B真空冷凍干燥技術(shù)

真空冷凍干燥技術(shù)鄭效東上海東富龍科技有限公司現(xiàn)在是1頁\一共有31頁\編輯于星期日真空冷凍干燥技術(shù)冷凍干燥無菌技術(shù)無菌技術(shù)按照現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)管理法規(guī)，對整個藥品生產(chǎn)過程進行控制，以防止制品在生產(chǎn)過程中不被污染。凍干技術(shù)設(shè)計制造技術(shù)凍干技術(shù)利用凍干的微觀機理，使用凍干曲線來最大程度做出好的產(chǎn)品，并且不斷的優(yōu)化曲線，來節(jié)約生產(chǎn)運行成本。制造控制真空設(shè)計循環(huán)冷凍設(shè)計制造技術(shù)通過合理的利用凍干原理，并且結(jié)合其他現(xiàn)代技術(shù)，生產(chǎn)制造一臺能夠符合現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的凍干設(shè)備。GMPFDA優(yōu)化曲線凍干工藝現(xiàn)在是2頁\一共有31頁\編輯于星期日凍干原理凍干（冷凍干燥）是將含水物質(zhì)，先凍結(jié)成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)升華成氣態(tài)，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。

現(xiàn)在是3頁\一共有31頁\編輯于星期日冷凍干燥的應(yīng)用醫(yī)藥行業(yè)

如：生物工程、生物制品（疫苗、血制品）、中藥西制、抗菌素、獸藥、保健品等；食品的干燥如：咖啡、茶葉、水果、蔬菜、方便食品；他領(lǐng)域的應(yīng)用如：化工、文物、以及在宇航、軍隊、登山、航海、探險等。

現(xiàn)在是4頁\一共有31頁\編輯于星期日冷凍干燥的發(fā)展古代北歐的海盜利用干寒的空氣的自然條件來保存食品。1909年謝蓋爾（Shackell）將凍干引入細菌學(xué)和血清學(xué)領(lǐng)域。1912年卡瑞爾（Carrel）首先提出用凍干技術(shù)為外科移植保存組織。1935年第一臺商用凍干機問世。1930～1940年凍干人血漿開始投入市場，應(yīng)用于第二次世界大戰(zhàn)，而且需求量巨大。第二次世界大戰(zhàn)之后凍干法又迅速擴展到各種疫苗、藥品領(lǐng)域。1949年弗洛斯道夫出版了世界上第一本有關(guān)凍干技術(shù)及理論的專著。1951、1958年先后在英國倫敦召開了第一、第二屆以凍干為主題的專題討論會。之后：國際制冷學(xué)會將冷凍干燥列為C1委員會的學(xué)術(shù)內(nèi)容之一。1953年衛(wèi)生部所屬北京、武漢兩生物制品研究所先后安裝了大型凍干設(shè)備，邁開了我國生物制品凍干工業(yè)化的第一步。60年代在北京、上海、大連等地相繼建立了一些實驗性凍干設(shè)備的生產(chǎn)廠家。70年代在上海、天津、北京建立等地開始出現(xiàn)了生產(chǎn)型凍干機的生產(chǎn)廠家。80年代在上海開始批量生產(chǎn)了中型凍干設(shè)備，同時，國外有7家凍干設(shè)備生產(chǎn)廠家進入中國凍干設(shè)備市場。90年代凍干設(shè)備設(shè)計、生產(chǎn)有了長足的發(fā)展，開始規(guī)模化生產(chǎn)凍干機，并且開始仿制國外的凍干設(shè)備，開始出現(xiàn)了具有SIP功能的凍干設(shè)備。2000年凍干機開始具有國外設(shè)備同等的性能，并且功能日趨完善?，F(xiàn)在是5頁\一共有31頁\編輯于星期日水和溶液的一些性質(zhì)物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)。物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。如圖所示，水（H2O）的狀態(tài)平衡圖。圖中OA、OB、OC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱為溶化線、沸騰線、升華線。此三條曲線將圖面分成I、II、III三個區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程。曲線OB的頂端有一點K，其溫度為374℃，稱為臨界點。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374℃時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點O，為固、液、汽三相共存的狀態(tài)，稱為三相點，其溫度為0.01℃，壓力為610Pa。在三相點以下，不存在液相。若將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會不經(jīng)液相直接變成氣相，這一過程稱為升華。

現(xiàn)在是6頁\一共有31頁\編輯于星期日現(xiàn)在是7頁\一共有31頁\編輯于星期日現(xiàn)在是8頁\一共有31頁\編輯于星期日不同溫度時的蒸汽壓力溫度（℃）壓力（mmHg）溫度（℃）壓力（mmHg）60149.404.5795095.21-53.1634571.88-102.1494055.32-151.2413542.18-200.77603031.82-250.47602523.76-300.28592017.54-409.66×10-21512.79-502.96×10-2109.209-608.1×10-356.543-701.9×10-3現(xiàn)在是9頁\一共有31頁\編輯于星期日ΔP=P1-P2-流動阻力

Temp:-50℃

P2=0.0296Torr流動阻力Temp:-20℃

P1=0.7760TorrΔP：凍干的推動力

P1：升華界面壓強

P2：冰表面的水蒸汽壓強現(xiàn)在是10頁\一共有31頁\編輯于星期日現(xiàn)在是11頁\一共有31頁\編輯于星期日無菌技術(shù)SIP(Sterilizationinplace)在位滅菌.CIP(Cleaninplace)在位清洗.過濾器完整性試驗.液壓波紋套無菌性確認.泄漏試驗.異物污染防止對策.培養(yǎng)基試驗.放氣速度與粒子飛揚的試驗.現(xiàn)在是12頁\一共有31頁\編輯于星期日SIP在線滅菌蒸汽滅菌SIP氣體滅菌121℃F0>8VHPVOPEO氣化雙氧水滅菌臭氧消毒環(huán)氧乙烷滅菌目前國際、國內(nèi)的GMP標準主要推薦使用蒸汽滅菌的方法現(xiàn)在是13頁\一共有31頁\編輯于星期日CIP在線清洗現(xiàn)在是14頁\一共有31頁\編輯于星期日復(fù)壓過濾器的滅菌與完整性試驗

凍干結(jié)束后,為了向藥瓶內(nèi)導(dǎo)入包括不活性氣體的無菌氣體,必須在復(fù)壓回路設(shè)置無菌過濾器。這一無菌過濾器要求第一要能夠滅菌,第二要能夠作完整性實驗。為實施在位滅菌與完整性實驗,如圖4那樣在機械室內(nèi)設(shè)置的例子不少。該圖例串聯(lián)2個過濾器,這是為了不每次實施過濾器的完整性,回避其間的危險性。與凍干箱蒸氣滅菌同樣,將復(fù)壓過濾器回路安裝在系內(nèi),進行蒸汽滅菌及干燥。并且作復(fù)壓過濾器完整性試驗。

現(xiàn)在是15頁\一共有31頁\編輯于星期日復(fù)壓過濾器的inline滅菌與完整性試驗

現(xiàn)在是16頁\一共有31頁\編輯于星期日現(xiàn)在是17頁\一共有31頁\編輯于星期日壓塞工程

關(guān)于液壓活塞桿表面的無菌性確認,作為一種方法,采用波紋管隔離法,即在活塞桿上套一可伸縮的不銹鋼波紋管,將桿與干燥箱內(nèi)腔隔離。

現(xiàn)在是18頁\一共有31頁\編輯于星期日現(xiàn)在是19頁\一共有31頁\編輯于星期日泄漏試驗

對于凍干裝置的完全性,必須做泄漏試驗,并進行過程驗證。其容許基準為0.05mbarL/sec,作為制藥廠與FD制造廠家之間的交貨時的制作基準。在生產(chǎn)一批產(chǎn)品,蒸汽滅菌SIP之后,進行泄漏試驗。將冷凝器溫度控制在一定值可以保持水蒸汽壓力一定,將主閥打開,將連接真空泵組的閥門關(guān)閉,可測試系內(nèi)空氣泄漏率,并將一批內(nèi)泄漏率記錄下來。

現(xiàn)在是20頁\一共有31頁\編輯于星期日異物污染防止對策

作為外因性異物的污染對策,1)對凍干箱內(nèi)材料的真空氣體放出特性的嚴格選擇;2)對液壓活塞油的嚴格選擇;3)對真空泵油的逆擴散,安裝擴散防止環(huán)或采用干式真空泵。

現(xiàn)在是21頁\一共有31頁\編輯于星期日潔凈區(qū)空氣潔凈度級別表GMP.Vol.4Annex1無菌醫(yī)藥品的制造區(qū)域說明塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿GradeA重要操作區(qū)域3,500（100級）051GradeB其他操作區(qū)域350,000（10,000級）2,0001003GradeC非無菌輔助區(qū)域3,500,000（100,000級）20,00050010GradeD一般區(qū)域10,500,000（300,000級）60,000100015現(xiàn)在是22頁\一共有31頁\編輯于星期日粉劑分裝流程一般區(qū)固體原料稱量溶解藥液過濾溶液調(diào)整無菌過濾液體原料計量注射用水計量干燥滅菌洗凈供給托盤調(diào)制液(無菌過濾溶液)灌裝冷凍干燥出盤粉碎分裝選別貼標成品包裝入庫百級區(qū)萬級區(qū)現(xiàn)在是23頁\一共有31頁\編輯于星期日西林瓶凍干流程一般區(qū)固體原料稱量溶解藥液過濾溶液調(diào)整無菌過濾液體原料計量注射用水計量干燥滅菌洗凈供給西林瓶調(diào)制液(無菌過濾溶液)灌裝半加塞進箱冷凍干燥壓塞出箱選別成品包裝入庫百級區(qū)萬級區(qū)瓶塞(洗凈\滅菌)現(xiàn)在是24頁\一共有31頁\編輯于星期日東富龍凍干機今后的課題控制:以共溶點控制技術(shù)的應(yīng)用.自動進料系統(tǒng).新技術(shù)的應(yīng)用:螺桿壓縮冷凍機、干式真空泵、液氮制冷。現(xiàn)在是25頁\一共有31頁\編輯于星期日板溫、真空度、冷凝器溫度三條曲線均可控制，確保GMP要求的