手性藥物的拆分技術

手性藥物的拆分技術第1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六對映異構體和消旋體晶體RSRRRRRRRRR

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聚集體(conglomerate)消旋體第2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六光學異構體和消旋體晶體間區(qū)別對偏振光的折射不同填充方式不同(固體)光學異構體填充方式：P21Mp108oCd=1.417外消旋體填充方式：Pna21Mp89oCd=1.390第3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性化合物的合成策略手性化合物ChiralCompds消旋體Racemates手性源Chiralpool前手性底物ProchiralSubstrates結晶拆分Crystallization動力學拆分KineticResolution色譜拆分Chromatography合成Synthesis

不對稱合成AsymmetricSyn.化學催化Chemocatalysis生物催化Biocatalysis第4頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六各制備方法應用統(tǒng)計化學催化不對稱合成生物催化不對稱合成手性源合成結晶拆分色譜拆分(HPLC)實驗室規(guī)模MLHH-MH中試規(guī)模H-MMHMM小規(guī)模生產H-MH-MHH-MM大規(guī)模生產HMM-LH-MHH：使用頻率高;M：中等頻率，有一些問題;L較少使用，問題較多第5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六拆分技術定義及其分類拆分(resolution)技術：將外消旋體中的二個對映異構體分開，得到光學活性產物的一種方法特點：操作簡便、實用性強、重現(xiàn)性好核心：創(chuàng)造不對稱環(huán)境方法學分類：結晶拆分法(物理拆分法、化學拆分法)動力學拆分法(生物催化的動力學拆分)復合拆分和包合拆分法色譜拆分法第6頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六一手性藥物的結晶拆分法(最常用)直接結晶法：利用外消旋體具有形成聚集體(conglomerate)的性質，兩個異構體分別各自聚結、自發(fā)地以純結晶形式析出分類：自發(fā)結晶拆分法優(yōu)先結晶拆分法逆向結晶拆分法外消旋體的不對稱轉化和結晶拆分法在光學活性溶劑中的結晶拆分法間接結晶法：將外消旋體與光學純的化合物形成非對映異構體，利用非對映異構體的溶解度差別，使其中一個異構體結晶析出第7頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六1自發(fā)結晶拆分法(spontaneousresolution)

巴士德(Pasture)結晶酒石酸左旋體半面結晶向左，右旋體半面結晶向右自發(fā)結晶拆分:指外消旋體在結晶的過程中，自發(fā)的形成聚集體,利用所生成的結晶體之間互為鏡像的關系而將其拆分

應用條件：聚集體特性(5~10%)，有晶體形狀應用較少

對非聚集物(如液體)的化合物進行衍生化轉變成具有聚集物的特性第8頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六對映異構體和消旋體晶體RSRRRRRRRRR

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聚集體(conglomerate)消旋體第9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六2優(yōu)先結晶法(preferentialcrystallization)

定義：在飽和或過飽和的外消旋體溶液中加入其中一個對映異構體的晶種，造成兩個對映異構體具有不同的結晶速率，進行拆分條件：能形成具有穩(wěn)定結晶形式聚集體的外消旋體應用：

1934年腎上腺素鹽酸組氨酸的拆分20世紀50年代氯霉素中間體的拆分20世紀60~70年代，工業(yè)用丙烯腈拆分制備L-谷氨酸(1.3噸/年)氨基酸的拆分第10頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六循環(huán)優(yōu)先結晶法操作：拆分時，先將外消旋體制成過飽和溶液加入其中任何一種較純的旋光體(如右旋體)作晶種冷卻析出右旋體的晶體后，迅速分離因右旋體的大量析出，使溶液中左旋體的量多于右旋體，再往溶液中加入外消旋體使其成為過飽和溶液重復如前的操作，則可得大量的左旋體如此可交叉循環(huán)拆分多次應用：默克拆分甲基多巴的硫酸氫鹽制備抗高血壓藥物L-甲基多巴第11頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六優(yōu)先結晶法拆分指數(shù)及其影響因素拆分指數(shù)(resolutionindex,RI)RI=［W產物×ep–W晶種］/E過量RI≥1時，有效RI＝1時，無效采用優(yōu)先結晶拆分法拆分規(guī)律外消旋體的鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽等)比形成共價外消旋體更容易通過優(yōu)先結晶法拆分。溶解度比(ax=SR/SA，SR和SA分別為外消旋體和一種對映異構體的溶解度)<2時比>2更有利于優(yōu)先結晶法拆分適當?shù)臄嚢杷俣葘Υ龠M晶體的生長有利所使用晶種的顆粒大小和組成必須均一盡可能減少溶液中存在的其它粒子和顆粒，以免成為所不期望的晶核影響結晶第12頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六3逆向結晶法定義:在飽和的外消旋體溶液中加入可溶性某一種構型的異構體[如：(R)-異構體]，添加的(R)-異構體就會吸附到外消旋體溶液中的同種構型異構體結晶體的表面，從而抑制了這種異構體結晶的繼續(xù)生長，而外消旋體溶液中相反構型的(S)-異構體結晶速度就會加快，從而形成結晶析出。如：在外消旋的酒石酸鈉銨鹽的水溶液中溶入少量的(S)-(-)-蘋果酸鈉銨或(S)-(-)-天冬酰胺時，可從溶液中結晶得到(R,R)-(+)-酒石酸鈉銨條件：能形成聚集體的化合物添加物必須和溶液中的化合物在結構和構型上有相關之處。這樣所添加的物質才能嵌入生長晶體的晶格中，取代其正常的晶格組份并能阻止該晶體的生長第13頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六逆向結晶法拆分實例

外消旋體手性添加物首先沉淀出的對映體蘇氨酸(threonine)(S)-谷氨酸，(S)-谷酰胺，(S)-天冬酰胺，(R)-半胱氨酸，(S)-苯丙氨酸，(S)-組氨酸，(S)-賴氨酸，(S)-天冬氨酸(R)-蘇氨酸谷氨酸鹽酸鹽(glutamicacidhydrochloride)(S)-賴氨酸，(S)-鳥氨酸，(S)-組氨酸，(S)-絲氨酸，(S)-蘇氨酸，(S)-半胱氨酸，(S)-絡氨酸，(S)-亮氨酸(R)-谷氨酸天冬酰胺·H2O(asparaginemonohydrate)(S)-谷氨酸，(S)-天門冬氨酸，(S)-絲氨酸，(S)-賴氨酸，(S)-谷酰胺，(S)-鳥氨酸，(S)-組氨酸(R)-天冬酰胺對羥基苯甘氨酸-對甲苯磺酸鹽(p-hydroxyphenyl)glycinep-toluenesulfonate(S)-苯甘氨酸，(S)-絡氨酸，(S)-對甲氧基苯甘氨酸，(S)-色氨酸，(S)-苯丙氨酸，(S)-賴氨酸，(S)-多巴，(S)-甲基多巴(R)-對羥基苯甘氨酸組氨酸鹽酸鹽(histidinehydrochloride)(S)-色氨酸，(S)-苯丙氨酸(R)-組氨酸苯基羥基丙酸(phenylhydroxypropionicacid)(S)-苯丙乳酸(R)-苯基羥基丙酸第14頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六4外消旋體的不對稱轉化和結晶拆分

將拆分和外消旋化的過程同時進行，也有稱之為動態(tài)動力學拆分

一級不對稱轉化:指在外部手性試劑的作用下，溶液中對映異構體之間的平衡發(fā)生移動，產生非等量的關系，形成外消旋體的不對稱轉化和結晶拆分。這種轉化通常發(fā)生在非對映異構體之間二級不對稱轉化：指在平衡混合物中，其中一個對映異構體自發(fā)緩慢的結晶或加入純對映異構體晶種結晶時，由于其結晶速度比平衡速度慢，則溶液中的平衡不斷被打破，形成外消旋體的不對稱轉化和結晶拆分。這種情況又被稱為“結晶誘導的不對稱轉化”，是將外消旋體轉變成單一純對映異構體

最適合用于羰基a手性碳原子上含有H原子的羰基化合物。在堿性條件下，羰基a手性碳原子上的H通過烯醇化發(fā)生外消旋第15頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六植物生長調節(jié)素(paclobutrazol)的前體酮的不對稱轉化和結晶

(R)-3-10 (S)-3-10H第16頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六非甾體抗炎藥物萘普生(naproxen)的不對稱轉化和拆分(+)-萘普生甲酯87%收率萘普生甲酯是一個聚集體其中一個對映異構體的結晶將同時伴隨著另一個對映異構體的消旋化此外，萘普生的乙胺鹽溶液也可以用上述方法拆分，拆分收率達90%第17頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六縮膽囊素拮抗劑消旋和拆分消旋后與樟腦磺酸(CAS)成鹽析晶Merck公司“一鍋煮”法6公斤生產規(guī)模第18頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六氨基酸及其衍生物不對稱轉化和結晶拆分一般方法：通常將氨基酸制備成N-?；被?，在溶液或熔融的條件下均可發(fā)生外消旋化將氨基酸的氨基和醛類化合物，如丁醛、水楊醛反應形成希夫堿也可促進其外消旋化第19頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六5在光學活性溶劑中的結晶拆分定義：是指使用光學活性的溶劑或含有一定量的光學活性物質作為共溶質的非手性的溶劑來進行對映異構體的結晶分離發(fā)展及現(xiàn)狀：19世紀末，Van’tHoff等發(fā)現(xiàn)對映異構體在光學活性溶劑中溶解度存在差異迄今為止，用這一原理僅得到一些對映異構體過量的結晶，未能真正實現(xiàn)拆分的目的對映異構體在光學活性溶劑中溶解度大致可以分為兩大類：普通含手性的有機化合物。溶解度雖有一些差別，但差別并不很大含手性的有機金屬絡合物。在含羥基的光學活性溶劑中(或含有光學活性的離子化合物的非手性溶劑中)的溶解度有較大的差異。原因可能是由于手性有機金屬絡合物的(+)或(-)離子與光學活性溶劑有較強的非對映異構體絡合物第20頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六6間接析晶法兩種非對映異構體鹽溶解度存在差異應用條件：所形成的非對映異構體鹽中至少有一個能夠結晶；兩個非對映異構體鹽的溶解度差別必須顯著兩個非對映異構體之間不能發(fā)生相互作用生成復鹽或加成化合物兩種非對映異構體在固態(tài)情況下不能發(fā)生部分混合形成固體溶液應用范圍：酸、堿、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸的外消旋體影響因素：拆分劑的選擇溶劑的選擇非對映異構體的形成和拆分原理第21頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六7“交互拆分”(reciprocalresolution)和“相互拆分”(mutualresolution)相互拆分：兩對對映異構體，溶解度存在差異，假設dA·dB/lA·lB對映體溶解度較小，則可以加入dA·dB(或lA·lB)晶種，使其中一種同構型的鹽優(yōu)先析出。此時在溶液中還存在著一個溶解度較小的鹽和另一對溶解度較大對映體鹽，采用上述加入晶種的結晶方法就可以得到四個光學活性化合物。不需光學純的拆分劑，拆分方法更加經濟實用。前提條件是使用拆分劑的逆向拆分必須是可行的。第22頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六N-芐氧羰酰丙氨酸和麻黃堿的正常拆分、交互拆分及相互拆分拆分方法類型待拆分物拆分劑非對映異構體產物溶解度較小的鹽

溶解度較大的鹽常規(guī)拆分方法（±)-Z-Ala(-)-Eph(-)-Z-Ala·(-)-Eph(+)-Z-Ala·(-)-Eph（±)-Z-Ala(+)-Eph(+)-Z-Ala·(+)-Eph(-)-Z-Ala·(+)-Eph常規(guī)交互拆分方法（±)-Z-Ala(-)-Eph(-)-Z-Ala·(-)-Eph(+)-Z-Ala·(-)-Eph（±)-Eph(+)-Z-Ala(+)-Z-Ala·(+)-Eph(+)-Z-Ala·(-)-Eph相互拆分方法a富含(+)-Z-Ala（±)-Eph(+)-Z-Ala·(+)-Eph(+)-Z-Ala·(-)-Eph相互拆分方法（±)-Z-Ala（±)-Eph(+)-Z-Ala·(+)-Ephb(+)-Z-Ala·(-)-Ephd(-)-Z-Ala·(-)-Ephc(-)-Z-Ala·(+)-Ephda該方法是用于富含(+)-Z-Ala的Ala拆分；b加入(+,+)鹽為晶種；c加入(-,-)鹽為晶種；d

(+)-Z-Ala·(-)-Eph和(-)-Z-Ala·(+)-Eph的非對映異構體鹽未結晶得到。麻黃堿N-芐氧羰?；彼岬?3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六磷霉素(fosfomycin)與(±)-a-苯乙胺的相互拆分第24頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六8半量拆分方法(平衡法)

半量拆分法中拆分劑的用量是被拆分化合物量的一半，另一半采用無光學活性的酸和堿。因溶液中存在四種鹽的平衡，所以又稱之為“平衡法”。

或

優(yōu)點:節(jié)約拆分劑的用量，且有時可增大溶解度的差異。第25頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六半量拆分方法應用

非甾體抗炎藥物萘普生的拆分抗結核藥物乙胺丁醇的中間體2-氨基丁醇的拆分改進：我國發(fā)現(xiàn)用硫酸代替鹽酸所得到的效果更好匈牙利專利報道2-氨基丁醇：D-酒石酸＝4:1（摩爾比）甲苯－甲醇混合溶劑析晶得一中性的鹽[二份(+)2-氨基丁醇與一份酒石酸組成]

效果比較好第26頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六間接析晶法拆分劑的選擇原則原則1（物理和化學性質要求）：拆分劑必須和被拆分的外消旋體容易形成非對映異構體鹽，且易從分離后的非對映異構體中除去在普通的溶劑中，所形成的兩個非對映異構體鹽的溶解度差別必須顯著。即其中一個非對映異構體鹽能較易地形成而結晶析出拆分劑必須來源方便，價格低廉，易于制備或獲得，在解析以后回收率高拆分劑本身的化學性質穩(wěn)定，光學純度高原則2（化學結構特征要求）：

堿性或酸性基團與手性中心的距離要近引入多個的極性基團且位于關鍵官能團的鄰近，有利于在與對映異構體成鹽時，造成兩個以上的接觸點，提高了拆分能力增加拆分劑的酸、堿性，特別是當被拆分的外消旋物是弱酸弱堿時則更為重要第27頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六常見藥物的拆分實例

手性藥物拆分劑氨芐西林(ampicinin)D-樟腦磺酸乙胺丁醇(ethambutol)L-(+)-酒石酸氯霉素(chloramphenicol)D-樟腦磺酸右丙氧芬(propoxyphene)D-樟腦磺酸右溴苯那敏(dexbrompheniramine)D-苯基琥鉑酸磷霉素(fosfomycin)a-苯乙胺甲砜霉素(thiamphenicol)D-(-)-酒石酸萘普生(naproxen)辛可寧地爾硫卓(diltiazem)a-苯乙胺第28頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于手性酸和內酯拆分的拆分試劑

生物堿萜類化合物合成的胺類化合物氨基酸及其堿性的衍生物也用作手性羧酸的拆分劑第29頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于手性堿拆分的拆分試劑

酒石酸及其?；苌锸遣鸱謮A性化合物的常用試劑是一個多元酸，拆分時使用量與被拆分物摩爾比為1:1，得的是非對映異構體的酸式鹽?；苌锼嵝员染剖釓姺减；囊胩峁┝祟~外的作用基團增強了?；苌飳Ρ徊鸱治锏姆菍τ丑w的識別，并且使所形成的非對映體更易結晶

第30頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于手性堿拆分的拆分試劑脫氧膽酸拆分水溶性比較高的胺，效果比較好

扁桃酸及其衍生物和Mosher酸可拆分伯胺、仲胺類化合物

酸性比較強的樟腦磺酸和(S)-(+)-1,1’-聯(lián)萘基磷酸(pKa=2.5)可作為難以拆分的叔胺類化合物的拆分劑第31頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于氨基酸拆分的拆分試劑

在有機合成中，外消旋氨基酸的拆分通常使用其保護的形式，大多數(shù)為氨基?；漠a物，如：N-乙?；?、N-甲酰基、N-苯甲?；?、N-對甲苯磺?；?、N-鄰苯二甲?；?、N-芐氧羰基、N-(對硝基苯基)亞磺?；庀被岬陌被；a物成為了酸性化合物，可通過使用堿性拆分劑拆分，如：番木鱉堿、奎寧及麻黃堿氨基酸可直接用手性酸作拆分劑進行拆分，而不必將氨基酸進行保護，如：可用扁桃酸進行氨基酸的拆分；10-樟腦磺酸拆分2-叔丁基甘氨酸第32頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于拆分手性羥基化合物的拆分試劑

含有羥基的化合物有醇、二醇、硫醇、二硫醇和酚對醇類化合物的拆分通常采用酯衍生化的方法早期使用鄰苯二甲酸酐和醇反應制成鄰苯二甲酸單酯，再利用其中一個游離的羧基和手性的堿性拆分劑形成非對映異構體的鹽現(xiàn)在可將醇直接和手性的羧酸反應形成非對映異構體的酯，通過結晶的方法或色譜分離的方法來進行拆分常用的手性拆分劑有：扁桃酸及其衍生物和Mosher酸、10-樟腦磺酸等二醇化合物含有雙羥基，在轉變成酯時通常轉變?yōu)閱熙ゼ纯搔?莰烷酸還可以用于手性含酚類化合物的拆分利用手性的異氰酸酯，如：(R)-萘乙基異氰酸酯和胺類化合物反應形成非對映體的氨基甲酸酯同樣可以達到目的。這一方法對難拆分的醇，特別是叔醇的拆分也可以得到較好的結果第33頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于手性醛和酮拆分的拆分試劑

原理：利用羰基的反應活性將其轉變成含共價鍵的非對映異構體再進行拆分利用鄰位手性二羥基和醛、酮的羰基縮合生成非對映異構體的縮醛或縮酮進行拆分，如酒石酸衍生物和(R,R)-2,3-丁烷二醇

利用手性的胺、氨基酸酯和肼與醛或酮的羰基形成非對映異構體的希夫堿、腙來進行拆分。如抗生育藥物棉酚(gossypol)的拆分醛和酮類化合物還可以通過和鄰羥基胺或鄰二胺反應生成非對映異構體的噁唑烷或咪唑烷如：麻黃堿(ephedrine)第34頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六9組合拆分(combinatorialresolution)定義：采用一組同一結構類型的手性衍生物的拆分劑家族(resolvingagentfamily)代替單一的手性拆分劑進行外消旋化合物的拆分實驗發(fā)現(xiàn)，在待拆分的外消旋體溶液中加入一組拆分劑家族后，通?？梢院芸斓爻恋淼玫椒菍τ钞悩嬻w鹽的結晶，拆分得到的化合物的光學純度(e.e.)高達90%以上，收率幾乎達到定量的程度第35頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六組合拆分特點與前述的經典拆分方法相比較：結晶速度快，收率高，純度也較高

前面提及的“形成非對映異構體”的拆分原理，是采用單一的純度較高的拆分劑與被拆分的外消旋手性化合物形成一對非對映異構體的鹽，利用這一對非對映異構體的溶解度差別，將其分離，達到拆分的目的。但是并不是每一種手性化合物都可以用作拆分劑的第36頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六組合拆分試劑拆分劑家族：常用的手性拆分劑為原料經結構修飾得到的衍生物也可是含有不同取代基的某一類結構類型的化合物也可是含有消旋物的混合物拆分劑家族組成不同，但各組分的比例相等拆分劑家族不是各種拆分劑的隨機組合，也不是具有相同官能團拆分劑(例如手性羧酸如酒石酸、乳酸、蘋果酸)相混合在拆分劑家族中，各個拆分劑之間有非常強的結構類似性和立體化學的均一性(主要指同一的手性和化合物的對映純度)第37頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六組合拆分試劑1——拆分酸性化合物a-苯乙胺類拆分劑家族PE-I，PE-II和PE-III鄰氨基醇PG第38頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六組合拆分試劑2——拆分堿性化合物酒石酸類衍生物的拆分劑家族T和TA拆分劑家族P，PGA和M也可用于氨基醇類化合物的拆分

對位取代的扁桃酸MN-取代的苯甘氨酸PGA

鄰位取代的苯丙二醇磷酸酯P等第39頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六小結在結晶拆分中，直接拆分法需要被拆分物能形成聚集物，經過物理手段形成結晶進行分離；而在形成非對映體的拆分中，一般是利用被拆分物中存在的官能團，如羧基，氨基，羥基，酯基，醛或酮基與手性拆分試劑，如手性羧酸或手性胺，形成離子鍵或共價鍵的非對映異構體，再通過結晶進行分離。但是對于那些結構中不存在明顯的、可利用官能團時，結晶拆分方法的應用顯然受到一些限制，而新近發(fā)展起來的復合拆分和包合拆分正是可以解決這些問題第40頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動力學拆分

第41頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六二動力學拆分(kineticresolution)定義:利用外消旋混合物中二個對映異構體(A,B)與手性催化劑反應速度的不同，其中反應速度快的對映異構體轉化為產物(P），而反應速度慢的對映異構體仍以原有的形式(Q)存在在反應體系中。然后將P和Q分離，通過這樣的方法可以達到拆分的目的。動力學拆分效率可通過光學異構體比率（E）來表示，即反應速度快的異構體和反應速度慢的異構體的反應速度常數(shù)KA和KB的比值通過動力學拆分得到的對映異構體純度仍用對映異構體純度(enantiomericexcess,ee)來表示，但對于分離得到的未反應對映異構體（Q）和產物（P）分別用(eeQ)和(eeP)表示第42頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動力學拆分的實現(xiàn)動力學拆分可以通過化學或酶的方法實現(xiàn)化學催化拆分更經濟酶催化拆分E值更高分類：化學方法化學等量反應方法化學催化反應方法酶催化方法動態(tài)動力學拆分法第43頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六Sharpless的烯烴不對稱環(huán)氧化法（含手性羥基的烯丙醇類化合物）動力學拆分的化學等量反應方法條件：氧化劑：化學等量的過氧化物催化劑：催化量的酒石酸酯和四異丙氧基鈦收率：70％－90％，ee90％第44頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六化學等量手性助劑動力學拆分萘普生除蟲菊酸(pyrethroidacid)和芳氧基丙酸也可用此法進行的動力學拆分

(S)-萘普生

R-1-(4-吡啶基)乙醇(R,R)-萘普生1-(4-吡啶基)乙醇酯酸酐第45頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動力學拆分的化學催化反應方法化學催化劑:為貴金屬配合物的催化劑催化的反應類型：水解、氧化、還原、?；热纾篔acobsen等手性(Salen)Co(I)催化劑催化外消旋末端環(huán)氧化合物的水解動力學拆分反應此方法應用到治療老年癡呆癥的藥物Ｔ588的重要中間體A和鹽酸左旋沙丁胺醇的重要中間體B的拆分第46頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動力學拆分的酶催化方法

酶的動力學拆分通常是以脂肪酶、酯酶、蛋白酶等水解酶為手性拆分催化劑主要用于光學活性的醇、酸、酯的制備利用酶對對映異構體的識別作用，可有效的拆分外消旋化合物特點:拆分效率和立體選擇性高,反應條件溫和,環(huán)境污染少缺點:反應多數(shù)在水相中進行(化合物在水中的溶解度低，產物的濃度低),分離困難較大;在水相中酶的特異性難以調節(jié)，使水相中酶催化拆分法應用范圍受到較大的限制20世紀80年代非水相中的酶催化優(yōu)點：酶具有高效性，酶促反應可在中性、常溫、常壓下進行；酶源豐富；具有較好的區(qū)域選擇性和立體選擇性第47頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性酸藥物的酶催化動力學拆分手性酸類藥物制成相應酯，利用酶選擇性水解某一對映異構體的酯成手性酸，達到動力學拆分的目的

應用：外消旋萘普生酯拆分制備(S)-萘普生白曲霉菌(Candidacylindracea)中的脂肪酶(收率:40%,ee>98%)(收率:45%,ee>98%)外消旋布洛芬甲酯拆分制備(S)-布洛芬羧酸酯酶NP

(ee>98%)馬肝酯酶(ee>96%)羧酸酯酶NP第48頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性酸藥物的酶催化動力學拆分應用脂肪酶PS水解手性羧酸酯拆分得到(R)-型手性羧酸合成子合成新型抗高血壓藥16-氟前列腺素血管緊張素轉化酶抑制劑Cilazapril白三烯拮抗劑Ro233544的手性合成子

用白曲霉菌脂肪酶、灰鏈霉菌(Streptomycesgriseus)脂肪酶、枯草桿菌蛋白酶進行維生素E、抗生素florfenicol、氯霉素手性羧酸合成子的拆分第49頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性酸酯藥物的酶催化氨解動力學拆分手性酸酯在脂肪酶的催化作用下可以和氨發(fā)生氨解反應，生成相應的酰胺。特點：適用于化學方法難以合成的不飽和脂肪酸的酰胺由于許多酰胺在有機溶劑中溶解度低，因此在氨解反應過程中易于從反應體系析出，可實現(xiàn)產物的在線分離，且有利于平衡向產物方向移動如：布洛芬的氯乙酯(S)-布洛芬氯乙酯(R)-布洛芬酰胺ee96%第50頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性醇藥物的酶催化動力學拆分將手性醇類藥物制成相應的酯，利用酶選擇性水解某一對映異構體的酯成手性醇，從而達到動力學拆分的目的應用：芳氧基苯丙醇胺類β-受體阻斷劑，如普萘洛爾(propranol)，倍他洛爾(betaxolol)等藥物的拆分抗腫瘤藥物紫杉醇的側鏈和5-羥色胺拮抗劑主環(huán)的動力學拆分OH(S)-普萘洛爾(R)-普萘洛爾第51頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性酰胺類藥物的酶催化動力學拆分工業(yè)應用：青霉素?；?penicillinacylase，PA)拆分合成6-氨基青霉烷酸PA拆分半合成β-內酰胺抗生素PA拆分氯碳頭孢（loracarbef）的手性合成子PA拆分合成具有抗癲癇和抗驚厥活性的γ-氨基丁酸轉氨酶抑制劑的手性合成子γ-氨基丁酸衍生物外消旋N-苯乙?；?氨基丁酸衍生物(R)-對映體(S)-對映體（活性）-工業(yè)生產上大規(guī)模制備L-賴氨酸DL-α-氨基-ε-己內酰胺D-型副產物第52頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六其它藥物的酶催化動力學拆分腺苷脫氨酶(Adenosinedeaminase，ADA)催化選擇性水解diaminocarbovir制備抗病毒活性較高的核苷類藥物(-)-carbovir

公斤規(guī)模固定化酶胞苷脫氨酶(Cytidinedeaminase，CDA)催化，選擇性脫去右旋對映異構體的4-氨基，制備強效抗病毒藥拉米夫定(3TC)左旋體第53頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動態(tài)動力學拆分(Dynamickineticresolution,DKR)傳統(tǒng)的動力學拆分方法不足：光學純產物最大收率只有50%只有一個對映異構體是所需的，而另一個對映異構體很少有用或幾乎無用。這樣的缺點從經濟學角度和環(huán)境因素來看，都是不合適的?；厥盏孜锖彤a物的對映體純度受反應轉化程度的影響，底物轉化為產物的量越多，e.e.值越低；拆分反應選擇性與時間有關動態(tài)動力學拆分：將經典的動力學拆分和手性底物消旋化相結合在拆分過程中利用某一反應底物在化學條件或酶存在下不穩(wěn)定易發(fā)生消旋化的特點，在動力學拆分的同時，將該底物消旋化，這樣可以源源不斷地得到所需的化合物第54頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動態(tài)動力學拆分應用非甾體抗炎藥物酮洛酸(Ketorolac)的拆分，灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus)中提取的蛋白酶拆分外消旋的酮洛酸乙酯，得抗炎活性較強的S-(-)-酮洛酸外消旋的酮洛酸乙酯S-(-)-酮洛酸碳酸鹽(pH=9.7)的緩沖液收率92%，ee85%第55頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六三復合拆分和包合拆分方法復合拆分方法

包合拆分(inclusionresolution)方法

洞穴包合拆分 籠狀包合物拆分包結拆分方法

第56頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六復合拆分方法原理：是利用氫鍵或范德華力等化學的相互作用而產生的性質差異，達到拆分的目的。本質上仍屬于結晶拆分法，也是化學拆分法的方法之一應用范圍：具π電子的外消旋烯烴，芳香族化合物在拆分過程中，烯烴或芳香族化合物由于存在大π電子，能和含π電子的手性試劑形成電子轉移復合物，或與手性有機金屬絡合物形成配位物，這些電子轉移復合物和金屬配位物具有非對映異構體的特點而易于被分離具孤對電子的元素有機化合物，如有機硫、砷、磷化合物等硫、磷和砷等的有機化合物由于這些元素的電子空軌道或含有的孤對電子，能與Lewis酸性或Lewis堿性的手性試劑形成復合物而被分離。第57頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六復合拆分劑——TAPATAPA：a-(2,4,5,7-四硝基-9-芴亞氨氧基)丙酸手性的含π電子的酸TAPA是具有共平面結構的多硝基芳烴，能和富電子的稠環(huán)芳烴或芳烴形成π電子復合物或π電子轉移復合物，這些復合物顏色較深，有較好的晶形和熔點可用于拆分手性中心過分擁擠或結構中存在阻旋的結構，難以用常規(guī)方法折分的芳香醚類、芳香酯類，以及磷酸酯類化合物，特別適用于拆分缺乏官能團的烴類還可用于拆分堿性較弱的含有手性側鏈芳胺、芳雜化合物、芳烴第58頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六包合拆分(inclusionresolution)方法

原理：利用拆分劑分子(主體分子)中存在的一些空穴，這些空穴能夠允許一定形狀和大小的被拆分分子(客體分子)包合在其中，形成非對映異構的包合物，利用構型不同的客體化合物與主體的空穴之間形成氫鍵和范德華引力能力的差異，對其中一個對映異構體產生優(yōu)先包合來進行分離。這些具有空穴的主體分子與被拆分的客體分子在分子-分子體系層次產生手性匹配和選擇。第59頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六包合拆分形成形式及影響因素影響主體分子和客體分子之間手性匹配和選擇性因素：(1)主體分子和客體分子之間有緊密的結合能力，是產生對映選擇性的必備條件。(2)主體分子和客體分子之間有較好的相容性，即主體分子空穴的手性和客體分子的手性產生一種鎖——匙關系。(3)客體分子必須有一定的柔性，以便使自身能夠較好地進入主體分子的空穴中。包合物的形成主要有兩種形式：一種是洞穴包合物(cavitates)另一種是籠狀包合物(clathrates)第60頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六洞穴包合拆分劑——環(huán)糊精環(huán)糊精(cyclodextrin)是包合物拆分中使用最廣泛的試劑環(huán)糊精存在手性，當它與外消旋化合物作用時，通過手性匹配和識別作用，產生非對映異構體差異用于非甾體抗炎藥非諾洛芬(fenoprofen)的拆分還能用于拆分羧酸酯、亞磺酸酯等第61頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六洞穴包合拆分劑——環(huán)狀大環(huán)醚化合物拆分劑：具有大環(huán)結構的手性的環(huán)狀多元醚(冠醚)和環(huán)糊精，可在分子中形成洞穴環(huán)狀大環(huán)醚化合物用來分離萘普生萘普生和萘普生甲酯都可以和環(huán)狀大環(huán)醚化合物形成包合物。但后者形成的包合要比前者的包合物穩(wěn)定因萘普生分子結構中-COO-與環(huán)狀大環(huán)醚化合物中的N+形成離子對的結合能力，不如形成π-π電子復合物的結構能力強，形成非對映異構體包合物的差異也不如π-π電子復合物第62頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六籠狀包合物拆分籠狀包合物的形成通常是客體分子被多個主體分子所包圍，形成晶體時，晶格中好像是由主體分子組成的隧道，而被包圍的客體分子，恰好處于這個隧道之中產生籠狀包合物的主體分子有

脲三鄰百里香酚酸交酯(tri-o-thymotide,TOT)第63頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六籠狀包合物拆分劑——脲脲是非手性化合物，在常規(guī)條件下結晶時，由于分子間氫鍵的存在，通常產生具有緊密結構的四方晶系晶體。但當有客體分子存在時，則形成對映結構的結晶，呈六方晶系。這種對映結構的六方晶系結晶中，具有長長的螺旋狀隧道結構，而將客體分子包合于其中，形成隧道包合物。由于是螺旋性隧道結構，由此有左螺旋和右螺旋之分。所以盡管脲分子本身不具手性，但形成的隧道呈螺旋狀，所以可以用來拆分手性化合物。應用范圍：主要用于拆分手性的線狀烷烴分子，而分子的手性中心是由體積比較小的取代基所形成的(如CH3,Cl,Br,NH2,SH,OH,環(huán)氧等)脲和烷烴之間是通過范德華力的相互作用而形成穩(wěn)定的分子結構。第64頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六包結拆分方法(inclusionresolution)是近二十年來發(fā)展起來的一種新的拆分方法包結拆分方法與包合拆分相類似，但又不完全一樣基本原理：是利用手性的主體化合物(hostmolecule)可以通過弱的分子間作用力，如氫鍵或分子間π-π作用力，選擇性地與外消旋的客體化合物(guestmolecule)中的一個對映異構體形成穩(wěn)定的超分子絡合物，即包結絡合物(inclusioncomplex)析出，從而達到使對映異構體分離的目的。包結絡合物形成的原因：要求主體化合物與客體分子間形成有效的且較強的分子識別能力。由于包結拆分中使用的主體化合物是手性分子，被識別的客體化合物是一對手性對映異構體，其識別過程是手性的識別過程。第65頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六包結拆分法的拆分劑

拆分劑主體化合物結構類型：雙羥基化合物如聯(lián)二萘酚(BINOL)，2,2‘-二羥基-9,9’-聯(lián)二蒽，(4R,5R)和(4S,5S)-4,5-二(二苯基羥甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)(TADDOL)等；烴類化合物酰胺類化合物第66頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六4色譜拆分背景介紹：此法是近年來文獻中報道最多的方法僅用于手性化合物的分離、分析和純度測定從制備的角度出發(fā)，色譜拆分的容量大多也只有克級至百克級水平最多僅可用于產量較小、價格比較昂貴、且用其他方法難以拆分的藥物制備色譜拆分各種各樣的技術已用于制備色譜拆分分批洗脫色譜法(elutionbatchchromatography)（最常用）閉環(huán)循環(huán)色譜法(closedlooprecyclingchromatography，CLRC)模擬流動床色譜法(simulatedmovingbedchromatography,SMB)超(亞)臨界流體色譜的制備拆分方法僅限于比較貴重的手性藥物的制備拆分第67頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六閉環(huán)循環(huán)色