(1.4.34)-34章β－內(nèi)酰胺類抗生素

第三十九章β－內(nèi)酰胺類抗生素β－內(nèi)酰胺類抗生素1分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制2窄譜青霉素3半合成青霉素4頭孢菌素類抗生素5其他β－內(nèi)酰胺類抗生素6β-內(nèi)酰胺類酶抑制藥及其復(fù)方制劑三、β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制一、β-內(nèi)酰胺類抗生素分類二、β-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)制分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制青霉素類抗生素頭孢菌素類抗生素其他β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制藥一、β-內(nèi)酰胺類抗生素分類窄譜青霉素類：青霉素G；口服青霉素V

耐酶青霉素類：甲氧西林；氯唑西林；氟氯西林廣譜青霉素類：氨芐西林；阿莫西林一、β-內(nèi)酰胺類抗生素分類（一）青霉素類抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：羧芐西林；哌拉西林抗革蘭陰性桿菌青霉素類：美西林；匹美西林一、β-內(nèi)酰胺類抗生素分類（一）青霉素類（二）頭孢菌素類第一代：頭孢氨芐；頭孢拉定第二代：頭孢呋辛；頭孢克洛

第三代：頭孢哌酮；頭孢噻肟；頭孢克肟

第四代：頭孢匹羅一、β-內(nèi)酰胺類抗生素分類（三）其他β-內(nèi)酰胺類一、β-內(nèi)酰胺類抗生素分類碳青霉烯類；頭霉素類；氧頭孢烯類；單環(huán)-β內(nèi)酰胺類（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制藥棒酸和舒巴坦（五）β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑

β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)細(xì)胞壁合成細(xì)菌溶解死亡自溶酶β-內(nèi)酰胺類結(jié)合二、抗菌作用機(jī)制

繁殖期細(xì)菌大量合成細(xì)胞壁，故-內(nèi)酰胺類抗生素對繁殖期細(xì)菌作用較靜止期強(qiáng)。對G+菌作用強(qiáng)，對G-菌作用弱。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，-內(nèi)酰胺類抗生素對人的毒性很小。

抗菌特點(diǎn)1.產(chǎn)生水解酶產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶、廣譜酶、超廣譜酶），水解-內(nèi)酰胺環(huán)，藥物喪失抗菌活性。三、耐藥機(jī)制

青霉素酶作用靶點(diǎn)三、耐藥機(jī)制β-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶的-內(nèi)酰胺類抗生素迅速結(jié)合，使藥物滯留在胞漿膜外間隙中，不能到達(dá)作用靶位---PBPs發(fā)揮抗菌作用。三、β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制2.牽制機(jī)制

三、β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制3.改變PBPs4.改變菌膜通透性如G-菌細(xì)胞外膜的膜孔蛋白基因失活，使孔蛋白減少。5.增強(qiáng)藥物外排6.缺乏自溶酶6-APA青霉素類抗生素青霉素的基本結(jié)構(gòu)：母核：6-氨基青霉烷酸(6-APA)

+側(cè)鏈(R-CO)第一個(gè)用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基（

-CH2）性質(zhì)：干粉穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定①室溫放置24h失效并產(chǎn)生致敏物，用前配制。②易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用。劑量用國際單位“U”表示青霉素G(pencilinG，芐青霉素)一、窄譜青霉素類(天然青霉素)抗菌作用與抗菌譜青霉素G歷史體內(nèi)過程青霉素G（PenicillinG）臨床應(yīng)用不良反應(yīng)體內(nèi)過程po易被胃酸及消化酶破壞,吸收少而不規(guī)則，不宜口服；im吸收快而完全，30min達(dá)血藥濃度峰值，t1/2

約0.5-1h。1.吸收：2.分布：

脂溶性低，主要分布于細(xì)胞外液，并能廣泛分布于全身各器官組織,在腦脊液和房水中含量較低，但在炎癥反應(yīng)時(shí)可達(dá)有效濃度。體內(nèi)過程緩慢吸收，作用持久普魯卡因青霉素：40萬U，維持24h；芐星青霉素，120萬U，維持15天3.排泄：幾乎全部以原形從腎小管分泌(90％)及腎小球?yàn)V過(10％)而消除。4.長效制劑：G+球菌溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、敏感的金葡菌G+桿菌白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌G-球菌腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌抗菌作用G-桿菌流感桿菌、百日咳桿菌。螺旋體梅毒螺旋體、鉤端螺旋體。放線桿菌抗菌作用敏感的G+球菌、G+桿菌、G-球菌感染的首選藥（溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎；肺炎鏈球菌引起的大葉性肺炎、支氣管肺炎；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎等）臨床應(yīng)用腦膜炎奈瑟菌引起的腦膜炎(大劑量)螺旋體感染(出血熱、梅毒、回歸熱)G+桿菌感染(破傷風(fēng)、白喉等)臨床應(yīng)用不良反應(yīng)過敏性休克。發(fā)生率0.4-1.5/萬，死亡率1/10萬。輕重1.變態(tài)反應(yīng)

最常見3%-10%皮膚過敏：蕁麻疹、藥疹。不良反應(yīng)蕁麻疹、藥疹的臨床癥狀過敏性休克出現(xiàn)的癥狀及時(shí)的搶救有效的預(yù)防發(fā)生的原因02010403

過敏性休克的搶救

①停藥：皮下或肌內(nèi)注射0.1%腎上腺素0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；②建立靜脈通道：給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；③其它：補(bǔ)充血容量、升壓、吸氧、人工呼吸、心臟按摩。

過敏性休克的預(yù)防措施①仔細(xì)詢問過敏史，對青霉素過敏者禁用；②避免濫用和局部用藥；③初次使用、用藥間隔24h以上、更換批號(hào)者必須作皮膚過敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽性者禁用；

過敏性休克的預(yù)防措施方法：皮內(nèi)注射青霉素0.1ml（含50u），20min后觀察：局部紅腫，直徑＞1cm，癢-陽性；

過敏性休克的預(yù)防措施④避免饑餓時(shí)用藥；⑤不在沒有急救藥物和搶救設(shè)備的條件下使用；⑥注射液需臨用現(xiàn)配，皮試和注射時(shí)所用青霉素應(yīng)為同一廠家同一批號(hào)產(chǎn)品；

過敏性休克的預(yù)防措施⑦注射后必須至少觀察30min，無反應(yīng)者方可離去；⑧搶救藥物（Adr、糖皮質(zhì)激素、抗H1藥）。2.赫氏反應(yīng)：應(yīng)用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體等疾病時(shí)，可有癥狀加劇現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等癥狀，一般于12-24h內(nèi)消失，但嚴(yán)重者可危及生命。

機(jī)理：大量病原體被殺死后釋放非內(nèi)毒素致熱原所致。3.其他不良反應(yīng)im局部疼痛，紅腫或硬結(jié)。劑量過大或iv快---大腦皮層刺激癥青霉素G評價(jià)①殺菌作用強(qiáng)（高效）②毒性低（低毒）③價(jià)格便宜（價(jià)廉）優(yōu)點(diǎn)青霉素G評價(jià)

①不耐酸（口服無效）②不耐酶（耐藥現(xiàn)象普遍，耐藥金葡菌高達(dá)90%）③抗菌譜窄（窄譜）④過敏反應(yīng)（過敏性休克發(fā)生率高）缺點(diǎn)口服青霉素類：

青霉素V

(penicillinV)

特點(diǎn)：耐酸，口服吸收好，僅用于輕度感染耐酶青霉素類：

甲氧西林：耐酶，不耐酸苯唑西林、雙氯西林、氟氯西林：耐酶，耐酸，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染。注：耐甲氧西林金葡菌(MRSA)對幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。二、半合成青霉素MRSA---著名的超級(jí)細(xì)菌超級(jí)細(xì)菌中最著名的是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（簡稱MRSA），MRSA現(xiàn)在極其常見，可引起皮膚、肺部、血液和關(guān)節(jié)的感染。MRSA的耐藥性發(fā)展非常迅速，在1959年西方科學(xué)家用一種半合成青霉素（即甲氧西林）殺死耐藥的金黃色葡萄球菌之后，僅隔兩年在英國就出現(xiàn)了耐甲氯西林的金黃色葡萄球菌。到了上世紀(jì)80年代后期，MRSA已經(jīng)成為全球發(fā)生率最高的醫(yī)院內(nèi)感染病原菌之一（也被列為世界三大最難解決的感染性疾病首位），在全球范圍內(nèi)目前被證實(shí)對MRSA療效比較確切的只有萬古霉素。金黃色葡萄球菌---著名的超級(jí)細(xì)菌廣譜青霉素

氨芐西林、阿莫西林

特點(diǎn)：①廣譜

②耐酸但不耐酶

適應(yīng)癥：

主要用于G-桿菌感染（銅綠假單胞菌除外）所致的呼吸道、傷寒、副傷寒、尿路、胃腸道感染等。此外，阿莫西林還可用于慢性活動(dòng)性胃炎和消化性潰瘍的治療。二、半合成青霉素抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素

共同特點(diǎn)：廣譜，對銅綠假單胞菌有特效.

羧芐西林：不耐酸，僅注射給藥，對G-桿菌作用強(qiáng)，尤對銅綠假單胞菌有特效，常用于燒傷繼發(fā)銅綠假單胞菌感染。

哌拉西林：抗銅綠假單胞菌作用比羧芐西林強(qiáng)(8-16倍)，主要用于治療銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌等所致的呼吸道、泌尿道感染和敗血癥。二、半合成青霉素抗G-桿菌青霉素素美西林(mecillinam)

匹美西林(pivmecillinam)

特點(diǎn)：

①對G-桿菌作用強(qiáng)，對G+作用弱。

②對銅綠假單胞菌無效。二、半合成青霉素第三節(jié)

頭孢菌素類抗生素基本結(jié)構(gòu)：母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）＋側(cè)鏈Cephalosporins與青霉素相比抗菌作用機(jī)制相似抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定過敏反應(yīng)發(fā)生率較低根據(jù)抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及腎毒性的不同，目前頭孢菌素分為4代。體內(nèi)過程

1.多數(shù)藥物要im、iv，少數(shù)藥物可po（頭孢氨芐、頭孢克洛等）2.分布廣泛3.第三代藥物在前列腺、腦脊液、房水的濃度能達(dá)到有效濃度，膽汁濃度以頭孢哌酮為最高。4.t1/2短：0.5-2h，但頭孢曲松t1/2為8h。四代頭孢菌素的特點(diǎn)第一代：

po

頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定。

im

頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢拉定。①對G+菌的作用強(qiáng)，對G-菌作用弱，對銅綠假單胞菌無效，對厭氧菌無效。②對-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，可被細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶破壞。③腎毒性較大，頭孢噻吩、頭孢氨芐較重，頭孢拉定較輕。④臨床主要用于治療敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮膚及軟組織感染。四代頭孢菌素的特點(diǎn)第二代

po

頭孢呋辛酯、頭孢克洛

im

頭孢呋辛、頭孢孟多①對G+菌的作用略遜于第一代，對G-菌作用比第一代明顯增強(qiáng)。對厭氧菌有一定作用，但對銅綠假單胞菌無效。②對多種-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定。③腎毒性較第一代降低。④可用于治療敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染等。第三代

po

頭孢克肟、頭孢地尼im

頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定①對G+菌抗菌活性不及第一、第二代，對G-菌作用更強(qiáng)，對銅綠假單胞菌、厭氧菌作用較強(qiáng)。②對-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性。

③對腎臟基本無毒。

④t1/2較長，分布廣，穿透力強(qiáng)，腦脊液濃度高。四代頭孢菌素的特點(diǎn)臨床應(yīng)用

可用于嚴(yán)重的、危及生命的混合感染；也能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染。第三代頭孢菌素價(jià)格較昂貴，并為避免產(chǎn)生耐藥菌株，一般不主張作一線抗感染藥使用。G-桿菌腦膜炎---頭孢曲松。嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染---頭孢他定、頭孢哌酮淋球菌尿道炎---頭孢曲松。

第四代：包括：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定①對G+菌、G-菌均高效，銅綠假單胞菌高度敏感。

②對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。

③幾乎無腎毒性。

【臨床應(yīng)用】

主要用于治療對第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。四代頭孢菌素的特點(diǎn)頭孢菌素作用特點(diǎn)小結(jié)抗菌譜一代比一代廣?？笹+菌，一代＞二代＞三代＜四代；抗G-菌，四代＞三代＞二代＞一代對銅綠假單胞菌，第一代、第二代無效，第三代作用較強(qiáng)，第四代高度敏感。對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性：四代＞三代＞二代＞一代腎毒性一代比一代低。第三代和第四代都能透入腦脊液，腦脊液濃度高。常見為過敏反應(yīng)，罕見過敏性休克，但是用藥前仍應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史，首次用藥后密切觀察20min問題：頭孢類抗生素是否要作皮試？？胃腸道反應(yīng)腎毒性(尤>60歲者）其它：低凝血酶原血癥---頭孢孟多、頭孢哌酮“雙硫侖樣反應(yīng)---醉酒樣”反應(yīng)不良反應(yīng)青霉素頭孢菌素優(yōu)點(diǎn)：1.高效1.高效

2.低毒2.低毒、過敏反應(yīng)少

3.價(jià)廉3.耐酸

4.耐酶

5.廣譜缺點(diǎn)：1.不耐酸1.口服品種少

2.不耐酶

2.與青霉素有交叉耐藥和過敏反應(yīng)3.窄譜