硼替佐米與周圍神經病變

硼替佐米與周圍神經病變第1頁/共20頁一、MMPN定義：MMPN是指在MM疾病過程中出現(xiàn)的任何形式的PN（如損傷、炎癥或變性），臨床出現(xiàn)感覺神經、運動神經及自主神經受損的癥狀或體征。第2頁/共20頁二、分類：MMPN按照發(fā)生的原因主要分為兩大類：1、疾病本身相關PN，包括M蛋白及繼發(fā)性代謝異常、腫瘤壓迫及浸潤所致PN。2、藥物治療相關PN，包括硼替佐米治療相關PN（BIPN），沙利度胺相關PN（TIPN）、長春新堿、順鉑等所致PN。第3頁/共20頁1、MMPN影響因素：

MM好發(fā)于老年群體，患病時的基線情況，尤其是基線就有神經病變者發(fā)生BIPN的幾率增加，另外高齡、糖尿病病史、血管病史、疾病分期較晚、肥胖及肌酐清除率降低等，均為MMPN發(fā)生的促進因素和危險因素。MM患者本身發(fā)病時腫瘤壓迫、M蛋白、相關代謝性異常及治療藥物是導致PN的影響因素，而藥物治療相關PN是主要影響因素。第4頁/共20頁2、BIPN影響因素：藥物治療相關PN的發(fā)生主要隨藥物劑量累積而增加。BIPN一般在患者接受硼替佐米累積劑量為16.3-26mg/m2時出現(xiàn)，劑量累積到42-45mg/m2時，BIPN的發(fā)生率將達到平臺期，但個別患者例外。硼替佐米再治療的PN發(fā)生率為16-40%，其中3級PN為5-9%。多數(shù)BIPN在停藥后具有可逆性。VISTA研究顯示，79%BIPN在降低劑量或停藥后中位時間1.9個月時至少改善1個等級，60%BIPN在降低劑量或停藥后中位時間5.7個月時癥狀完全消失或緩解至基線水平。第5頁/共20頁BIPN機制：BIPN機制尚不完全清楚。1、可能與硼替佐米抑制NF-κB，阻斷神經元存活的神經生長因子轉錄，導致小纖維感覺神經元營養(yǎng)缺失，引發(fā)周圍神經損傷。2、可能與硼替佐米促進以線粒體為基礎的凋亡通路激活，與感覺神經元空泡變性、神經脫髓鞘有關。3、可能與硼替佐米抑制細胞微管骨架的重組及錯誤折疊蛋白清除受阻有關。

第6頁/共20頁三、MMPN診斷：除詳細詢問病史、進行癥狀與體征評估外，應按條件開展神經功能評分及神經電生理檢測。第7頁/共20頁1、病史對骨髓瘤的起病情況，病程，是否存在MM本身所致的PN以及伴隨其它疾病如糖尿病等情況詳細詢問。著重詢問PN的發(fā)生與骨髓瘤發(fā)病、進展、用藥史（類別、劑量、用藥頻度)以及伴隨疾?。ㄈ缣悄虿。┑惹闆r的時間邏輯關系。2、癥狀體征MMPN包括感覺神經病變、運動神經病變及自主神經病變，根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良事件標準4.0版本對PN分級。第8頁/共20頁NCI-CTCAE4.0版本周圍神經病變分級病變類型1級2級3級4級5級

感覺神經病變無癥狀，深腱反射喪失或感覺異常中度癥狀，工具性日常活動受限癥狀嚴重，日常生活自理受限危及生命死亡

運動神經病變無癥狀，僅臨床或診斷觀察，不干預中度癥狀，工具性日?；顒邮芟薨Y狀嚴重，日常生活自理受限危及生命

死亡神經痛輕度痛中度癥狀，工具性日常活動受限嚴重痛，日常生活自理受限

第9頁/共20頁（1）、感覺神經病變MMPN主要為遠端對稱性感覺神經病變，表現(xiàn)為四肢末端感覺異常麻木、燒灼感等，癥狀通常較溫和，少數(shù)可致殘。藥物相關PN病變多在四肢遠端，腳部癥狀最早出現(xiàn)，從遠端向近端擴散，呈手套和長襪樣分布。長春新堿、沙利度胺和硼替佐米治療期間，腳趾和手指的感覺減退、感覺異常和痛覺過敏是最常見的癥狀，其中神經源性疼痛可能是銳痛，也可能是燒灼樣疼痛，多位于腳趾和腳跟，但也會累及指尖和手掌。第10頁/共20頁（2）、自主神經病變包括體溫調節(jié)和出汗異常；便秘、腸梗阻等消化系統(tǒng)癥狀；排尿障礙、尿潴留等泌尿系統(tǒng)癥狀；直立性低血壓、暈厥等心血管系統(tǒng)癥狀。（3）、運動神經病變MM治療藥物較少單純引起運動障礙。運動神經受累往往發(fā)生于已有重度周圍感覺神經病變的情況下，可表現(xiàn)為肌肉痙攣、震顫或遠端肌肉無力。第11頁/共20頁3、神經系統(tǒng)檢查（1）、篩查：通過神經系統(tǒng)?？茩z查，對肢體的痛覺、溫覺、觸覺、震動覺和跟腱反射進行篩查。（2）、神經電生理檢查—神經傳導速度（NCV）檢查：包括運動神經傳導速度（MCV）測定和感覺神經傳導速度（SCV）測定。對于初篩后高度懷疑PN的患者，通常檢測正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經及腓腸神經等。若NCV有1項或1項以上異常則為陽性。（3）、其他評估方法：包括神經功能評分法及定量感覺檢查（quantitativesensorytesting，QST）等。第12頁/共20頁四、診斷標準符合3條標準1、明確的MM病史。2、診斷骨髓瘤疾病時、藥物治療中及之后出現(xiàn)相關臨床癥狀和體征。3、以下檢查的4個方面中任何1項或1項以上異常（1）感覺神經檢查（痛覺、溫覺、觸覺、振動覺等）；（2）運動神經檢査（肌力、踝反射、橈反射等）；（3）自主神經檢查（發(fā)汗試驗、皮膚劃痕試驗等）；（4）神經電生理檢査NCV符1項或1項以上減慢。第13頁/共20頁五、治療1、原發(fā)病治療：積極控制原發(fā)病有助于PN的改善。2、對癥治療：及時使用神經保護劑盡可能修復神經病理變化，減輕PN損傷程度。供選擇藥物包括：B族維生素（B1、B6、B12、甲鈷胺、腺苷鈷胺、葉酸等）、神經妥樂平、神經節(jié)苷脂等促進神經修復藥物。營養(yǎng)補充劑（魚油，ω-3脂肪酸，月見草油，亞麻種子油）。以上不同種類的藥物可單用或聯(lián)合使用。在MM患者接受化療時就可使用，若無PN出現(xiàn)，在化療療程結束后可暫停使用；若治療過程出現(xiàn)PN，這些措施可一直使用直至PN癥狀緩解。第14頁/共20頁

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院血液科邵宗鴻2017

大劑量靜脈輸注甲鈷胺:每次2000μg，加入0.9%生理鹽水100ml，靜脈滴注＞1h，于化療前1h應用，連續(xù)輸注28d。治療過程中避免使用其他神經營養(yǎng)藥及擴血管藥物。

第15頁/共20頁浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院經驗外洗方洗方治療，組成：蘇木、桂枝、伸筋草、丹參、獨活、羌活各30g。水煎后取藥汁300ml左右，加入1200ml溫水每日浸泡，時長30分鐘，水溫適度，早晚各一劑，持續(xù)使用1月。南通大學附屬醫(yī)院研制“神經方”湯劑主要成分有牛膝、當歸、菟絲子、白術、黃芪、紅花等。

第16頁/共20頁六、預防由于藥物相關BIPN尚無特異性治療藥物，預防仍是最有效的措施。調整藥物劑量、給藥時間及方式，是目前降低藥物治療相關PN的發(fā)生率及嚴重程度的最好方法。硼替佐米劑量、給藥時間及給藥方式調整：BIPN具有劑量依賴性并多數(shù)可逆的特征，因此可嚴格遵照藥物說明書的劑量調整方案，包括改變劑量或頻率。研究顯示，總劑量相近情況下，每周2次與每周1次給藥緩解率無顯著差異，而每周1次給藥可使PN發(fā)生率顯著下降。另外，給藥方式由靜脈改為皮下注射，可顯著降低PN的發(fā)生率以及嚴重程度。第17頁/共20頁其他：一、著寬松衣服和鞋襪、溫水足浴、針灸等治療。MM患者在病程中出現(xiàn)麻痹性腸梗阻應立即停用相關藥物，予胃腸減壓、灌腸等處理。如出現(xiàn)尿潴留也應立即停用相關藥物，予局部熱敷、針灸、按摩、導尿等處理。二、神經性疼痛的處理，神經保護劑治療基礎上，建議順序：