(40)-第三十八章抗菌藥物概論

第38章抗菌藥物概論

學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握1.抗菌藥物術(shù)語(yǔ)

2.抗菌藥物作用機(jī)制；

3.細(xì)菌的耐藥機(jī)制。熟悉抗菌藥物聯(lián)合用藥。了解多重耐藥的產(chǎn)生和對(duì)策；抗菌藥物的合理應(yīng)用原則?；瘜W(xué)治療（chemotherapy）對(duì)所有病原體，包括微生物、寄生蟲及腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療。第一節(jié)抗菌藥物的基本概念1.抗菌藥（antibacterialdrug）指對(duì)細(xì)菌有能抑制或殺滅作用的藥物。2.抗生素（antibiotics）

是各種微生物（細(xì)菌、真菌和放線菌屬）產(chǎn)生的，能殺滅或抑制其他微生物的物質(zhì)。第一節(jié)抗菌藥物的基本概念3.抗菌譜（antibacterialspectrum）抗菌藥物的抗菌范圍。窄譜:抗菌譜窄，如異煙肼廣譜:如四環(huán)素、氯霉素抗菌活性：藥物抑制或殺滅細(xì)菌的能力。第一節(jié)抗菌藥物的基本概念4.抑菌藥（bacteriostaticdrugs）指僅具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖而無殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物。5.殺菌藥（bactericidaldrugs）

指具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物。

6.最低抑菌濃度（MIC）指在體外培養(yǎng)細(xì)胞18-24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。第一節(jié)抗菌藥物的基本概念

7.最低殺菌濃度（MBC）指能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度。第一節(jié)抗菌藥物的基本概念8.化療指數(shù)（chemotherapeuticindex，CI）評(píng)價(jià)化療藥物有效性與安全性的指標(biāo)常以LD50/ED50或用LD5/ED95表示化療指數(shù)越大，表明該藥物的毒性越小。第一節(jié)抗菌藥物的基本概念9.抗菌后效應(yīng)（post-antibioticeffect,PAE）指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。氨基糖苷類、碳青霉烯類、喹諾酮類和萬古霉素第一節(jié)抗菌藥物的基本概念10.首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）

抗菌藥初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，

再次或連續(xù)接觸細(xì)菌后，并不明顯增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間(數(shù)小時(shí))以后，才會(huì)再起作用。

氨基糖苷類有明顯的首次接觸效應(yīng)第二節(jié)抗菌藥物的作用機(jī)制1、抑制細(xì)胞壁的合成2、改變胞漿膜的通透性3、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成4、影響細(xì)菌核酸和葉酸代謝β-內(nèi)酰胺類磷霉素環(huán)絲氨酸萬古霉素桿菌肽1.抑制細(xì)胞壁的合成多肽類的親水基團(tuán)＋胞漿膜中磷脂的磷酸基→復(fù)合物，干擾膜的生物學(xué)功能。（革蘭陰性菌有效）。多烯類抗真菌藥＋真菌胞漿膜上的麥角固醇→膜通透性增加，內(nèi)容物外漏，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2.改變胞漿膜的通透性氨基糖苷類→影響蛋白質(zhì)合成全過程（起始階段、肽鏈延伸階段、終止階段）四環(huán)素類、土霉素→與30S核糖體亞基氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類→與50S核糖體亞基

3.抑制蛋白質(zhì)的合成磺胺類、甲氧芐啶抑制四氫葉酸喹諾酮類抑制DNA回旋酶利福平抑制RNA起始階段4.影響核酸和葉酸代謝第三節(jié)細(xì)菌耐藥性1、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生2、耐藥性的種類3、耐藥的機(jī)制4、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式5、多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因

天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級(jí)代謝物，用以抵御其它微生物，保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì)。

人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會(huì)通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。1.細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生2.耐藥性的種類（1）固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性又稱天然耐藥性，是由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會(huì)改變的。（2）獲得性耐藥（acquiredresistance）獲得性耐藥是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。3.耐藥的機(jī)制（1）產(chǎn)生滅活酶（2）抗菌藥物作用靶位改變（3）改變細(xì)菌外膜通透性（4）影響主動(dòng)流出系統(tǒng)（1）產(chǎn)生滅活酶細(xì)菌對(duì)抗菌藥產(chǎn)生耐藥性的最重要機(jī)制之一。由質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體基因表達(dá)，包括：水解酶（β-內(nèi)酰胺酶）

鈍化酶（2）抗菌藥物作用靶位改變與抗生素結(jié)合的靶蛋白改變產(chǎn)生新的靶蛋白靶蛋白數(shù)量增加（3）改變細(xì)菌外膜通透性細(xì)胞外膜孔道蛋白（porins）結(jié)構(gòu)改變或數(shù)量減少，僅見于革蘭陰性菌。

OmpF：β-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類；OmpC

OprD：亞胺培南（4）影響主動(dòng)流出系統(tǒng)突變（mutation）：轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）：轉(zhuǎn)化(transformation）：接合（conjugation）：4.耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式5.多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策（1）多重耐藥的概念：細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drugresistanceMDR)，又名多藥耐藥。（2）產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制第四節(jié)抗菌藥物合理應(yīng)用原則1.盡早確定病原菌

2.按適應(yīng)證選藥3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用4.聯(lián)合用藥的適應(yīng)證5.防止抗菌藥的不合理使用6.患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用①芐星青霉素、普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風(fēng)濕性心臟病患者及常發(fā)生鏈球菌咽炎或風(fēng)濕熱的兒童及成人；②在流行性腦膜炎發(fā)病季節(jié)，可用磺胺嘧啶口服做預(yù)防用藥；③進(jìn)入瘧疾區(qū)的人群在進(jìn)入前二周開始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛的復(fù)方制劑，時(shí)間不宜超過3個(gè)月；④青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉可別用于風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病人工瓣膜患者及口腔、上呼吸道、尿道及心臟手術(shù)前；⑤青霉素或阿莫西林用于戰(zhàn)傷、復(fù)合外傷、閉塞性脈管炎患者截肢手術(shù)后，以防止由產(chǎn)氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽，對(duì)青霉素過敏者可用克林霉素或甲硝唑；⑥胃腸道、胸腹部手術(shù)后用藥1～3天。聯(lián)合用藥的適應(yīng)證①不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，為擴(kuò)大抗菌范圍可選聯(lián)合用藥，待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用藥。②單一抗菌藥物不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。③結(jié)核病、慢性骨髓炎需長(zhǎng)期用藥治療。④兩性霉素在治療隱球菌腦炎時(shí)可合用氟胞嘧啶，減少兩性霉素的毒性反應(yīng)。⑤大劑量青霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)可加入磺胺類藥等。聯(lián)合用藥的相互作用I類為繁殖期殺菌劑，如青霉素類和頭孢菌素類等；II類為靜止期殺菌劑，如氨基糖苷類和多粘菌素類III類為速效抑菌劑，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素等；IV類為慢效抑菌劑，如磺胺類等。Ⅰ+Ⅱ協(xié)同Ⅰ+Ⅲ拮抗

Ⅲ+Ⅳ相加Ⅰ+Ⅳ無關(guān)或相加①病毒感染②原因未明的發(fā)熱患者③皮膚粘膜的局部應(yīng)用（皮膚感染必須局部應(yīng)用時(shí)除外）④劑量、療程不合理防止抗菌藥的不合理使用①腎功能