JASN腎病綜合征新進(jìn)展綜述

JASN:腎病綜合征新進(jìn)展綜述溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院金領(lǐng)微現(xiàn)在是1頁\一共有32頁\編輯于星期一臨床上把具有大量蛋白尿（>3.5g/24h）伴有低白蛋白血癥、水腫、高脂血癥（高甘油三酯血癥及高膽固醇血癥）及脂質(zhì)尿等表現(xiàn)的一類疾病稱之為腎病綜合征（nephroticsyndrome，NS）。

一些原發(fā)性腎小球疾?。ㄈ缥⑿〔∽冃阅I病[MCD]、局灶節(jié)段性腎小球硬化[FSGS]以及膜性腎病等）以及系統(tǒng)性疾病（如糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及淀粉樣變性）都可以表現(xiàn)為腎病綜合征。

雖然病因各不相同，但這部分患者在病理生理、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、治療等方面具有一些共同特點。對這些「共性」的研究一直是腎臟病學(xué)者關(guān)注的熱點。

現(xiàn)在是2頁\一共有32頁\編輯于星期一一直以來，我們的教科書上對于腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)幾乎沒有太大變化：①大量蛋白尿：>3.5g/d②低白蛋白血癥：<30g/L③水腫④血脂升高其中的①②兩項為診斷必須

現(xiàn)在是3頁\一共有32頁\編輯于星期一蛋白尿關(guān)于大量蛋白尿的標(biāo)準(zhǔn)，目前采用的是成年人要超過3.5g/d，但是對于兒童，腎病范圍的蛋白尿定義為尿蛋白排泄率>40mg/h/m2（國內(nèi)一般按50mg/（kg·d）計算）腎病綜合征的臨床表現(xiàn)中最核心的始動因素是大量蛋白尿，其他所有的臨床表現(xiàn)都是在蛋白尿達(dá)到一定程度（閾值）之后方才出現(xiàn)。現(xiàn)在是4頁\一共有32頁\編輯于星期一教科書上，關(guān)于腎病綜合征這幾點（大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫及高脂血癥）的發(fā)病機制很多年都沒有太大變化。事實上，在過去的幾十年中，對上述各個表現(xiàn)的研究都取得了一定的進(jìn)展。

來自伯明翰Alabama大學(xué)的SumantS.Chugh教授結(jié)合腎病綜合征最新的一些研究成果，著重闡述了蛋白尿形成的分子基礎(chǔ)及其和其他臨床表現(xiàn)之間的內(nèi)在關(guān)系、腎病范圍蛋白尿閾值、高甘油三酯血癥的發(fā)病機制等。

基于這些研究成果開發(fā)出來的治療手段，已經(jīng)成功的應(yīng)用于蛋白尿的治療，效果顯著，讓我們一起來分享這篇文章?，F(xiàn)在是5頁\一共有32頁\編輯于星期一

蛋白尿書上講蛋白尿的形成主要和腎小球濾過膜的分子屏障以及機械屏障受損、對蛋白質(zhì)通透性增加有關(guān)。

但這個已經(jīng)不能滿足日益增長的實際需要。目前對于蛋白尿的研究已經(jīng)深入到了分子層面，足細(xì)胞的損傷及異常是導(dǎo)致蛋白尿的關(guān)鍵因素，這一點已經(jīng)基本得到共識。

足細(xì)胞表達(dá)的部分基因直接或間接參與了蛋白尿的形成。

按這些基因表達(dá)的蛋白質(zhì)可分為：裂孔膜相關(guān)蛋白、細(xì)胞基質(zhì)界面相關(guān)蛋白、細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白、足細(xì)胞表面蛋白、轉(zhuǎn)錄因子以及足細(xì)胞分泌蛋白（經(jīng)典的分法是：裂孔膜蛋白、頂膜蛋白、骨架蛋白以及基底膜蛋白）?，F(xiàn)在是6頁\一共有32頁\編輯于星期一這其中的許多結(jié)構(gòu)蛋白都是在檢測疾病基因突變時發(fā)現(xiàn)的（如在常染色體隱形遺傳的芬蘭型先天性腎病綜合征中發(fā)現(xiàn)編碼nephrin的NPHS1基因突變，跨膜蛋白nephrin（NPHS1）是編碼裂孔膜的主要成分。

在家族性常染色體隱性遺傳FSGS中發(fā)現(xiàn)編碼podocin的NPHS2基因突變，podocin（NPHS2）僅表達(dá)于足細(xì)胞，主要位于裂孔膜插入處），在這些以蛋白尿為主要表現(xiàn)的疾病中，相關(guān)基因突變是具有特征性的變化。

還有部分是在研究老鼠的基因突變時發(fā)現(xiàn)的（如neph1）。在絕大多數(shù)情況下，僅僅這些基因的改變并不能解釋蛋白尿的形成。鋅指蛋白的作用就是在研究不同基因表達(dá)的動物模型中發(fā)現(xiàn)的。

在足細(xì)胞分泌的蛋白中，和蛋白尿形成密切相關(guān)的是血管生成素樣蛋白-4（Angptl4）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），這一點已經(jīng)通過實驗?zāi)Ｐ偷玫阶C實。

現(xiàn)在是7頁\一共有32頁\編輯于星期一關(guān)于Angptl4在腎病綜合征蛋白尿中的研究大多來源于MCD，足細(xì)胞分泌的低唾液酸化Angptl4直接導(dǎo)致MCD蛋白尿形成，并且和MCD一系列重要的臨床特點密切相關(guān)：對糖皮質(zhì)激素敏感、選擇性蛋白尿、腎小球基底膜（GBM）電荷屏障受損以及組織形態(tài)學(xué)改變。

盡管MCD的GBM電荷屏障消失和Angptl4有關(guān)，但蛋白尿的發(fā)生是否和GBM電荷屏障的急性消失有關(guān)仍未明確，Angptl4和硫酸乙酰肝素蛋白多糖或GBM上其他蛋白之間復(fù)雜的相互作用也不是很清楚。

Angptl4是這篇文章介紹的重中之重，我們對此都很陌生，結(jié)合手頭的資料先簡單介紹一下這個腎病綜合征領(lǐng)域新「明星」。血管生成素樣蛋白-4（Angiopoietin-like4，Angptl4），也被稱為禁食誘導(dǎo)的脂肪因子（FIAF），過氧化物體增殖體激活受體γ血管生成素相關(guān)蛋白（PGAR）或者肝臟纖維蛋白原/血管生成素樣相關(guān)蛋白（HFARP）。

人類Angptl4在肝臟、脂肪組織、血漿、胎盤、小腸和心臟組織廣泛表達(dá)，在下丘腦、垂體有少量表達(dá)。

現(xiàn)在是8頁\一共有32頁\編輯于星期一有意思的是，不同來源的脂肪組織表達(dá)并不一致：Angptl4只在內(nèi)臟脂肪組織表達(dá)，而在皮下脂肪組織和乳房脂肪組織不表達(dá)。

Angptl4蛋白參與人體中許多病理生理過程，包括脂質(zhì)代謝、糖代謝、腫瘤等，在本文我們重點關(guān)注的是其對于脂質(zhì)代謝以及蛋白尿的作用。

人Angptl4基因位于19p131，有7個外顯子，編碼包含406個氨基酸的糖蛋白，蛋白的相對分子質(zhì)量為45-65kDa。

Angptl4蛋白具有分泌型的信號肽結(jié)構(gòu)，包括N端螺旋卷曲的四級結(jié)構(gòu)（nAngptl4）和c端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域（cAngptl4），還有三個能被唾液酸化的糖基化位點?，F(xiàn)在是9頁\一共有32頁\編輯于星期一體內(nèi)的Angptl4蛋白主要以全長和截斷蛋白兩種形式存在，截斷蛋白的分泌具有組織依賴性，肝臟分泌的是截斷的nANGPTL4，脂肪組織分泌的則是全長蛋白，它們的基礎(chǔ)表達(dá)水平因人而異。全長Angptl4蛋白可以水解成nAngptl4和cAngptl4。

上述兩種截斷蛋白形式是Angptl4蛋白在體內(nèi)發(fā)揮重要生理功能必不可少的，例如，抑制LPL的主要是nAngptl4，而cAngptl4則和整合素β1、β5以及胞外基質(zhì)蛋白相互作用。

Angptl4的表達(dá)受多種因素影響，包括禁食、缺氧、熱量限制、攝入非酯化脂肪酸、懷孕和哺乳、TGF-β、PPAR-α激動劑（非諾貝特）、PPAR-γ激動劑（曲格列酮）、HIF-1α激動劑（NiS04）、糖皮質(zhì)激素（地塞米松）、PKC激動劑（PMA）、血管緊張素受體阻斷劑（纈沙坦）、生長因子VEGF等?，F(xiàn)在是10頁\一共有32頁\編輯于星期一Angptl4在腎病綜合征中的作用主要來自對MCD的研究。有幾個有意思的現(xiàn)象：

①通過基因轉(zhuǎn)染使鼠足細(xì)胞特異性高表達(dá)Angptl4，經(jīng)過一段時間后發(fā)現(xiàn)尿蛋白明顯增加，腎組織行病理檢查提示MCD樣改變，GBM電荷減少，免疫電鏡提示Angptl4穿過基底膜從足細(xì)胞（外）向內(nèi)皮方向沉積（內(nèi)）。

②MCD患者足細(xì)胞、外周血、尿液中的Angptl4均升高。

③通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使鼠脂肪組織特異性高表達(dá)Angptl4后，此時雖然外周血Angptl4是升高的，但是不會出現(xiàn)蛋白尿，腎臟病理檢查也基本正常。

現(xiàn)在是11頁\一共有32頁\編輯于星期一而足細(xì)胞分泌的另外一個和蛋白尿有關(guān)的蛋白是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，主要參與了人血栓性微血管?。═MA）的發(fā)生。除足細(xì)胞分泌蛋白外，血漿中可溶性尿激酶受體濃度升高也參與了FSGS的發(fā)病。

足細(xì)胞分泌的蛋白（如Angptl4）可以「橫穿」GBM，和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面的「受體」相結(jié)合，參與腎小球局部反饋環(huán)。

最新的研究發(fā)現(xiàn)，在蛋白尿達(dá)到腎病范圍時，機體會作出一系列的反應(yīng)來降低蛋白尿，即系統(tǒng)反饋環(huán)。

主要由脂肪組織、骨骼肌及心臟分泌唾液酸化的Angptl4入血來降低蛋白尿，這個作用至少部分是通過與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞上的αⅤβ5整合素相結(jié)合來實現(xiàn)的。

這個機制體現(xiàn)了病理狀態(tài)下「一方有難，八方相助」的機體自身調(diào)節(jié)機制，為研究蛋白尿時的全身系統(tǒng)變化打開了一個新的窗戶。Angptl4就是這樣一個聯(lián)系的橋梁。現(xiàn)在是12頁\一共有32頁\編輯于星期一目前已經(jīng)清楚，足細(xì)胞分泌的低唾液酸化Angptl4是MCD蛋白尿發(fā)生的原因，也是糖尿病腎病蛋白尿形成的重要因素。

看到此處，有一個疑問：前面先說Angptl4是引起MCD蛋白尿的原因，這里又說脂肪組織/心臟/骨骼肌這些分泌的Angptl4可以降低蛋白尿？是不是矛盾？

各位莫急，繼續(xù)往下看，且看且思考！現(xiàn)在是13頁\一共有32頁\編輯于星期一水腫

水腫腎病綜合征患者水腫的出現(xiàn)形式各不相同：在一些FSGS或MN中呈急性或亞急性出現(xiàn)；而在MCD中可以表現(xiàn)為爆發(fā)性，一夜之間腫起來；甚至在一些HIV相關(guān)的塌陷型腎小球病患者中可以全無水腫的表現(xiàn)。

水腫的影響因素很多，不同臨床情況下，病因不同，水腫的表現(xiàn)也是各異，從病理生理的角度來講，水腫的發(fā)生和低白蛋白血癥、原發(fā)性腎性鈉潴留以及外周毛細(xì)血管通透性增加有關(guān)。

低蛋白血癥和水腫之間的關(guān)系就不再贅述了，這一點大家都很清楚，只提一點，除非為全身難治性水腫，否則一般不建議采用輸注白蛋白的方式消腫?，F(xiàn)在是14頁\一共有32頁\編輯于星期一原發(fā)性腎性鈉潴留，主要發(fā)生在腎小管（更準(zhǔn)確的講，在遠(yuǎn)曲小管和皮質(zhì)集合管頂端之間）。

Na+-K+-ATP酶和選擇性的鈉通道（ENaCs）可能是鈉重吸收的關(guān)鍵所在，但是其具體如何調(diào)節(jié)目前還不清楚。最近的研究表明，經(jīng)腎小球濾過的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶后，可以介導(dǎo)集合管上皮細(xì)胞鈉通道的蛋白水解酶活化。

我們知道利尿劑治療最重要的靶點就是腎小管，按利尿效果強弱的次序，髓襻升支粗段、遠(yuǎn)端腎小球、集合管、近端小管上的轉(zhuǎn)運體，都可以作為水腫治療的靶點。

我們對水腫理解最少的可能就是外周毛細(xì)血管通透性的增加，且目前沒有任何一個針對性治療手段。作者非?？春眠@個領(lǐng)域的研究前景，認(rèn)為有可能對難治性水腫的治療有幫助。

相對而言，后面2點才是大家容易疏忽的。現(xiàn)在是15頁\一共有32頁\編輯于星期一高脂血癥

腎病綜合征的高脂血癥包括高膽固醇學(xué)者以及高甘油三酯血癥，教科書上只說高脂血癥的形成和脂蛋白合成增加以及分解減少有關(guān)。

膽固醇的增加用腎病綜合征低蛋白血癥刺激肝臟代償性過度合成脂蛋白來解釋。

事實上，教科書上講的另外一句話現(xiàn)在看來更加符合目前對高脂血癥的認(rèn)識：脂蛋白分解減少可能是高脂血癥形成更加重要的原因。現(xiàn)在是16頁\一共有32頁\編輯于星期一1.高膽固醇血癥

腎病綜合征患者總膽固醇及低密度脂蛋白（LDL）升高主要是獲得性LDL受體缺陷所致（LDL主要生理作用是轉(zhuǎn)運內(nèi)源性膽固醇，LDL受體缺陷使得富含膽固醇的LDL從血液中清除減少）。

這種受體缺陷發(fā)生在哪個環(huán)節(jié)？

目前還不是很清楚，但發(fā)現(xiàn)在腎病綜合征患者的肝臟可以表達(dá)正常LDL受體的mRNA，這表明LDL受體缺陷發(fā)生在轉(zhuǎn)錄之后的環(huán)節(jié)。

另外一個現(xiàn)象就是，近期的動物模型發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征患者肝臟可以通過蛋白質(zhì)原轉(zhuǎn)換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9（PCSK9）（為一種絲氨酸蛋白酶）增加LDL受體降解（PCSK9與LDL受體結(jié)合，導(dǎo)致后者降解加速）。

LDL受體缺陷導(dǎo)致細(xì)胞外膽固醇的攝取減少，機體肯定要通過其他方法來彌補這一塊「缺失」的膽固醇。

目前發(fā)現(xiàn)主要是通過上調(diào)肝臟合成膽固醇的關(guān)鍵酶——HMG-CoA還原酶的表達(dá)及其活性，刺激膽固醇的合成。同時肝臟負(fù)責(zé)膽固醇酯化的酶——膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶-2活性也增加?，F(xiàn)在是17頁\一共有32頁\編輯于星期一

除此之外，部分血漿蛋白，如卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT），從尿液中丟失，也會導(dǎo)致高膽固醇血癥。

這是因為LCAT和膽固醇酯化有關(guān)，尿液丟失LCAT能降低肝外多余膽固醇的攝取，導(dǎo)致肝臟對膽固醇的清除下降。這個主要影響高密度脂蛋白（HDL）。

這些變化的確切機制以及和蛋白尿之間的分子關(guān)系尚未完全清楚?，F(xiàn)在是18頁\一共有32頁\編輯于星期一2.高甘油三酯血癥高甘油三酯血癥的形成主要是甘油三酯的清除機制受損所致。血液中富含甘油三酯的主要是極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CE），其中CE主要轉(zhuǎn)運外源性甘油三酯及膽固醇，VLDL主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯。

血液中唾液酸化的Angptl4絕大多數(shù)是由骨骼肌、脂肪組織以及心臟分泌的，這些唾液酸化的Angptl4通過和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮降蛋白尿的作用。

但同時，這些血液中的Angptl4也會抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，導(dǎo)致高甘油三酯血癥。這里要提一下LPL，它是甘油三酯代謝的限速酶，LPL由脂肪細(xì)胞等肝外實質(zhì)細(xì)胞分泌入血后，借助硫酸肝素等葡糖胺聚糖結(jié)合在毛細(xì)血管內(nèi)皮上發(fā)揮作用。

LPL可以水解血液中的CE和VLDL，生成甘油、脂肪酸。LPL的單聚體沒有活性，只有二聚體的LPL才能發(fā)揮分解甘油三酯的作用?，F(xiàn)在是19頁\一共有32頁\編輯于星期一血液中的Angptl4會使LPL從有活性的二聚體形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的單聚體形式，這樣甘油三酯就無法分解為游離脂肪酸（FFA），導(dǎo)致高甘油三酯血癥。

這就是降蛋白同時帶來的「副作用」。不管是二聚體還是單聚體形式的LPL，在腎病綜合征時都會從尿液中丟失。

蛋白尿和高甘油三酯血癥通過2個負(fù)反饋環(huán)路（局部反饋環(huán)和系統(tǒng)反饋環(huán)）聯(lián)系在了一起，下文會詳細(xì)闡述。

現(xiàn)在是20頁\一共有32頁\編輯于星期一低白蛋白血癥

腎病綜合征的低蛋白血癥通常以血白蛋白<30g/L來界定，嚴(yán)格來講低蛋白血癥和低白蛋白血癥是2個不完全一樣的概念，但臨床上一般沒有特意加以區(qū)分，主要是因為腎病綜合征時的蛋白尿以白蛋白為主，血液中降低的蛋白也大多是白蛋白。

腎病綜合征低白蛋白血癥的原因有：

①蛋白尿時白蛋白通過尿液丟失；②肝臟代償合成能力下降；③可能還和白蛋白的分解代謝增加及分布異常有關(guān)。

低白蛋白血癥的發(fā)病機制中最讓人無法理解的謎團(tuán)是：腎病綜合征時肝臟代償合成的白蛋白居然不足以補充經(jīng)尿液丟失的白蛋白。

要知道正常肝臟每天合成的白蛋白可是有12-14g/天之多，在機體有需要時，這個合成能力還可以增加3倍。

每天合成這么多白蛋白，而尿液中丟失的蛋白明顯沒有這么多，按理說血液中的白蛋白不應(yīng)該低啊？但似乎合成還跟不上丟失，否則也不會有低蛋白血癥了。

那么還有一部分白蛋白哪里去了？現(xiàn)在是21頁\一共有32頁\編輯于星期一我們知道腎小管可以重吸收并分解一部分，腎病綜合征時可達(dá)到約10g/d?，F(xiàn)在是22頁\一共有32頁\編輯于星期一低蛋白血癥會給腎病綜合征患者帶來一系列的變化，我們經(jīng)常關(guān)注的包括膠體滲透壓下降、內(nèi)分泌代謝的異常、高凝、易感染等。但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，結(jié)合FFA的白蛋白變化也同樣重要。

血漿FFAs通過6個高親和力位點以及一些低親和力位點與白蛋白非共價結(jié)合，這種結(jié)合的產(chǎn)物可以分為兩類：一類為高FFA-白蛋白，一類為低FFA-白蛋白。

就是說，結(jié)合于白蛋白上的FFA并不是一個固定值（打個比方可以是6個FFA結(jié)合一個白蛋白，也可以是3個FFA結(jié)合一個白蛋白）。

在腎病綜合征時，大量白蛋白從尿液丟失，按理說上述兩類結(jié)合了不同數(shù)目FFA的白蛋白應(yīng)該機會均等從尿液中排出，可是事實卻非如此，丟失的白蛋白主要是低FFA-白蛋白，至于為什么會這樣，目前原因不明。

如此「偏心」會導(dǎo)致一個什么后果呢，就是血液中高FFA-白蛋白的含量變相增加了。這部分低FFA-白蛋白的丟失，伴隨低白蛋白血癥的發(fā)展，導(dǎo)致了血液中FFA/白蛋白的比率升高。

機體會對這種情況進(jìn)行「糾正」：骨骼肌、心臟以及脂肪組織攝取FFA增加（可以降低FFA），分泌Angptl4增加（可以減少蛋白尿）。

這是高甘油三酯血癥最主要的原因，也是機體的部分臟器（骨骼肌、心臟以及脂肪組織）通過分泌Angptl4入血來降低蛋白尿這樣一個自身調(diào)節(jié)機制?，F(xiàn)在是23頁\一共有32頁\編輯于星期一

脂質(zhì)尿

脂質(zhì)尿一般認(rèn)為是繼發(fā)于高脂血癥。HDL因為體積相對較小，容易從腎小球濾過，因此大多數(shù)的脂質(zhì)尿都是含HDL為主。

一般存在于卵脂體（富含脂肪的腎小管上皮脫落細(xì)胞）、脂肪管型、游離的脂肪球等。在偏振光下，含有大量膽固醇酯成分的可以表現(xiàn)為典型的馬耳他十字?，F(xiàn)在是24頁\一共有32頁\編輯于星期一1.蛋白尿和其他臨床表現(xiàn)之間的分子聯(lián)系

在我們的印象中，作為腎病綜合征始動因素的蛋白尿，和水腫等其他臨床表現(xiàn)之間在分子層面上似乎沒有太多聯(lián)系。隨著研究的深入，蛋白尿和這些表現(xiàn)之間的分子聯(lián)系也逐漸呈現(xiàn)在我們面前。

目前僅僅確定的是蛋白尿和高甘油三酯血癥之間的關(guān)系。蛋白尿和高甘油三酯血癥的這種聯(lián)系主要受FFA-白蛋白的影響。

FFA是骨骼肌和心臟主要的能量提供者，以甘油三酯的形式儲存于脂肪組織。正常情況下，這些器官攝取的FFA來源于下列3種方式：

①LPL介導(dǎo)血液中的甘油三酯水解，釋放FFA；②來源于食物、與白蛋白結(jié)合的FFA（中鏈FFA）；③禁食狀態(tài)下儲存于脂肪組織中的甘油三酯脂解。這些器官同樣高表達(dá)LPL、Angptl4、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）家族成員（可以根據(jù)FFA攝取情況調(diào)節(jié)Angptl4的表達(dá)）。

腎病綜合征時，低FFA-白蛋白從尿液中丟失，導(dǎo)致體內(nèi)高FFA-白蛋白潴留，影響了FFA-白蛋白的攝取平衡，更多高FFA-白蛋白被機體吸收利用?，F(xiàn)在是25頁\一共有32頁\編輯于星期一這些高FFA-白蛋白攝取增加，會誘導(dǎo)局部的Angptl4表達(dá)上調(diào)，使得同組織的LPL失活，這樣甘油三酯的分解就會減少，潴留體內(nèi)引起高甘油三酯血癥，且釋放的FFA也會相應(yīng)的降低。

為什么FFA-白蛋白攝取增加會誘導(dǎo)Angptl4表達(dá)增加？目前考慮可能是通過PPARs途徑實現(xiàn)的。

不同來源的FFA通過這種機制保持平衡，這也是局部負(fù)反饋調(diào)節(jié)的結(jié)果。

而且，這種局部負(fù)反饋從屬于更大范圍內(nèi)的系統(tǒng)性負(fù)反饋環(huán)路，共同發(fā)揮降蛋白尿的作用。

骨骼肌、心臟以及脂肪組織釋放的Angptl4是通過和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞上的αⅤβ5整合素結(jié)合，從而發(fā)揮降低蛋白尿作用的。

各種原因?qū)е碌哪I病綜合征患者體內(nèi)血漿Angptl4水平都是升高的。在糖尿病大鼠模型給予小劑量人重組Angptl4，發(fā)現(xiàn)其主要參與了系統(tǒng)反饋，而不是局部反饋，原因是系統(tǒng)反饋環(huán)的閾值較低。

通過限制Angptl4的上調(diào)程度，局部的反饋環(huán)路似乎可以降低系統(tǒng)反饋的效果。

總而言之，腎病綜合征患者Angptl4降低蛋白尿及升高甘油三酯的作用依賴于外周器官（脂肪組織、心臟、骨骼?。FA-白蛋白的攝取增加，間接依賴于高FFA-白蛋白不成比例的潴留?，F(xiàn)在是26頁\一共有32頁\編輯于星期一2.腎病范圍蛋白尿閾值的分子基礎(chǔ)在蛋白尿沒有超過腎病范圍的閾值的時候，很少表現(xiàn)為浮腫、低蛋白血癥以及水腫、脂質(zhì)尿等。

在成人，我們定義這個蛋白尿的閾值為3.5g/d，但是這個閾值在不同的患者中具有較大的可變性，即使在同一個患者身上這幾種表現(xiàn)也各不相同。這個蛋白尿閾值的分子基礎(chǔ)到現(xiàn)在都沒有搞清楚。

目前還只能以高甘油三酯血癥的形成機制作為媒介來解釋這個腎病范圍蛋白尿閾值。

如前所述，高甘油三酯血癥時，血液中高FFA-白蛋白潴留，F(xiàn)FA/白蛋白比例增高，增高到一定程度（即「閾值」）后就誘導(dǎo)了部分臟器（心臟、骨骼肌及脂肪組織）Angptl4的表達(dá)增加。

動物實驗研究揭示，在少量蛋白尿時，血漿FFA/白蛋白比值、血漿Angptl4含量、外周器官Angptl4及PPARmRNA的表達(dá)和無蛋白尿的對照組類似。但是在嚴(yán)重蛋白尿的時候，這些指標(biāo)都會有明顯升高。

因此，從高甘油三脂血癥的角度看的話，腎病范圍蛋白尿是FFA/白蛋白比值升高的一個后續(xù)效應(yīng)。

現(xiàn)在是27頁\一共有32頁\編輯于星期一3.在腎病綜合征研究基礎(chǔ)上發(fā)展出來的治療手段Angptl4在腎病綜合征中發(fā)揮著如此重要的核心作用，這也使腎病綜合征的治療出現(xiàn)新的變化：Angptl4可以直接作為一種藥物，也可以作為藥物作用的一個靶點。

Angptl4是一個「兩面手」：

①同樣的Angptl4，如果被分泌到不同部位，也會發(fā)揮不同的生物學(xué)作用。比如在細(xì)胞外，Angptl4會抑制脂質(zhì)水解，但是在細(xì)胞內(nèi)，Angptl4卻又促進(jìn)脂質(zhì)水解；

②Angptl4是否唾液酸化也和其作用密切相關(guān)。如低唾液酸化的Angptl4可致蛋白尿，而唾液酸化的Angptl4則具有明顯降蛋白尿作用。

既然血液中唾液酸化Angptl4具有降蛋白尿作用，那么可以想象，各種能夠增加血液中唾液酸化Angptl4的手段都可以用來降低蛋白尿，比如注射人重組Angptl4、使用PPAR激動劑/糖皮質(zhì)激素/FFA補充劑/β腎上腺素激動劑促進(jìn)自身心臟/骨骼肌/脂肪組織分泌Angptl4，這些方法可以通過系統(tǒng)負(fù)反饋環(huán)路發(fā)揮降蛋白尿作用。

但是我們也要看到，這些措施并不是十全十美。

首先，上述這些藥物都具有一定的不良反應(yīng)（多少人對糖皮質(zhì)激素望而生畏？）。