(1.3.1)-1.3藥效動(dòng)力學(xué)藥理學(xué)課件

第一章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)教學(xué)要求掌握：藥物作用、藥理效應(yīng)及其分類(lèi)；局部作用與全身作用；不良反應(yīng)與毒性效應(yīng)；量反應(yīng)與量反應(yīng)曲線；質(zhì)反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)曲線；激動(dòng)劑與拮抗劑；競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑熟悉：受體與配體；占有學(xué)說(shuō)；治療指數(shù)與安全范圍了解：受體分類(lèi)；第二信使；受體調(diào)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物的基本作用藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物與受體藥效學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)、作用機(jī)制以及藥物作用“量”的規(guī)律的科學(xué)藥物的基本作用藥物作用（Action）藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的初始作用是過(guò)程，是動(dòng)因藥理效應(yīng)（Effect）初始作用引起的機(jī)體功能、形態(tài)等改變是繼發(fā)的，是結(jié)果提高是興奮，降低是抑制一、藥物作用與藥理效應(yīng)一級(jí)標(biāo)題（黑體40加粗）血管收縮心率加快血壓升高NE-R藥物作用藥理效應(yīng)藥物作用與藥理效應(yīng)兩個(gè)概念習(xí)慣上不做嚴(yán)格區(qū)分同時(shí)存在則有邏輯先后先后

因果

藥物作用的生物學(xué)本質(zhì)藥物作用生物學(xué)本質(zhì)藥物作用的特異性分類(lèi)非特異性作用:少數(shù)藥物，通過(guò)改變體表或體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)揮作用，如抗酸、脫水等特異性作用:大多數(shù)藥物，通過(guò)不同機(jī)制參與或干擾靶器官(細(xì)胞)的特定生物化學(xué)過(guò)程而發(fā)揮作用藥理效應(yīng)的選擇性藥理效應(yīng)的選擇性概念：同一劑量藥物對(duì)機(jī)體一種或多種功能的影響特異性強(qiáng)、選擇性高——副作用少特異性弱、選擇性低——副作用多藥物分布不均藥物與組織親和力不同組織結(jié)構(gòu)不同生化過(guò)程有差異阿托品特異性作用于M受體，但對(duì)多個(gè)組織器官有影響，選擇性低局部作用和全身作用局部作用：藥物（被吸收之前）對(duì)其所接觸組織的直接作用全身作用：藥物進(jìn)入血液循環(huán)后，分布到全身各部位引起的作用；也稱(chēng)吸收作用或系統(tǒng)作用是否“預(yù)期”：治療作用和不良反應(yīng)治療效果與治療作用治療效果：藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理生化功能或病理過(guò)程，使患者機(jī)體恢復(fù)正常對(duì)因治療對(duì)癥治療病因未明，無(wú)法根治危重急癥病人急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治一級(jí)標(biāo)題（黑體40加粗）用藥過(guò)程產(chǎn)生的與用藥目的無(wú)關(guān)、并為病人帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)四、副反應(yīng)(Sidereaction)治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的作用特點(diǎn)：與治療作用同在，常用劑量發(fā)生是藥物本身固有，多數(shù)可以自行恢復(fù)無(wú)法避免，可以預(yù)知和設(shè)法糾正發(fā)生原因：藥物選擇性低，作用廣泛隨用藥目的的改變而改變?nèi)?、不良反?yīng)藥物特異性與選作性口干唾液分泌擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品毒性反應(yīng)(Toxicreaction)后果一般比較嚴(yán)重急性毒性：呼吸、循環(huán)、神經(jīng)慢性毒性：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等三致（致癌、致畸、致突變，特殊毒性）可以預(yù)知，可以避免急性毒性研究：大劑量單次給藥慢性毒性研究：常規(guī)劑量，長(zhǎng)時(shí)間使用毒性反應(yīng)(Toxicreaction)，劑量過(guò)大、蓄積和長(zhǎng)期用藥時(shí)發(fā)生的危害反應(yīng)其它副作用后遺效應(yīng)：停藥后血藥濃度降至有效濃度一下殘存的藥理效應(yīng)停藥反應(yīng)：突然停藥原疾病復(fù)發(fā)或加劇，又稱(chēng)回躍反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)：免疫反應(yīng)的一種，又稱(chēng)過(guò)敏反應(yīng)；與藥物效應(yīng)和劑量無(wú)關(guān)，難預(yù)知特異質(zhì)反應(yīng)：對(duì)藥物反應(yīng)超常敏感，與原有的藥理作用一致，嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)，不可預(yù)測(cè)（發(fā)生率低、后果嚴(yán)重、機(jī)制不明）繼發(fā)反應(yīng)：治療矛盾，繼發(fā)于藥物治療作用的不良反應(yīng)，是治療劑量下治療作用帶來(lái)的后果（二重感染、赫氏反應(yīng)）

藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的量效關(guān)系量效關(guān)系和量效曲線藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱(chēng)量效關(guān)系藥物劑量、藥物濃度為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng)(實(shí)際數(shù)值或百分率)為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線量反應(yīng)與量反應(yīng)曲線量反應(yīng)：隨藥物劑量或濃度增加，效應(yīng)強(qiáng)弱連續(xù)增減，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示，稱(chēng)量反應(yīng)血壓、血糖等變化最小有效量：能夠引起效應(yīng)的最低濃度最大效應(yīng)：不隨劑量繼續(xù)增強(qiáng)的效應(yīng)，也稱(chēng)效能（Efficacy）半數(shù)有效濃度：引起50%的最大效應(yīng)的濃度，也稱(chēng)為效價(jià)（Potency）一級(jí)標(biāo)題（黑體40加粗）log藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度100%最大效應(yīng)：增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)，又稱(chēng)效能50%最小有效量：能夠引起效應(yīng)的最低濃度半數(shù)有效濃度：引起50%最大效應(yīng)的濃度效價(jià)

RANKORDEROFPOTENCY:A>B>C>D效能RANKORDEROFPOTENCY:A>B>C>DRANKORDEROFEFFICACY:A=C>B>D量反應(yīng)-量效曲線的表現(xiàn)形式Sigmoid曲線質(zhì)反應(yīng)及質(zhì)反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)隨劑量或濃度的變化不呈連續(xù)量的變化，表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化陽(yáng)性/陰性,死亡/生存等研究對(duì)象為群體，縱坐標(biāo)為陽(yáng)性反應(yīng)百分率如何理解質(zhì)反應(yīng)曲線100名受試者產(chǎn)生某一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖100名受試者同時(shí)給予某一劑量時(shí)該效應(yīng)的累積發(fā)生率敏感不敏感正常治療作用和毒性作用的量效曲線治療指數(shù)與安全范圍ED50：50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的劑量LD50：50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量藥物L(fēng)D50／ED50之比值叫作該藥的治療指數(shù)(therapeuticindex，TI)通常以TI的大小來(lái)衡量藥物的安全性安全范圍：LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之間的距離（比值），用于衡量藥物的安全性安全范圍=TD5／ED95100500ED50TD50TherapyToxicity100500ED50TD50DrugADrugBED95TD5ED95TD5SafetymarginSafetymarginTITI治療窗(TherapeuticWindow)產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無(wú)效極量極量：一定時(shí)間內(nèi)，病人服藥或注射藥水最大限度的劑量劇毒藥物常有極量(MaximalDose)限制一次量、一日量、療程總量單位時(shí)間內(nèi)用藥量(一般指靜脈滴注速度)藥物與受體早在1878年Langley即提出有關(guān)受體的假說(shuō)受體的存在已證實(shí)，并深入了解其功能受體學(xué)說(shuō)是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機(jī)制的基本理論內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)Receptor藥物受體、受點(diǎn)、配體介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的糖蛋白或脂蛋白，識(shí)別、結(jié)合、放大、觸發(fā)，存在于細(xì)胞膜、胞漿或胞核結(jié)合位點(diǎn)或受點(diǎn):由一個(gè)或數(shù)個(gè)亞單位組成，形成分子上的特殊立體構(gòu)型受體（Receptor）配體（Ligand）：與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ),并能與之結(jié)合的物質(zhì)稱(chēng)為該受體的配體(離子、化合物、多肽等)受體的部位結(jié)合部位：受點(diǎn)催化部位：具有催化功能，有的受體本身不包含催化部位，偶聯(lián)具有催化功能的酶抗原部位：體內(nèi)生成的相應(yīng)抗體可與此部位結(jié)合，從而影響受體功能非特異結(jié)合部位：能與非配體物質(zhì)結(jié)合受體的特異結(jié)構(gòu)和構(gòu)型受體上有多種功能部位受體的特性靈敏性：與低濃度配體結(jié)合即產(chǎn)生顯著的效應(yīng)特異性：對(duì)配體的識(shí)別具有結(jié)構(gòu)要求飽和性：受體數(shù)目一定競(jìng)爭(zhēng)性：同一受體的同類(lèi)配體有競(jìng)爭(zhēng)性可逆性：通常是可逆的（不可逆可能產(chǎn)生毒性）多樣性：存在多種亞型，分布于不同的組織可調(diào)節(jié)性：向上調(diào)節(jié)，向下調(diào)節(jié)配體藥物就是一種外源性（少量為內(nèi)源性）配體，只能和相應(yīng)的受體相結(jié)合，這是藥物作用特異性的根本原因受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力相互作用多數(shù)藥物與配體結(jié)合是可逆的；少數(shù)共價(jià)結(jié)合不可逆受體學(xué)說(shuō)的發(fā)展1930s,占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)1950s-60s修正占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：產(chǎn)生效應(yīng)需要親和力備用受體學(xué)說(shuō)：不可逆結(jié)合或喪失部分受體，即影響最大效應(yīng)速率學(xué)說(shuō)：藥物效應(yīng)與其結(jié)合受體的速率呈正比1970s，變構(gòu)學(xué)說(shuō)（二態(tài)學(xué)說(shuō)）：受體在活性與非活性態(tài)間動(dòng)態(tài)平衡，相互轉(zhuǎn)化1977，能動(dòng)受體學(xué)說(shuō)，受體微觀變化與藥理反應(yīng)關(guān)聯(lián)受體占有理論KD=[DR][D][R]EEmax=RT[D]KD+[D]DR=藥物受體結(jié)合：根據(jù)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：當(dāng)[D]=0時(shí)，E=0當(dāng)[D]>>KD時(shí)，1>>[R]/[DR]，E=Emax當(dāng)[D]=KD時(shí),[DR]=1/2[RT],E=50%EmaxKD是？？？Km酶動(dòng)力學(xué)，米曼氏動(dòng)力學(xué)D+R→DR→E親和力與內(nèi)在活性KD是引起最大效應(yīng)50%(50%受體被占領(lǐng))時(shí)的藥物濃度KD與藥物受體親和力成反比pD2=-lgKD，親和力指數(shù)，與親和力呈正比產(chǎn)生藥物效應(yīng)要有親和力，還要有內(nèi)在活性(0?α?1)親和力與內(nèi)在活性共同決定藥理效應(yīng)EEmaxRTDR=α*親和力與內(nèi)在活性?xún)?nèi)在活性不同親和力相同內(nèi)在活性相同親和力不同KDxKDyKDz作用于受體的藥物分類(lèi)激動(dòng)藥與拮抗藥藥物類(lèi)型親和力內(nèi)在活性激動(dòng)藥+α=1(部分激動(dòng)藥)+0<α<1拮抗藥+α=0激動(dòng)劑+++++----+-----+++去極化拮抗劑：競(jìng)爭(zhēng)性與非競(jìng)爭(zhēng)性類(lèi)型受點(diǎn)可逆性對(duì)激動(dòng)劑的影響競(jìng)爭(zhēng)性相同可逆平行右移(親和力)非競(jìng)爭(zhēng)性不同不可逆右下移(親和力與活性)AA+BA+B+BAA+BA+B+BAgonistaloneAgonist+antagonistIncreasedagonist+antagonist拮抗劑：競(jìng)爭(zhēng)性與非競(jìng)爭(zhēng)性受體類(lèi)型G-蛋白偶聯(lián)受體門(mén)控離子通道型受體酪氨酸蛋白激酶受體其它酶類(lèi)受體細(xì)胞膜胞漿胞核受體G-蛋白偶聯(lián)受體與GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白偶聯(lián)7個(gè)跨膜螺旋；基本分為興奮型和抑制型G蛋白：三個(gè)亞基，與GDP結(jié)合；Gi和Gs等6類(lèi)受體-G蛋白偶聯(lián)受體-

G蛋白-信號(hào)放大αβγGTPGDP受體G蛋白配體配體門(mén)控離子通道受體配體門(mén)控與電壓門(mén)控結(jié)合部位與離子通道4-5個(gè)亞單位每個(gè)亞單位4次跨膜酪氨酸蛋白激酶受體胞外結(jié)合，胞內(nèi)效應(yīng)自身磷酸化活化自身酪氨酸殘基磷酸化細(xì)胞內(nèi)受體甾體激素、甲狀腺素、VitD、VitA等胞漿受體:二聚體化，進(jìn)入胞漿胞核受體（轉(zhuǎn)錄因子）：激素是調(diào)節(jié)物Effect細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使激素、遞質(zhì)、細(xì)胞因子等胞外信使物質(zhì)大多不進(jìn)入胞內(nèi)第二信使第一信使作用后產(chǎn)生的胞漿信息分子放大、分化、整合、傳遞等第三信使細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子等常見(jiàn)的第二信使環(huán)磷腺苷(cAM