臨床藥理學課件：第十八章 心血管系統(tǒng)疾病的臨床用藥1

第十八章心血管系統(tǒng)疾病的臨床用藥第4節(jié)心力衰竭的臨床用藥2023/4/201心力衰竭一、概述各種病理因素損傷心肌收縮、舒張功能，導致心排血量不能滿足全身組織供氧的需要而產(chǎn)生的臨床綜合征。主要表現(xiàn)：體（或肺）循環(huán)靜脈系統(tǒng)淤血，而動脈系統(tǒng)和組織血流灌注不足可分為左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭。2023/4/202臨床表現(xiàn)

左心衰竭

早期疲勞、乏力，常見癥狀呼吸困難（初起勞力性，可發(fā)展為夜間陣發(fā)性）、咳嗽、紅色泡沫樣痰、紫紺，心率增快，心尖搏動左下移位、心濁音界擴大，心臟雜音，兩肺底部干濕性啰音右心衰竭主要為體循環(huán)（包括門脈系統(tǒng)）靜脈壓增高引起的表現(xiàn)：食欲不振、惡心、嘔吐等，少尿（夜尿相對增多）等，發(fā)紺，頸靜脈怒張，肘靜脈壓增高，肝臟腫大，心臟擴大，三尖瓣區(qū)雜音，下肢水腫（重者胸水、腹水、全身水腫）全心衰竭兼有左、右心衰的表現(xiàn)當右心室排血量減少、肺動脈壓下降時，左心衰竭表現(xiàn)可減輕2023/4/203病理生理學基礎心肌收縮力

交感張力

心力心輸出量

腎素

心率射血阻抗

血管緊張素II外周阻力心搏出量

心肌重構(gòu)

(心臟擴大、心肌肥厚)

醛固酮

鈉水潴留左室搏出量

全身V壓水腫左室舒張末期容積

肺V壓呼吸困難

左室擴張心力，心率

心肌耗氧量

2023/4/204心肌重構(gòu)（構(gòu)形重建，remodeling）

超負荷時心肌原癌基因激活是心室肥厚構(gòu)型重建的始動因素。

心肌超負荷、血管緊張素II增多時，心肌細胞的原癌基因（c-fos、c-myc等）激活，表達出“轉(zhuǎn)錄因子”，再促進其他基因的轉(zhuǎn)錄與表達，促使細胞生長增殖、心肌的構(gòu)型重建，引起左室形態(tài)結(jié)構(gòu)改變、心臟機械效能減退，最終發(fā)展為心力衰竭。2023/4/205《慢性心力衰竭診治指南》修訂版，2005年----美國心臟病學會(ACC)/美國心臟學會(AHA)、歐洲心臟病學會(ESC)藥物分類的調(diào)整：1.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制藥：

1.1血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）

1.2血管緊張素II受體拮抗藥（ARB）

1.3醛固酮受體拮抗藥（ALDant）2.利尿藥（Diuretics）3.受體阻斷藥（

-blocker）4.強心苷（Cardiacglycosides）5.血管擴張藥（Vasodilator）6.其他藥物（Othersdrug）2023/4/206二、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及相關受體拮抗藥

（一）ACEI

—卡托普利依那普利培哚普利?ACEI、ARB用于治療CHF是抗心衰藥物治療的重要進展?緩解心衰癥狀同時的突出優(yōu)點：降低死亡率，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，防止心室重構(gòu)[藥理作用與機制]

①血管緊張素II外周阻力心輸出量

醛固酮鈉水潴留擴張冠脈、增加血供

②擴張阻力血管：后負荷心排血量擴張容量血管：前負荷腎血流

③AngII促進心肌細胞生長、增殖

心肌肥厚、構(gòu)形重建

ACEI2023/4/207[臨床應用及評價]

1.CONSENSUS,1987--北歐依那普利生存率協(xié)作研究嚴重心力衰竭，地高辛+利尿藥常規(guī)治療：療法n治療6個月治療12個月病死率相對危險度病死率相對危險度+依那普利12726%40%36%31%+安慰劑12644%52%2．SOLVD,1991--依那普利左室功能障礙研究4年累計病死率比安慰劑低16%，因心衰惡化再住院的危險度29%[不良反應及注意]

用藥初期低血壓反應，應小劑量開始，逐漸增量，少用強效利尿藥；合并腎功能不全者易發(fā)生高血鉀，避免同時用留鉀利尿藥。2023/4/208（二）血管緊張素II受體拮抗藥（ARB）

—氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦

直接阻斷AngII與其受體結(jié)合，預防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)國外指南：不能耐受ACEI時可改用ARB

國內(nèi)指南：ARB與ACEI地位相當（三）醛固酮受體拮抗藥（ALDant）

—螺內(nèi)酯、依普利酮最新研究：ALD參與心肌重構(gòu)，致心肌纖維化，誘發(fā)心律失常、猝死2023/4/209三、利尿藥1.噻嗪類--氫氯噻嗪2.袢利尿藥--呋塞米(速尿)3.留鉀利尿藥--氨苯蝶啶【藥理作用】

促進Na+、水排泄，減少體液量，降低心臟前、后負荷，消除或緩解靜脈淤血及其引發(fā)的肺水腫、外周水腫【臨床應用】

輕度CHF：噻嗪類單用作用平穩(wěn)、效果良好；中度CHF：口服袢利尿藥（或+噻嗪類、留鉀利尿藥）嚴重CHF：噻嗪類常無效，宜靜脈注射呋塞米2023/4/2010四、受體阻斷藥對心衰患者預后有益的受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛、比索洛爾【作用機制】1.抑制RAS過度興奮：Renin、AngII、醛固酮前負荷、后負荷2.保護心肌免受兒茶酚胺的持續(xù)性刺激，利于受體數(shù)目上調(diào)，恢復心臟對NS調(diào)節(jié)的正常反應，阻抑心肌細胞凋亡、心肌重構(gòu)（心衰：高水平兒茶酚胺可致心肌細胞受體數(shù)目）3.受體阻斷：心率、氧耗、延長舒張期冠脈灌注，改善心臟舒縮功能抑制異位節(jié)律，防止心衰并發(fā)心律失常，猝死【使用及注意】1.適應癥：擴張型心肌病心衰、冠心心絞痛伴心衰、交感N亢進的風心心衰；2.禁忌癥：嚴重心衰，嚴重竇緩，伴有病竇者；伴發(fā)高度房室傳導阻滯，伴支氣管哮喘；3.開始用極小劑量，每2~4周增量1次，防止心功能抑制；4.密切觀察，及時調(diào)整臨床用量。有低血壓時，應減量。2023/4/2011

五、強心苷類（一）藥理作用1

正性肌力作用直接增強心肌收縮力(正常和衰竭心臟)

功能正常心臟：在一定范圍內(nèi)，隨LVEDP，心輸出量(曲線1)

功能衰竭心臟：LVEDP，心輸出量不能相應增加(曲線2)，耗氧

強心苷：在相同的LVEDP水平，可使心輸出量（I）

血管擴張藥：LVEDP、心輸出量（V）

利尿藥：LVEDP，心輸出量不變（D）

I+V+D、I+V：心功能曲線明顯向左上偏移(曲線4)2023/4/20122交感神經(jīng)功能

正性肌力壓力感受器

交感張力

迷走張力

直接抑制交感神經(jīng)中樞?3心肌耗氧量

強心苷：正性肌力心肌作功

心肌耗氧

衰竭心臟：

前負荷左室舒張末容積心室壁張力心肌耗氧后負荷交感張力心率

強心苷：前、后負荷，心率，降低耗氧>>

增加耗氧

心肌耗氧心率2023/4/20134心臟電生理作用

強心苷的電生理作用包括直接作用、植物N的間接影響心臟各部位對強心苷的敏感性存在差異心臟電生理作用受劑量大小、濃度高低的影響

治療濃度(1~2ng/ml):交感，迷走，自律性，有效不應期延長，房室傳導

較高濃度：竇性過緩，房室傳導延緩、阻滯

中毒濃度：交感活動，自律性心律失常(細胞內(nèi)Ca2+超載，遲后除極)2023/4/2014（二）藥代動力學分類藥物顯效時間(h)峰效時間(h)慢效洋地黃毒苷46~12中效地高辛*

1~24~6速效毒毛花苷K5~10min0.5~2*應用最廣泛2023/4/2015地高辛1吸收

吸收部位：小腸吸收程度：個體差異大，生物利用度40~90%(不同片劑、同一藥廠不同批號的片劑)10%人群：腸道內(nèi)遲緩真桿菌可還原地高辛為無活性二氫地高辛，常規(guī)劑量達不到有效血濃度

2分布

骨骼肌65%，肝13%，心4%，腦3%

骨骼?。簲?shù)量最多心、肝：濃度最高血漿蛋白結(jié)合率25%，Vd2.5~11.5L/kg2023/4/20163代謝、排泄地高辛：主要以原型經(jīng)腎排泄，少量肝代謝；

t1/2：36h

清除率與肌酐清除率正相關地高辛洋地黃毒苷肌酐清除率每日清除百分數(shù)2023/4/2017（三）藥物相互作用

血濃度：奎尼丁，維拉帕米，胺碘酮，兒茶酚胺

—腎清除，Vd降低血濃度：降血脂藥(考來烯胺，考來替泊)—腸內(nèi)吸附，吸收減少生物利用度：紅霉素，四環(huán)素

—抑制腸菌，地高辛降解失活，血濃度2023/4/2018（四）臨床應用

1心力衰竭

*療效較好：高血壓病、瓣膜病、先心心衰

—為心臟負荷過重、收縮性能受損，心輸(低心輸型心衰)*療效較差：甲亢、嚴重貧血心衰

—為高心輸型心衰，病因治療為主*易中毒：肺心

—因肺A高壓、心肌缺氧、能量代謝障礙*不宜使用：心包填塞、縮窄性心包炎、嚴重二尖瓣狹窄致心衰等心肌外機械因素，使左室舒張期血液充盈受損。強心苷可加強心肌收縮、但難以改善心功能2023/4/2019（四）臨床應用2心律失常

*心房纖顫：首選藥物(負性傳導，心室率，改善泵血)*心房撲動：沖動(250~300次/分)<房顫，但較強、易傳入心室強心苷：心室率，房撲竇性心律*陣發(fā)性室上速：延長房室束不應期2023/4/2020（五）不良反應及其防治強心苷的臨床有效劑量已達中毒量的60%，故較易發(fā)生ADR1不良反應的臨床表現(xiàn)

(1)心臟：各種類型的心律失常

(2)胃腸道：厭食，惡心，嘔吐，腹瀉等

(3)神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈頭痛，疲倦，嗜睡，視色覺障礙

2不良反應的促發(fā)因素

(1)電解質(zhì)紊亂：低鉀、高鈣、堿中毒

(2)疾病：心肌缺血、甲減、心肌炎、腎功不全

(3)老年：肌肉，Vd，可能的腎功

(4)藥物相互作用：*奎尼丁、維拉帕米、胺碘酮、兒茶酚胺Dig血濃*普萘洛爾、利血平心動過緩、傳導阻滯加重，心肌抑制2023/4/20213中毒的診斷

用藥前后的癥狀、體征，心電圖變化，血濃度測定(>3ng/ml)

4中毒的治療*停藥：包括排鉀利尿藥，糖皮質(zhì)激素*補鉀：K+可與強心苷競爭與受體結(jié)合*抗心律失常：苯妥英鈉，利多卡因*地高辛特異抗體片斷(Fab)：*消膽胺：在腸腔中與強心苷多價結(jié)合排出

腸肝循環(huán)(Digit：26%;Dig：7%)，血濃度

5不良反應的預防*個體化合理用藥方案*避免中毒的促發(fā)因素2023/4/2022六、血管擴張藥（一）硝基血管擴張藥常用硝酸酯類

釋放NO，使cGMP合成，血管平滑肌松弛[藥理作用]

擴張容量血管中心V壓前負荷擴張肺血管肺A壓、外周阻力后負荷

心排血量，衰竭心臟的心功能曲線向左上偏移[臨床評價]

減輕心衰癥狀，提高運動耐力[用法與注意]*硝酸異山梨酯片10~40mg，q6h口服。*劑量過大，療效不增加，易導致耐受性，避免長時間連續(xù)使用

（二）肼屈嗪主要擴張小動脈，降低外周阻力，增加心輸出量，增加腎血流量長期使用可致腎素、醛固酮，水鈉潴留，故主要用于腎功能不全或ACEI不能耐受的CHF2023/4/2023七、其他正性肌力藥物強心雙吡啶類正性肌力藥，但化學結(jié)構(gòu)、作用機制不同于強心苷類、兒茶酚胺類臨床應用藥物：氨力農(nóng)、米力農(nóng)(作用強15~20倍)[藥理作用]

抑制磷酸二酯酶

cAMP

*心?。菏笴a2+進入心肌細胞正性肌力作用

*血管平滑?。捍龠M肌槳網(wǎng)Ca2+攝取平滑肌細胞內(nèi)Ca2+外周血管擴張2023/4/2024[體內(nèi)過程]

?

氨力農(nóng)：吸收迅速，tmax0.5~2h，t1/22~3h(健康人)、6h(患者，個體差異大)，蛋白結(jié)合率10~20。60%肝代謝，40%原形腎排泄?米力農(nóng)：Vd0.35L/kg，t1/21.5~2h，總清除率100~150ml/(kgmin)[臨床應用與評價]

?氨力農(nóng)：外周阻力，心輸，左室充盈壓改善心功能

血小板減少發(fā)生率達20%，口服制劑的長期用藥已被停止?米力農(nóng)：長期po，使心功能IV級心衰患者死亡率53%；中、重度心衰患者易發(fā)生低血壓、暈厥，不適合長期口服，僅供短期靜注!2023/4/2025八、心力衰竭的藥物治療原則1.去除基本病因、誘發(fā)因素及影響心功能的各種并發(fā)癥；2.一般治療減少體力活動和精神刺激。及時防治水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂。限鈉飲食可有效減輕心臟負荷；3.有水腫時首選噻嗪類利尿劑(注意低血鉀)；與螺內(nèi)酯合用，可協(xié)同利尿、