(3.44)-第二章藥物代謝動力學(xué)

第二章

藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運

濾過簡單擴散載體轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型第四節(jié)藥物消除動力學(xué)

一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)

內(nèi)容提要第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系一次給藥的藥-時曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)

半衰期清除率表觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化

靶濃度維持量負(fù)荷量個體化治療

內(nèi)容提要教學(xué)基本要求掌握膜兩側(cè)pH對藥物跨膜轉(zhuǎn)運的影響及其有關(guān)運算；掌握首過消除、生物利用度、表觀分布容積的藥理學(xué)意義和計算公式；掌握肝藥酶的特性、肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑及其對藥物作用的影響；掌握腎小管重吸收和肝腸循環(huán)的藥理學(xué)意義及兩者對藥物作用的影響；掌握掌握藥物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲線、房室模型、多次定時定量重復(fù)給藥的動力學(xué)及其計算；掌握藥物的消除速率常數(shù)（Ke）、半衰期（t1/2）、消除率（CL）、穩(wěn)態(tài)血濃（Css）等的藥理學(xué)意義及其表達(dá)公式。教學(xué)基本要求熟悉藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級動力學(xué)消除及零級動力學(xué)消除和應(yīng)用。了解藥物跨膜轉(zhuǎn)運的主要形式和特點；了解藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（代謝）的概念及主要方式；了解藥物排泄的概念和排泄的主要途徑。教學(xué)基本要求藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運第一節(jié)一、藥物通過細(xì)胞膜的方式主動轉(zhuǎn)運1.簡單擴散（被動擴散）——主要方式脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過。特點：

轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶度（lipidsolubility）成正比。順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比。轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度（pKa）有關(guān)。酸性藥

（Acidicdrug）: HAH++A

堿性藥

（Alkalinedrug）: BH+

H++B（分子型）離子障

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜。

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過。分子越多，通過膜的藥物越多。分子越少，通過膜的藥物越少。Ka=[H+][A][HA]pKa=pH-log[A][HA]10pH-pKa=酸性藥堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pHpH-pKa=log[A][HA][A][HA]Ka=[H+][B

][BH+]pKa-pH=log[BH+

][B]10pKa-pH=堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少[BH+

][B]

A+H+HAHAH++A[A][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉：pKa=2，

酸性=107-2

=105[A][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周，并從尿內(nèi)排出？?問題腸黏膜上皮細(xì)胞及其他大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（1?=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過。2.濾過水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)和大多數(shù)藥物均能通過3.主動轉(zhuǎn)運需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性4.易化擴散需特異性載體。glucose，iron，MTX，calcium，lead順濃度梯度，不耗能。二、影響藥物通過細(xì)胞膜的因素

藥物解離度，脂溶度體液pH

膜表面積、厚度、濃度差血流量（影響濃度差）藥物跨膜轉(zhuǎn)運速度符合Fick定律

=（C1-C2）×面積×通透系數(shù)厚度細(xì)胞轉(zhuǎn)運蛋白的量和功能，營養(yǎng)狀況、蛋白質(zhì)攝入量、基因多態(tài)性。通透量（單位時間）藥物的體內(nèi)過程第二節(jié)從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)的過程。1.口服給藥

吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大。毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富。pH5~8，對藥物解離影響小。主要在小腸一、吸收

胃腸道各部位吸收面積口腔0.5～l.0（m2

）

直腸0.02胃0.1～0.2小腸100大腸0.04～0.07Fick擴散律

=（C1-C2）×面積×通透系數(shù)厚度通透量（單位時間）影響口服吸收的因素藥物顆粒大小、入溶率胃腸道pH內(nèi)容物（飯前、飯后）蠕動度理化作用（如四環(huán)素與金屬離子）代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測部位。門靜脈首過消除2.注射給藥靜脈注射給藥：直接將藥物注入血管。肌內(nèi)注射和皮下注射。簡單擴散＋濾過，吸收快而全。毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性。藥可濾過。3.舌下給藥特點：吸收快；避開首過消除。如：異丙腎上腺素硝酸甘油甲基睪丸素4.呼吸道吸入給藥

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速（異氟烷、恩氟烷）。肺泡表面積100～200m2。血流量大（肺毛細(xì)血管面積80m2

）。5.局部給藥皮膚、黏膜（眼、鼻、陰道）吸收。脂溶性藥物可通過皮膚/黏膜進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油軟膏。二、分布

藥物從血循環(huán)到達(dá)作用、儲存、代謝、排泄等部位。主要影響因素如下：1.血漿蛋白結(jié)合

[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP[D][P][DP]KD[D][PT-DP][DP]KD[D][PT]-[D][DP][DP]KD[D][PT][DP]KD+[D][DP]可逆性，結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性

DP不能通過細(xì)胞膜非特異性和競爭性

[DP][PT]KD+[D][D]清蛋白（albumin）——弱酸性藥物1-酸性糖蛋白（1acidglycoprotein）——弱堿性藥物脂蛋白（lipoprotein）——脂溶性強的藥物

若兩藥血漿蛋白結(jié)合率均高，可成倍增加其血濃度，如保泰松（98%）與華法林合用：

結(jié)合游離單用

99%1%98%2%96%4%合用2.體內(nèi)屏障血腦屏障：

由毛細(xì)血管壁（被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成。大分子、脂溶度低、DP不能通過。有中樞作用的藥物脂溶度一定高。也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過。可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效。胎盤屏障

：凡脂溶度高者，易通過胎盤進(jìn)入胎兒。全麻藥、催眠藥、嗎啡脂溶度高，易抑制胎兒。有致畸作用的藥物，孕婦應(yīng)注意。血眼屏障：眼內(nèi)藥濃低于血液，多以局部用藥。3.器官血流量肝、腎、腦肺分布多

4.組織細(xì)胞結(jié)合碘——甲狀腺氯喹——肝、RBC5.體液pH和藥物解離度三、代謝（生物轉(zhuǎn)化，metabolism，biotransformation）部位：主要在肝臟，其他如胃腸、肺、皮膚、腎。步驟：分兩步反應(yīng)（兩相）。I相藥物結(jié)合藥物無活性活性或藥物（親脂）（親水）排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團（—OH、—CH3、—NH2、—SH）II相結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合藥物氧化代謝

（Oxidation）細(xì)胞色素P450單氧化酶系（CYP）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6藥酶誘導(dǎo)

：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等。光面肌漿網(wǎng)增生引起自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制

：西咪替丁、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑。四、排泄

腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑房室模型第三節(jié)一室模型（onecompartmentopenmodel）二室模型（twocompartmentopenmodel）定義以簡化的數(shù)學(xué)模式圖（房室空間）來分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化（分布與消除）。一室模型：假設(shè)條件①將機體視“勻一單元”。②均勻分布于血液及組織。體內(nèi)藥物總量血漿藥濃分布容積（Ｖd）＝假設(shè)條件①中央室（血液、血流豐富組織）。②周邊室（血流少、緩慢的組織）。③藥物先分布于中央室，后分布于周邊室。④藥物從中央室消除。二室模型：動態(tài)特點①中央-周邊室轉(zhuǎn)運可逆。分布相（α相）消除相（β相）③分布相和消除相的交點處達(dá)平衡，

此后視為一室。

②雙相一室模型二室模型藥物消除動力學(xué)

第四節(jié)體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學(xué)：定比消除

n=1dC/dt=-keC零級消除動力學(xué)

：定量消除

n=0dC/dt=-k0dC/dt=-keCn消除速率常數(shù)Ct=C0e-ketCt=-k0t+C0消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0混合消除動力學(xué)某些藥物在低濃度（低劑量）時按一級動力學(xué)消除，當(dāng)達(dá)到一定高濃度（高劑量）時，消除能力飽和，單位時間內(nèi)消除藥量不變。如苯妥英鈉、乙醇、水楊酸等。體內(nèi)藥物的時量關(guān)系

第五節(jié)一、一次給藥時間（min）血漿藥物濃度（mg/L）口服靜脈注射分布消除吸收hrs血藥濃度峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達(dá)平衡曲線下面積（AUC）單位：mgh/ml

反映藥物體內(nèi)相對量達(dá)峰時間（Tmax）二、多次給藥

（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度

目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍。穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4～5個半衰期達(dá)到時間與劑量無關(guān)時間（半衰期的倍數(shù)）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.59497時間（半衰期的倍數(shù)）藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)

第六節(jié)一、消除半衰期

血漿藥物濃度消除一半所需時間。12481632642468101214160t1/2t1/2t1/2slope（斜率）=-Ke2.303t1/2=0.693Ke時間血藥濃度一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。

t1/2=

0.5

C0/k0

源于生理學(xué)肌酐清除率的概念。單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能。單位：L/h或ml/min

CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其他計算公式：CL=A/AUC0→

A：體內(nèi)藥物總量二、清除率

三、表觀分布容積

體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比。

Vd＝A／C0

Vd非體內(nèi)生理空間意義：推測藥物在體內(nèi)的分布范圍。地高辛：0.5mg0.78ng/ml

Vd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織。估算用藥劑量：Vd=D/C。四、生物利用度

藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度。（2）吸收速度：Tmax（1）吸收相對量：F=A/D絕對生物利用度：F=100%

AUC血管外AUC靜注相對生物利用度：不同制劑AUC比較

F=（AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑）×100%藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化

第七節(jié)一、靶