阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義專家講座

阿司匹林抵抗概念缺乏臨床意義301醫(yī)院陳韻岱阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第1頁動脈粥樣硬化-血栓形成：

進(jìn)展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破裂

血栓形成心肌梗死缺血性卒中/短暫缺血發(fā)作下肢缺血無臨床癥狀心血管病死亡年紀(jì)增加穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定心絞痛血栓形成是心腦血管事件發(fā)病基礎(chǔ)阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第2頁血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原血栓素A2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)ADP凝血酶血小板氯吡格雷阿司匹林阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第3頁阿司匹林一級預(yù)防：匯總分析

（致死和非致死心肌梗死）StudyAspirin(%)Control(%)RRP-value95%CIBDT169/3429(4.9)88/1710(5.1)0.960.740.75~1.23HOT*157/9399(1.7)184/9391(2.0)0.850.140.69~1.05PHS139/11037(1.3)239/11034(2.2)0.58<0.00010.47~0.72PPP19/2226(0.9)28/2269(1.2)0.690.210.39~1.23TPT*154/2545(6.1)190/2540(7.5)0.810.040.66~0.99Total*638/28636(2.2)729/26944(2.7)0.77<0.00010.69~0.85*SilentMIsincluded.Therelativerisk,p-valueand95%CIarefromMantel-Haenszelmethod.阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第4頁冠心病患者預(yù)防性使用

阿司匹林效益類型例數(shù)危險降低（%）P值治療組對照組急性心肌梗死1007/9658(10.4)1370/9644(14.2)–30(±4)<0.0001心肌梗死病史1345/9984(13.5)1708/10022(17.0)–25(±4)<0.0001不穩(wěn)定心絞痛199/2497(8.0)336/2534(13.3)–46(±7)<0.0001穩(wěn)定性心絞痛144/1448(9.9)208/1472(14.1)–33(±9)0.0004冠狀動脈介入43/1592(2.7)89/1620(5.5)–53(±14)<0.0002BMJ,324:71-86阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第5頁阿司匹林二級預(yù)防效益ATC匯總分析任何嚴(yán)重血管事件降低四分之一非致死性心肌梗死降低三分之一非致死性腦卒中降低四分之一心腦血管病死亡率降低六分之一對其它原因死亡無不良影響

BMJ,324:71–86阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第6頁CLARITY：PrimaryEnd-point

3491patientswithSTEMI<12hoursPlaceboClopidogrelP=0.00000036OddsRatio0.64

(95%CI0.53~0.76)1.00.40.60.81.21.6ClopidogrelbetterPlacebobettern=1752n=173936%OddsReduction15.021.70510152025OccludedArteryorDeath/MI(%)阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第7頁P(yáng)CI-CURE:30DayResults

CVdeath,MI,orurgentrevascularization051015202530Daysoffollow-up0.00.020.040.060.0830%RRRP=0.03N=2658CumulativeHazardRate*Includesopenlabelthienopyridine6.4%4.5%Clopidogrel

+ASA*(n=1313)Placebo+ASA*(n=1345)Mehta,Lancet;21:2033阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第8頁“抗血小板藥品抵抗”用語出現(xiàn)阿司匹林抵抗（AspirinResistance,1994）氯吡格雷抵抗（ClopidogrelResistance,）肝素抵抗（HeparinResistance,）阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第9頁“阿司匹林抵抗”定義臨床阿司匹林抵抗（ClinicalAspirinResistance）阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件，臨床表現(xiàn)為在服用阿司匹林情況下依然發(fā)生了心血管病事件生化阿司匹林抵抗（BiochemicalAspirinResistance）服用阿司匹林后不能引發(fā)血小板功效試驗預(yù)期改變：①延長出血時間；②抑制血栓素A2（TXA2）生物合成；或③在體外對血小板功效檢測指標(biāo)產(chǎn)生預(yù)期影響阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第10頁臨床阿司匹林抵抗：與臨床完全脫離荒謬：按照這一定義，假如不發(fā)生阿司匹林抵抗，患者只要服用阿司匹林，就不會發(fā)生心血管病事件之虞發(fā)生率：按照這一定義，阿司匹林抵抗發(fā)生率75%（匯總分析顯示阿司匹林降低心血管病事件20%~25%）事實：心血管疾病發(fā)生發(fā)展包括很多原因，阿司匹林治療只能降低、而不可能根絕心血管病事件事實：依據(jù)被研究人群臨床特點(diǎn)、樣本數(shù)量和隨訪時間長短，“臨床阿司匹林抵抗”發(fā)生率能夠從0%~100%阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第11頁“臨床阿司匹林抵抗”可能原因患者服藥依從性差阿司匹林劑量太小同時服用與阿司匹林有不利相互作用藥品如布洛芬血小板經(jīng)其它路徑激活血小板加速更新血小板組分或花生四烯酸代謝酶基因多態(tài)性非動脈粥樣硬化原因引發(fā)心血管病事件阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第12頁阿司匹林抗血小板效應(yīng)試驗室測定方法HankeyGJ,etal.BMJ,328:477-479阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第13頁AspirinResistance:OpticalAggregometryAA,ADP,EPI,etc.阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第14頁P(yáng)lateletFunctionAnalyzer(PFA)-100?阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第15頁AspirinResistance:HistoryIn1978,Mehtanotedthat3of10patientswithcoronaryarterydiseaseundergoingcardiaccatheterizationhadnormalplateletaggregationdespitea650mgdoseofaspirinpriortotheprocedureMehtaJ,etal.Atherosclerosis1978;31:169阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第16頁AspirinResistance:AnExampleGrotemeyer’sstudySingle500mgaspirindosegiventopost-strokepatients29of82(36%)hadnormalplateletfunction*12hoursafterdoseGrotemeyerKH.ThrombRes1991,63:587*Plateletreactivityindex(PR)阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第17頁AspirinResistance:ClinicalSignificanceGrotemeyer’sfollow-upstudyInitiallynoted36%ofpoststrokepatientsdidnothaveexpectedantiplateletresponsetoaspirinThesepatientshadan89%increasedriskofsubsequentvasculareventsat2yearfollow-up(p<0.0001)ASARespondersASAResistantptsAllptsGrotemeyerKH,etal.ThrombRes1993;71:397阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第18頁HOPEStudy:Case-ControlSub-StudyHOPEstudyFollowed9541highriskpatientsfor5yearsThissub-studyselected488ptswhohadeventsduring5yearsoffollow-upand488hadnoeventPatientswithelevatedurinarythromboxanelevelswere1.8timesmorelikelytosufferCVdeath,MI,orstrokeEikelboomJW,etal.Circulation,105:1650-1655阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第19頁Clopidogrel‘Resistance’byTEGPlateletMapping

Systemvs.ClinicalOutcomesBlidenKP,etal.JAmCollCardiol,49:657-666CADpatients(n=100)undergoingPCIonchronicASA75mgqd,clopidogrel75mgqd.

Events=MACEover1year.HPR,highplateletreactivity;MA,clotstrength.阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第20頁生化阿司匹林抵抗：與臨床若即若離大多數(shù)試驗缺乏特異性，未針對阿司匹林作用機(jī)制“生化阿司匹林抵抗”發(fā)生率改變太大，令人無所適從體外進(jìn)行試驗其結(jié)果是否與體內(nèi)實際發(fā)生血小板聚集或抑制狀態(tài)相關(guān)，當(dāng)前并不清楚

阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第21頁阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第22頁LordkipanidzeM,etal.PharmacolTher,112:733-743文件報道阿司匹林抵抗發(fā)生率為0.4%~83%……定義不清楚……測量方法不統(tǒng)一……阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第23頁阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第24頁非特異性試驗高估阿司匹林抵抗7例PCI患者依從性差，住院給予阿司匹林治療后全都顯示敏感223例患者中只有1例（0.4%）顯示阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第25頁生化阿司匹林抵抗：與臨床若即若離有臨床使用價值試驗室指標(biāo)必須具備以下特點(diǎn)：有統(tǒng)一公認(rèn)檢測方法和評價標(biāo)準(zhǔn)前瞻性研究證實其與發(fā)生心血管病事件獨(dú)立相關(guān)隨機(jī)試驗顯示逆轉(zhuǎn)異常指標(biāo)能顯著改進(jìn)臨床轉(zhuǎn)歸評價生化阿司匹林抵抗現(xiàn)有血小板功效試驗，無一具備上述任一特點(diǎn)，所以均無必定臨床實用價值阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第26頁AspirinResistantPatient:ManagementEducatepatientonimportanceofcomplianceEliminateinterferingsubstances(ibuprofen)Increaseaspirindose(?)(.....increasingthedoseofaspirindoesnotenhanceCOX-1inhibition)Switchtootheranti-plateletmedications(?)(.....noevidencethatswitchingtoalternativetreatmentstrategiesimprovesoutcomes)阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第27頁ClopidogrelDose:300mgvs.600mgGurbelPA,etal.03691215182124273033

≤-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60](60,70]>70300mgClopidogrel600mgClopidogrelDAggregation(5μMADP-inducedAggregation)at24HoursPatients(%)Resistance=28%(300mg)Resistance=8%(600mg)阿司匹林抵抗的概念缺乏臨床意義第28頁-20020406080100Inhibitionofplateletaggre