢查

（11）含量或效價測定（12）類別（13）規(guī)格（14）貯藏（15）制劑現(xiàn)在是7頁\一共有95頁\編輯于星期四原料藥的質(zhì)量標準原料藥的質(zhì)量研究應在確證化學結構或組份的基礎上進行。原料藥的一般研究項目包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。現(xiàn)在是8頁\一共有95頁\編輯于星期四原料藥用于穩(wěn)定性研究的質(zhì)量標準考察項目應選擇在原料藥保存期間易于發(fā)生變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性與有效性的測試項目，以便客觀、全面、靈敏地反映藥品質(zhì)量。性狀水分/干燥失重含量測定*有關物質(zhì)*晶型（如不是穩(wěn)定的晶型）*使用具有穩(wěn)定性指示能力的方法現(xiàn)在是9頁\一共有95頁\編輯于星期四Eg:原料藥質(zhì)量標準

項目標準限度分析方法結果性狀目視鑒別AIRBHPLC-RTC特定離子Chp二部附錄IVCMet-R003AChp二部附錄III重金屬Chp二部附錄VIIIH第二法干燥失重Chp二部附錄VIIL灼熾殘渣Chp二部附錄VIIN殘留溶劑Met-R003R有關物質(zhì)已知雜質(zhì)未知雜質(zhì)總雜Met-R003I含量測定（Assay)Met-R003A粒徑分布Met-R003P晶型Met-R003J現(xiàn)在是10頁\一共有95頁\編輯于星期四Eg:原料藥穩(wěn)定性質(zhì)量標準

項目標準限度分析方法是否測定性狀目視Yes鑒別AIRBHPLC-RTC特定離子Chp二部附錄IVCMet-R003AChp二部附錄IIINo重金屬Chp二部附錄VIIIH第二法No干燥失重Chp二部附錄VIILYes灼熾殘渣Chp二部附錄VIINNo殘留溶劑Met-R003RNo有關物質(zhì)已知雜質(zhì)未知雜質(zhì)總雜Met-R003IYes含量測定（Assay)Met-R003AYes粒徑分布Met-R003PNo晶型Met-R003JYes/No現(xiàn)在是11頁\一共有95頁\編輯于星期四原料的質(zhì)量標準

粒徑分布：水溶性差的原料，并對下列因素有顯著影響，需訂入質(zhì)量標準的。制劑工藝及含量均勻度溶出速率生物利用度藥物穩(wěn)定性及外觀

現(xiàn)在是12頁\一共有95頁\編輯于星期四原料的質(zhì)量標準

粒徑分布：符合下列條件之一，無需訂入質(zhì)量標準在生產(chǎn)過程中原料藥需溶解制劑為溶液劑型對藥物可生產(chǎn)性、含量均勻度、溶出度以及穩(wěn)定性不起關鍵作用

現(xiàn)在是13頁\一共有95頁\編輯于星期四原料的質(zhì)量標準

多晶形藥物：

研究查明是否存在不同晶形？如存在，有多少種晶形？結晶形式無定型形式溶劑化物或水合物形式

你需要哪種晶型的原料藥？

現(xiàn)在是14頁\一共有95頁\編輯于星期四原料的質(zhì)量標準

多晶型藥物：水溶性差的原料，并對下列藥物的質(zhì)量及行為有顯著影響，需訂入質(zhì)量標準與穩(wěn)定性質(zhì)量標準。制劑工藝溶解度及溶出速率生物利用度/生物等效性藥物穩(wěn)定性

現(xiàn)在是15頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立制劑產(chǎn)品的質(zhì)量標準

（1）品名（中文名、英文名和漢語拼音）（2）來源及含量規(guī)定（3）處方（4）制法（5）性狀（6）鑒別（7）檢查

（8）含量或效價測定（9）類別（10）規(guī)格（14）貯藏現(xiàn)在是16頁\一共有95頁\編輯于星期四制劑產(chǎn)品用于穩(wěn)定性研究的質(zhì)量標準考察項目應選擇在藥品保存期間易于發(fā)生變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性與有效性的測試項目，以便客觀、全面、靈敏地反映藥品的穩(wěn)定性。性狀水分/干燥失重含量測定*有關物質(zhì)*溶出度/釋放度*使用具有穩(wěn)定性指示能力的方法現(xiàn)在是17頁\一共有95頁\編輯于星期四制劑產(chǎn)品質(zhì)量標準

現(xiàn)在是18頁\一共有95頁\編輯于星期四Eg:制劑產(chǎn)品質(zhì)量標準

項目標準限度分析方法結果外觀目視鑒別AIRBHPLC-RTChp二部附錄IVCMet-T002A溶出度Met-T002D含量均勻度Met-T002C水分Chp二部附錄VIIN有關物質(zhì)已知雜質(zhì)未知雜質(zhì)總雜Met-T002I含量測定（Assay)Met-T002AMet-T002A殘留溶劑用到時訂入，不訂說明理由包裝和貯存現(xiàn)在是19頁\一共有95頁\編輯于星期四Eg:制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性質(zhì)量標準

項目標準限度分析方法是否測定性狀目視Yes鑒別AIRBHPLC-RTChp二部附錄IVCMet-T002ANo溶出度Met-T002DYes含量均勻度Met-T002CNo水分Chp二部附錄VIINYes有關物質(zhì)已知雜質(zhì)未知雜質(zhì)總雜Met-T002IYes含量測定（Assay)Met-T002AMet-T002AYes殘留溶劑包裝和貯存現(xiàn)在是20頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立對于手性藥物

鑒別：區(qū)分另一光學異構體手性含量測定方法手性雜質(zhì)檢測方法含量測定：手性含量測定方法或用非手性含量測定方法結合手性雜質(zhì)檢測方法手性雜質(zhì)：定量檢測原料藥中手性雜質(zhì)的含量如手性雜質(zhì)也是降解產(chǎn)物，定量檢測在制劑中的含量現(xiàn)在是21頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立溶出度或釋放度

對于速釋藥物如有藥典法定標準：方法與限度同標準，并與原研對照藥做溶出對比曲線沒有藥典法定方法，但有公開發(fā)表的原研藥溶出度方法，可按發(fā)表的限度與方法，并與原研藥做溶出對比曲線沒有藥典方法，也沒有公開發(fā)表，按下列條件與原研藥進行溶出對比曲線不同的溶出介質(zhì)（pH1~6.8)，對難溶性藥物添加表面活性劑用轉(zhuǎn)籃法與漿法用不同的轉(zhuǎn)速基于已有的生物等效性和其他數(shù)據(jù)來設置溶出度質(zhì)量標準現(xiàn)在是22頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立溶出度或釋放度

對于緩控釋制劑對于緩釋制劑，設置多點溶出限度對于延遲釋放制劑，設置多點溶出限度現(xiàn)在是23頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

含量原料藥：EP：99.0~101.0%；USP：98.0~102.0%自擬：99.0~101.0%制劑成品：90.0~110.0%95.0~105.0%93.0~107.0%現(xiàn)在是24頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

殘留溶劑原料藥：合成路線中各步反應及純化用到的溶劑；揮發(fā)性起始原料及試劑最后一步原料藥重結晶用到的溶劑制劑成品：生產(chǎn)過程中用到的溶劑基于原料藥/輔料報告進行計算，產(chǎn)品應符合殘留溶劑限度標準現(xiàn)在是25頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

第一類溶劑：禁用第二類溶劑：應限量，其限度見藥典附錄VIIIP第63頁第三類溶劑：對人類潛在毒性較低，如僅有第三類溶劑，可用干燥失重法測定不得過0.5%。設置第二類的限度有兩種選擇：法一：按藥典附錄63頁表格中的限度；法二：藥物所含的每個成分的殘留溶劑相加，其每天的攝入總量應小于可允許的日攝入量（PDE）現(xiàn)在是26頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準例：法一或法二乙腈：PDE=4.1mg/天法一限度：410ppm,不合格；法二：3.64mg/天<4.1mg/天，合格組分用量乙腈含量日攝入量主藥0.3g800ppm0.24mg輔料10.9400ppm0.36mg輔料23.8800ppm3.04mg成品5.0728ppm3.64mg現(xiàn)在是27頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

原料藥的有關物質(zhì)從原料藥合成產(chǎn)生的：未反應完全的起始原料、試劑及混入的雜質(zhì)反應中間體、副產(chǎn)物立體異構體、手性對映體（原料藥為單一光學活性）降解產(chǎn)物：原料藥生產(chǎn)過程中降解產(chǎn)生強力降解試驗：高溫、光照、氧化、酸/堿水解原料藥貯存過程中（穩(wěn)定性考察期間）產(chǎn)生現(xiàn)在是28頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

原料藥的有關物質(zhì)對于仿制藥：可與原研藥進行雜質(zhì)譜對比對藥典或文獻所列的雜質(zhì)進行評估供應商提供的質(zhì)量標準ICHQ3A（R）及化學藥物雜質(zhì)指導原則現(xiàn)在是29頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

制劑的有關物質(zhì)/降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物由原料藥生產(chǎn)及貯存過程中產(chǎn)生降解產(chǎn)物由制劑生產(chǎn)過程中產(chǎn)生強力降解試驗：高溫、高濕、光照、氧化、酸/堿水解制劑貯存過程中（穩(wěn)定性考察期間）產(chǎn)生*不包括原料藥合成的工藝雜質(zhì)（如果不是降解產(chǎn)物）現(xiàn)在是30頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

制劑的有關物質(zhì)/降解產(chǎn)物對于仿制藥：可與原研藥進行雜質(zhì)譜對比對藥典或文獻所列的雜質(zhì)進行評估ICHQ3B（R）及化學藥物雜質(zhì)指導原則現(xiàn)在是31頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

原料藥最大日劑量報告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.10%或1mg（取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值)＞2g0.03%0.05%0.05%現(xiàn)在是32頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

例：*注：報告時，<1.0保留2位小數(shù)；>1.0保留1位小數(shù)日劑量限度實測值（%）報告值（%）日服雜質(zhì)量(mg)鑒別限是否超質(zhì)控限是否超0.5g鑒別限=?0.09630.100.5質(zhì)控限=?0.044—0.20.120.120.60.16490.160.81.2g鑒別限=?0.044—0.5質(zhì)控限=?0.08860.091.10.1140.111.3現(xiàn)在是33頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

例：*注：報告時，<1.0保留2位小數(shù)；>1.0保留1位小數(shù)日劑量限度實測值（%）報告值（%）日服雜質(zhì)量(mg)鑒別限是否超質(zhì)控限是否超0.5g鑒別限=0.1%0.09630.100.5——質(zhì)控限=0.15%0.044—0.2——0.120.120.6+—0.16490.160.8++1.2g鑒別限=1.0mg0.044—0.5——質(zhì)控限=1.0mg0.08860.091.1++0.1140.111.3++現(xiàn)在是34頁\一共有95頁\編輯于星期四制定藥典收載原料藥的雜質(zhì)標準名稱ICHQ3A（%）藥典限度%制定限度%依據(jù)雜質(zhì)A？NMT0.15？雜質(zhì)B？—？雜質(zhì)C？NMT0.15？雜質(zhì)D？NMT0.15？雜質(zhì)E？—？雜質(zhì)G？NMT0.15？雜質(zhì)H？NMT0.15？最大單雜？0.1？總雜—NMT0.75？最大日劑量：80mg/天，鑒別限=0.10%,質(zhì)控限=0.15%現(xiàn)在是35頁\一共有95頁\編輯于星期四制定藥典收載原料藥的雜質(zhì)標準名稱ICHQ3A(%)藥典限度%制定限度%依據(jù)雜質(zhì)A0.15NMT0.15≤0.15USP/ICHQ3A雜質(zhì)B0.15—≤0.15ICHQ3A雜質(zhì)C0.15NMT0.15≤0.15USP/ICHQ3A雜質(zhì)D0.15NMT0.15≤0.15

USP/ICHQ3A雜質(zhì)E0.15—≤0.15ICHQ3A雜質(zhì)G0.15NMT0.15≤0.15USP/ICHQ3A雜質(zhì)H0.15NMT0.15≤0.15USP/ICHQ3A最大單雜0.100.10.10ICHQ3A總雜—NMT0.75≤0.75

USP/最大日劑量：80mg/天，鑒別限=0.10%,質(zhì)控限=0.15%現(xiàn)在是36頁\一共有95頁\編輯于星期四現(xiàn)在是37頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

制劑現(xiàn)在是38頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

例：日劑量限度實測值（%）報告值（%）日服雜質(zhì)量(mg)鑒別限是否超質(zhì)控限是否超1.9g報告限=?0.044—0.84=1鑒別限=?0.0790.081.52=2質(zhì)控限=?0.1830.183.42=30.1920.193.61=4現(xiàn)在是39頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

例：鑒別限=2mg(1.9*0.2%=3.8mg>2mg)；<0.1%質(zhì)控限=3mg(1.9*0.2%=3.8mg>3mg)；<0.15%日劑量限度實測值（%）報告值（%）日服雜質(zhì)量(mg)鑒別限是否超質(zhì)控限是否超1.9g報告限=0.05%0.044—0.84=1——鑒別限=2mg0.0790.081.52=2——質(zhì)控限=3mg0.1830.183.42=3+—0.1920.193.61=4++現(xiàn)在是40頁\一共有95頁\編輯于星期四制定藥典收載制劑的雜質(zhì)標準名稱ICHQ3B（%）藥典限度%制定限度%依據(jù)雜質(zhì)A？NMT0.2雜質(zhì)B？NMT0.25雜質(zhì)C？NMT0.25雜質(zhì)E？NMT0.1最大單雜？NMT0.2總雜—NMT0.8最大日劑量：80mg/天，報告限=？鑒別限=？質(zhì)控限=？現(xiàn)在是41頁\一共有95頁\編輯于星期四制定藥典收載制劑的雜質(zhì)標準名稱ICHQ3B（%）藥典限度%制定限度%依據(jù)雜質(zhì)A0.25NMT0.2≤0.2USP雜質(zhì)B0.25NMT0.25≤0.25USP/ICHQ3B雜質(zhì)C0.25NMT0.25≤0.25USP/ICHQ3B雜質(zhì)E0.25NMT0.1≤0.1USP最大單雜0.2NMT0.2≤0.2USP/ICHQ3B總雜—NMT0.8≤0.8USP最大日劑量：80mg/天，報告限=0.1%;鑒別限=0.2%;質(zhì)控限=0.25%現(xiàn)在是42頁\一共有95頁\編輯于星期四現(xiàn)在是43頁\一共有95頁\編輯于星期四二、質(zhì)量標準的建立可接受標準

原料藥的殘留溶劑名稱類別ICH限度測定結果標準限度四氫呋喃二類720ppm350ppm720ppm甲苯二類890ppm<LOQLOQ=50ppm500ppmDMF二類880ppm480ppm880ppm乙醚二類5000ppm590ppm3000ppm現(xiàn)在是44頁\一共有95頁\編輯于星期四三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)原料藥的分析方法含量測定有關物質(zhì)殘留溶劑粒徑分布多晶體無機離子等現(xiàn)在是45頁\一共有95頁\編輯于星期四三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)制劑產(chǎn)品分析方法含量測定含量均勻度有關物質(zhì)/降解產(chǎn)物溶出度/釋放度現(xiàn)在是46頁\一共有95頁\編輯于星期四三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)含量測定、雜質(zhì)及殘留溶劑分析方法使用藥典專論方法原料藥廠家提供的試驗方法文獻報導的方法內(nèi)部研制的方法現(xiàn)在是47頁\一共有95頁\編輯于星期四三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)分析方法的基本要求原理及應用范圍儀器設備試劑，化學品及對照品溶液制備詳細操作程序，包括儀器參數(shù)的設置（流速、溫度、運行時間、波長等系統(tǒng)適用性試驗及接受標準（拖尾因子、理論板數(shù)、分離度、RSD及RRT等）進樣序列（空白—系統(tǒng)適用性溶液—對照—樣品）計算公式結果報告附典型圖譜現(xiàn)在是48頁\一共有95頁\編輯于星期四三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)高效液相色譜含量測定及雜質(zhì)分析方法儀器設備色譜柱的選擇：C18、C8、Phenly、CN、Chiral等洗脫模式：等度、梯度流動相組成及比例：乙腈/甲醇：水/緩沖液是否用緩沖液或離子對試劑：極性太大，5%甲醇-水也很快出峰，且具有酸、堿性的化合物可考慮使用，同時視出峰情況選擇不同的C鏈緩沖劑、緩沖液pH、緩沖能力及離子強度的選擇：酸性化合物的pKa值：pH<pKa，分子形式存在，tR大

pH>pKa，離子形式存在，tR小pH=pKa，分子離子共存，出2個峰或裂峰緩沖能力：磷酸鹽pH<3時最強，濃度盡可能小（0.05M/0.01M)現(xiàn)在是49頁\一共有95頁\編輯于星期四三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)高效液相色譜含量測定及雜質(zhì)分析方法檢測器及檢測波長的選擇：含量：輔料無干擾，選λmax有關物質(zhì)：PDA檢測器，記錄所有雜質(zhì)UV圖，再確定檢測波長流速、進樣體積、柱溫（一般高于環(huán)境溫度5℃）樣品溶劑的選擇：不得破壞樣品樣品溶液的制備：現(xiàn)在是50頁\一共有95頁\編輯于星期四三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)HPLC含量測定方法適用于常規(guī)放行及穩(wěn)定性研究

原料藥應完全溶解或被溶劑完全萃取：原料藥峰應與雜質(zhì)（包括降解產(chǎn)物）峰完全分離原料藥峰應是純峰原料藥峰的響應值應在檢測器線性范圍內(nèi)盡可能選擇原料藥的λmax為檢測波長原料藥峰保留時間通?？刂圃?0min內(nèi)低成本、易操作、使用便捷*進行強力破壞試驗來表明含量測定方法可用于穩(wěn)定性考察樣品的測試現(xiàn)在是51頁\一共有95頁\編輯于星期四三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)HPLC雜質(zhì)分析方法適用于常規(guī)放行及穩(wěn)定性研究

原料藥及所含雜質(zhì)應完全溶解或被溶劑完全萃取原料藥峰保留時間通?？刂圃?0min左右所有雜質(zhì)（包括降解產(chǎn)物）應完全從色譜柱中洗脫任何雜質(zhì)峰應與溶劑峰分離所有雜質(zhì)峰之間應有一定的分離度并與原料藥主峰完全分離（無任何雜質(zhì)/降解產(chǎn)物的峰與主峰重疊）所選波長應能檢測所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)包括降解產(chǎn)物應有足夠的靈敏度能對≤報告限的所有雜質(zhì)檢測并定量低成本、易操作、使用便捷*進行強力破壞試驗來表明含量測定方法可用于穩(wěn)定性考察樣品的測試現(xiàn)在是52頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證方法驗證：是論證分析方法適用于擬定用途的過程

《化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證的技術指導原則》藥典二部附錄XIXA藥品質(zhì)量分析方法驗證指導原則》現(xiàn)在是53頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證方法驗證：是論證分析方法適用于擬定用途的過程，包括：已有藥典專論方法的，可進行方法確認，主要包括系統(tǒng)適用性、方法重現(xiàn)性、溶液穩(wěn)定性及專屬性方法全驗證藥典論壇方法或其它藥典專論方法原料供應商提供的方法內(nèi)部研制的分析方法現(xiàn)在是54頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC含量測定方法全驗證系統(tǒng)適用性/精密度專屬性線性方法準確性方法精密度中間精密度耐用性范圍現(xiàn)在是55頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC含量測定方法全驗證系統(tǒng)適用性/精密度系統(tǒng)適用性溶液1針，評價：拖尾因子T、理論板數(shù)N、分離度R對照品溶液（5針），評價RSD：一般原料≤1.0%，制劑≤2.0%現(xiàn)在是56頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC含量測定方法全驗證專屬性空白溶劑、輔料溶液原料藥/制劑中摻入雜質(zhì)強力降解試驗溶液：熱、酸及堿水解、氧化、光照固態(tài)：高溫、光照、高濕評價（1）主峰不受溶劑、輔料及任何雜質(zhì)的干擾；（2）主峰純度合格現(xiàn)在是57頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC含量測定方法全驗證線性對照品溶液（5~6個濃度）：一般主成分含量測定：以測定濃度為100%，50%~150%之間選取5個點即可。溶出（釋放）度測定：以釋放量的10%～120%間選取5個點即可線性回歸方程接受標準：（1）相關系數(shù)：R2不得低于0.998（2）報告Y軸截距與斜率（3）附線性方程與線性圖現(xiàn)在是58頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC含量測定方法全驗證方法準確性輔料混合物與對照品混合：三個水平（50%、100%、150%）9個樣品接受標準：（1）回收率：98.0~102.0%（2）RSD：現(xiàn)在是59頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC含量測定方法全驗證方法精密度100%水平6個樣品：接受標準：（1）RSD：原料≤1.0%；制劑≤2.0%儀器精密度同一溶液連續(xù)進樣6次：接受標準：（1）RSD：≤2.0%現(xiàn)在是60頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC含量測定方法全驗證中間精密度由第二個分析人員在不同天，用不同的儀器及不同批號的柱子重復方法精密度試驗：接受標準：（1）RSD：原料≤1.0%；制劑≤2.0%（2）兩人結果偏差：原料≤1.0%；制劑≤2.0%現(xiàn)在是61頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC含量測定方法全驗證耐用性HPLC系統(tǒng)參數(shù)的變化：流動相比例：±10%緩沖鹽pH：±0.2流速：±0.2ml/min柱溫:±5℃樣品制備參數(shù)的變化：振搖/超聲時間：±5min萃取溶劑的比例：±10%樣品過濾的影響：1、2、3、4、5ml對照品及樣品溶液的穩(wěn)定性:0、12、24、48h現(xiàn)在是62頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC含量測定方法全驗證范圍指測試方法適用的高低限濃度區(qū)間，并能達到一定的精密度、準確度和線性根據(jù)線性、準確度、精密度的驗證結果確定：一般要求：（1）含量測定：80~120%（2）含量均勻度：70~130%（3）溶出度：限度的±20%現(xiàn)在是63頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC雜質(zhì)分析方法驗證系統(tǒng)適用性/精密度專屬性線性檢測限（LOD）定量限（LOQ）方法準確性方法精密度中間精密度耐用性范圍現(xiàn)在是64頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC雜質(zhì)分析方法驗證系統(tǒng)適用性/精密度系統(tǒng)適用性溶液1針：在100％濃度的主成分溶液中加入1%濃度的雜質(zhì)對照品，以模擬樣品中有可能存在的狀態(tài)評價：拖尾因子T≤1.5、理論板數(shù)N≥2000、分離度R≥1.5對照品混合溶液（6針），評價RSD：每個成分均≤

5.0%現(xiàn)在是65頁\一共有95頁\編輯于星期四質(zhì)量標準中的系統(tǒng)適用性試驗如何擬定柱效2500即可，沒必要更高，否則作繭自縛。采用雜質(zhì)對照品驗證分離度，如該雜質(zhì)僅用于定位、則無需純度很高；該雜質(zhì)的選擇一者可為目標降解物，分離度要求根據(jù)研究時的具體情況擬定；二者選用與主成分峰最難分離雜質(zhì)。采用強破壞試驗驗證，通過對比破壞前產(chǎn)生的雜質(zhì)峰與主成分峰的分離情況。如：國家藥品標準WS1-(X-350)-2004Z——注射用奧美拉唑鈉的質(zhì)量標準中規(guī)定：取供試品溶液，加3%過氧化氫溶液3ml，放置10分鐘后，再加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性驗證用溶液。色譜圖中與主成分峰相鄰的氧化降解產(chǎn)物峰與主成分峰的分離度應符合規(guī)定現(xiàn)在是66頁\一共有95頁\編輯于星期四 典型圖譜分析現(xiàn)在是67頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC雜質(zhì)分析方法驗證專屬性空白溶劑、輔料、每個雜質(zhì)原料藥/制劑中摻入雜質(zhì)強力降解試驗溶液：熱、酸及堿水解、氧化、光照固態(tài)：高溫、光照、高濕評價（1）所有雜質(zhì)能被檢測并能互相分離，而且也能與溶劑、輔料以及主峰分離；（2）主峰純度合格（3）質(zhì)量平衡評估（將破壞溶液進一步稀釋測定含量，平衡=有關物質(zhì)+含量，≥95%）（4）穩(wěn)定性、降解途徑及色譜圖現(xiàn)在是68頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC雜質(zhì)分析方法驗證線性對照品混合溶液（5~6個濃度）：一般LOQ~150%）每個成分的線性回歸方程每個成分接受標準：（1）相關系數(shù)：R2不得低于0.99（2）報告Y軸截距與斜率（3）附線性方程與線性圖現(xiàn)在是69頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC雜質(zhì)分析方法驗證檢測限（LOD）：試樣中被測物能可靠的被檢測出的最低濃度在低濃度被測物的色譜圖上比較其響應信號與儀器噪音接受標準：（1）信噪比：3：1或2：1注：信噪比的三倍——純屬“紙上談兵”，實際測定中根本用不上。是相對值，不是絕對值。是相對于供試品溶液濃度的多少分之一而言，一般至少要在5000倍以上現(xiàn)在是70頁\一共有95頁\編輯于星期四(1)最大進樣量

(2)有關物質(zhì)測定供試品溶液濃度、

(3)含量測定濃度

(4)有關物質(zhì)測定自身稀釋對照溶液濃度

(5)最低檢出限五者間的比例關系濃度進樣量絕對量相當于供試品溶液濃度的倍數(shù)關系最大進樣量0.3mg/ml10μl有關物質(zhì)供試品溶液濃度0.1mg/ml10μl1μg100%10000倍含量測定濃度10μg/ml10μl10%1000倍有關物質(zhì)自身稀釋對照溶液濃度1.0μg/ml10μl10ng1.0%100倍最低檢出限10ng/ml10μl0.1ng0.01%“基準點”現(xiàn)在是71頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC雜質(zhì)分析方法驗證定量限（LOQ）：試樣中被測物被定量測定的最低濃度，其結果應具有一定的準確度在低濃度被測物的色譜圖上比較其響應信號與儀器噪音線性試驗的最低濃度，對照品混合液6針接受標準：（1）信噪比：10：1（2）每個成分的RSD≤10%現(xiàn)在是72頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑發(fā)析方法的驗證HPLC雜質(zhì)分析方法驗證方法準確性原料藥/制劑中摻入雜質(zhì)對照品：三個水平（LOQ、100%、150%）9個樣品接受標準：（1）每個雜質(zhì)回收率：80~120%（2）RSD：現(xiàn)在是73頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑發(fā)析方法的驗證HPLC雜質(zhì)分析方法驗證方法精密度按照方法測試6個樣品（原料/制劑）或原料/制劑中摻入雜質(zhì)對照品（6×100%）接受標準：（1）總雜質(zhì)的RSD：≤10%（2）或每個雜質(zhì)回收率的RSD：≤10%現(xiàn)在是74頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑發(fā)析方法的驗證HPLC雜質(zhì)分析方法驗證中間精密度由第二個分析人員在不同天，用不同的儀器及不同批號的柱子重復方法精密度試驗：接受標準：（1）總雜的RSD：≤10%（2）或每個雜質(zhì)回收率的RSD：≤10%（3）兩人結果偏差及類似的雜質(zhì)譜：≤15%現(xiàn)在是75頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC雜質(zhì)分析方法驗證耐用性HPLC系統(tǒng)參數(shù)的變化：流動相比例：±10%緩沖鹽pH：±0.2流速：±0.2ml/min柱溫:±5℃接受標準：符合系統(tǒng)適用性限度樣品制備參數(shù)的變化：振搖/超聲時間：±5min萃取溶劑的比例：±10%樣品過濾的影響：1、2、3、4、5ml對照品及樣品溶液的穩(wěn)定性:0、12、24、48h接受標準：樣品溶液總雜偏差：≤15%對照品溶液每個雜質(zhì)偏差：≤10%類似的雜質(zhì)譜現(xiàn)在是76頁\一共有95頁\編輯于星期四現(xiàn)在是77頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證HPLC雜質(zhì)分析方法驗證范圍指測試方法適用的高低限濃度區(qū)間，并能達到一定的精密度、準確度和線性根據(jù)線性、準確度、精密度的驗證結果確定：一般要求：LOQ~150%現(xiàn)在是78頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證GC殘留溶劑方法驗證系統(tǒng)適用性/精密度專屬性線性檢測限（LOD）定量限（LOQ）方法準確性方法精密度中間精密度耐用性范圍現(xiàn)在是79頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證GC殘留溶劑方法驗證系統(tǒng)適用性/精密度系統(tǒng)適用性溶液1針，評價：拖尾因子T≤1.5、理論板數(shù)N≥2000、分離度R≥1.5對照品混合溶液（6針），評價RSD：每個溶劑均≤

5.0%現(xiàn)在是80頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證GC殘留溶劑方法驗證專屬性空白溶劑每個殘留溶劑定位殘留溶劑對照品混合溶液原料/制劑溶液原料/制劑中摻入殘留溶劑評價（1）所有殘留溶劑能被檢測到并能很好的互相分離；（2）也能與溶劑及其雜質(zhì)很好分離（3）每個色譜圖現(xiàn)在是81頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證GC殘留溶劑方法驗證線性對照品混合溶液（5~6個濃度）：一般LOQ~150%）每個溶劑的線性回歸方程每個溶劑接受標準：（1）相關系數(shù)：R2不得低于0.99（2）報告Y軸截距與斜率（3）附線性方程與線性圖現(xiàn)在是82頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證GC殘留溶劑方法驗證檢測限（LOD）：試樣中被測物能可靠的被檢測出的最低濃度在低濃度被測物的色譜圖上比較其響應信號與儀器噪音接受標準：（1）信噪比：3：1或2：1現(xiàn)在是83頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證GC殘留溶劑方法驗證定量限（LOQ）：試樣中被測物被定量測定的最低濃度，其結果應具有一定的準確度在低濃度被測物的色譜圖上比較其響應信號與儀器噪音線性試驗的最低濃度，對照品混合液6針接受標準：（1）信噪比：10：1（2）每個溶劑的RSD≤10%現(xiàn)在是84頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證GC殘留溶劑方法驗證方法準確性原料藥/制劑中摻入殘留溶劑：三個水平（LOQ、100%、150%）9個樣品接受標準：（1）每個溶劑回收率：80~120%（2）RSD：現(xiàn)在是85頁\一共有95頁\編輯于星期四四、原料藥及制劑分析方法的驗證GC殘留溶劑方法驗證方法精密度原料/制劑中摻入殘留溶劑對照品（6×100%）原料/制劑樣品作為空白接受標準：（1）每個溶劑回收率的RSD：