NDM診療指南(肖永紅)

診療指南定義與簡介;病原與流行病學;臨床特點;實驗室診斷；抗菌治療;預防與控制;其他.現(xiàn)在是1頁\一共有49頁\編輯于星期一產(chǎn)NDM-1細菌產(chǎn)NDM-1細菌：全稱“產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NewDelhiMetallo-β-lactamase1,NDM-1）腸桿菌科細菌”，簡稱“產(chǎn)NDM-1細菌”，是一種對多種抗菌藥物廣泛耐藥的細菌，主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌；特點：屬于腸桿菌科細菌，致病力與普通腸桿菌科細菌沒有差別；由于產(chǎn)生NDM-1導致廣泛耐藥，為“泛耐藥菌”；主要導致醫(yī)院感染；源于南亞地區(qū)，已在全球播散?，F(xiàn)在是2頁\一共有49頁\編輯于星期一細菌耐藥概念多重耐藥（multipledrugresistance,MRD）:指細菌同時對三種以上結(jié)構(gòu)不同（作用機制不同）抗菌藥物耐藥，如頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類；泛耐藥（pan-drugresistance,PDR）:細菌對本身敏感的所有藥物耐藥；超級細菌（superbug）:并非科學概念，一般指PDR與部分MDR，沒有確切定義，以下細菌屬于此列：MRSA/VRSA;VRE;MDR-PA,PDR-AB;ESBL(+)+AmpC(+)腸桿菌產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（包括產(chǎn)NDM-1細菌）現(xiàn)在是3頁\一共有49頁\編輯于星期一細菌耐藥的危害Cosgrove,etal.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S82–9結(jié)果耐藥菌感染(33例)敏感菌感染（66例）RR(95%CI)P值病死率（%）159--住院時間（天）1171.73（1.14-2.65）0.01矯正住院時間（天）1171.23(0.81-1.87)0.34醫(yī)療費用（$）66590222311.710.04產(chǎn)與不產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比較現(xiàn)在是4頁\一共有49頁\編輯于星期一細菌耐藥的危害項目耐藥組對照組感染結(jié)局：%治愈33.345.4惡化9.14.0病死率%11.75.4抗生素使用種數(shù)3.4/32.2/2抗生素藥費合計(元)均數(shù)/中位數(shù)5485.8±7143.3/2820.51849.0±3278.9/802.5總費用合計（元）均數(shù)/中位數(shù)74511.7±121406.8/29052.519852.9±38268.4/7445.5住院時間（天）33.9±39.2/21.018.1±23.7/12.0感染治療時間（天）22.1±21.1/15.011.9±12.5/9.0肖永紅等，抗生素類藥物濫用公共問題研究，2008現(xiàn)在是5頁\一共有49頁\編輯于星期一為什么需要關(guān)注產(chǎn)NDM-1細菌泛耐藥導致的治療挑戰(zhàn)；多種腸桿菌科細菌發(fā)現(xiàn)；快速從南亞地區(qū)傳播到歐美國家；不僅在醫(yī)院感染這種發(fā)現(xiàn)，同時社區(qū)感染這種發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)在是6頁\一共有49頁\編輯于星期一診療指南定義與簡介;病原與流行病學;臨床特點;實驗室診斷抗菌治療;預防與控制;其他.現(xiàn)在是7頁\一共有49頁\編輯于星期一細菌耐藥機制PBPPBPPBPgggplasmidABABIII通透性降低I抗菌藥物鈍化IV主動外排抗菌藥物鈍化酶II抗菌靶位變異現(xiàn)在是8頁\一共有49頁\編輯于星期一β-內(nèi)酰胺酶分類BJM分類分子分類水解底物抑制劑代表酶CAEDTA1C頭孢菌素--AmpC22aA青霉素+-青霉素酶2bA青霉素、窄譜頭孢+-TEM1,2、SHV12beA青霉素、頭孢菌素+-TEM3-26,SHV2-6,CTX-M2brA青霉素+/--TEM30-362cA青霉素，羧芐西林+-PSE1,3,42dD青霉素素，苯唑西林+/--OXA1-11,PSE22eA頭孢菌素+-誘導頭孢菌素酶2fA青霉素、頭孢、碳青霉烯+-KPC3B碳青霉烯類-+IMP、VIM、NDM4ND青霉素--洋蔥假單胞菌青霉素酶現(xiàn)在是9頁\一共有49頁\編輯于星期一β-內(nèi)酰胺酶青霉素1st頭孢2ed菌素3rd頭孢菌素4th頭孢菌素碳青霉烯類青霉素酶廣譜β-內(nèi)酰胺酶超廣譜β-內(nèi)酰胺酶碳青霉烯酶金屬碳青霉烯酶：活性部位需要有鋅離子結(jié)合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。非金屬碳青霉烯酶：活性部位不需要金屬離子存在，包括OXA(D類)、KPC（C類）代表酶?，F(xiàn)在是10頁\一共有49頁\編輯于星期一產(chǎn)NDM-1細菌的發(fā)現(xiàn)2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)對碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌，該菌對所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，對環(huán)丙沙星也不敏感，僅對多粘菌素E敏感；該患者有多年糖尿病和中風史，經(jīng)常往返于印度和瑞典之間，此前4月曾因臀部膿腫在印度住院治療，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院；這株細菌攜帶一種新型金屬β-內(nèi)酰胺酶，研究人員根據(jù)患者感染地命名這種酶為NDM-1?，F(xiàn)在是11頁\一共有49頁\編輯于星期一南亞和英國流行情況/infectionPublishedonlineAugust11,2010DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2現(xiàn)在是12頁\一共有49頁\編輯于星期一產(chǎn)NDM-1細菌種類腸桿菌科埃希菌屬大腸埃希菌枸櫞酸菌屬弗勞地枸櫞酸菌、異型枸櫞酸菌、無丙二酸枸櫞酸菌克雷伯菌屬肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌腸桿菌屬陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、板崎腸桿菌、聚團腸桿菌摩根菌屬摩根摩根菌泛菌屬成團泛菌、彌散泛菌普羅威登菌屬產(chǎn)堿普羅威登菌、斯氏普羅威登菌、魯氏普羅威登菌沙雷菌屬粘質(zhì)沙雷菌、液化沙雷菌、深紅沙雷菌、居泉沙雷菌變形桿菌屬奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)粘變形桿菌志賀菌屬志賀、宋內(nèi)、弗氏、鮑氏志賀菌沙門菌屬傷寒沙門菌、腸炎沙門菌、豬霍亂沙門菌、副傷寒沙門菌哈弗尼亞屬蜂房哈弗尼亞菌耶爾森菌屬鼠疫耶爾森菌，小腸結(jié)炎腸耶爾森菌、假結(jié)核耶爾森菌現(xiàn)在是13頁\一共有49頁\編輯于星期一產(chǎn)NDM-1細菌敏感性/infectionPublishedonlineAugust11,2010DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2現(xiàn)在是14頁\一共有49頁\編輯于星期一全球產(chǎn)NDM-1細菌流行情況現(xiàn)在是15頁\一共有49頁\編輯于星期一傳播方式醫(yī)院內(nèi)感染污染的醫(yī)療器械;污染的醫(yī)療用品;污染的手跨國傳播跨國醫(yī)療旅游現(xiàn)在是16頁\一共有49頁\編輯于星期一診療指南定義與簡介;病原與流行病學;臨床特點;實驗室診斷；抗菌治療;預防與控制;其他.現(xiàn)在是17頁\一共有49頁\編輯于星期一產(chǎn)NDM-1細菌感染臨床特點產(chǎn)NDM-1細菌主要表現(xiàn)為多重耐藥，致病力與敏感細菌沒有差別；主要引起醫(yī)院感染；有社區(qū)感染報道；感染危險因素：危重患者，入住ICU；長期住院患者；使用廣譜抗菌藥物，或長期應(yīng)用抗菌藥物；插管或侵襲性操作；免疫抑制；呼吸機應(yīng)用;……現(xiàn)在是18頁\一共有49頁\編輯于星期一產(chǎn)NDM-1細菌感染臨床特點主要感染類型：泌尿道感染；傷口感染；醫(yī)院肺炎；呼吸機相關(guān)肺炎；血流感染；導管相關(guān)感染；

感染表現(xiàn)沒有特別之處。碳青霉烯治療感染無效，提示該類細菌感染可能，需要及時進行檢查?，F(xiàn)在是19頁\一共有49頁\編輯于星期一診療指南定義與簡介;病原與流行病學;臨床特點;實驗室診斷抗菌治療;預防與控制;其他.現(xiàn)在是20頁\一共有49頁\編輯于星期一實驗室診斷產(chǎn)NDM-1細菌感染臨床表現(xiàn)與敏感菌沒有差異，臨床診斷困難；對碳青霉烯治療無效的陰性菌感染需要考慮這類細菌感染可能；診斷主要依據(jù)實驗室檢查結(jié)果；實驗室檢查分為三步：

表型篩查-表型確認-基因確證現(xiàn)在是21頁\一共有49頁\編輯于星期一產(chǎn)NDM-1細菌表型篩查美羅培南或亞胺培南紙片法（K-B法，10μg紙片）或最低抑菌濃度（MIC）測定法對腸桿菌科細菌進行初步篩查，達到以下標準，需進行表型確認。K-B法：美羅培南或亞胺培南抑菌圈直徑≤22mm。MIC測定法：美羅培南MIC≥2mg/L；或亞胺培南對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬MIC≥2mg/L。亞胺培南美羅培南亞胺培南美羅培南現(xiàn)在是22頁\一共有49頁\編輯于星期一產(chǎn)NDM-1細菌表型確認雙紙片協(xié)同試驗:采用亞胺培南(10μg)、EDTA（1500μg）兩種紙片進行K-B法，兩紙片距離10-15mm，在含EDTA紙片方向處，亞胺培南抑菌圈擴大，即可判定產(chǎn)金屬酶?，F(xiàn)在是23頁\一共有49頁\編輯于星期一產(chǎn)NDM-1細菌表型確認采用亞胺培南（美羅培南）/EDTA復合紙片進行K-B法藥敏試驗，復合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值≥5mm；亞胺培南（美羅培南）/EDTA復合E試條協(xié)同試驗測定MIC，單藥與復合制劑的MIC比值≥8;即可判定產(chǎn)金屬酶?，F(xiàn)在是24頁\一共有49頁\編輯于星期一產(chǎn)NDM-1細菌基因確證采用NDM-1的基因特異引物進行PCR擴增及產(chǎn)物測序。PCR測序各醫(yī)院對陽性結(jié)果須加以復核，同時菌株送有條件參考實驗室進一步檢測確證。現(xiàn)在是25頁\一共有49頁\編輯于星期一診療指南定義與簡介;病原與流行病學;臨床特點;實驗室診斷抗菌治療;預防與控制;其他.現(xiàn)在是26頁\一共有49頁\編輯于星期一治療基本原則依據(jù)臨床微生物檢測結(jié)果，合理選擇抗菌藥物。臨床微生物室應(yīng)擴大抗菌藥物敏感性測定范圍，包括更多的非β-內(nèi)酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考。去除感染危險因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時撥出導管、膿腫引流等；積極治療原發(fā)疾病。現(xiàn)在是27頁\一共有49頁\編輯于星期一替加環(huán)素四環(huán)素類衍生物，超廣譜抗菌藥物，對產(chǎn)NDM-1細菌MIC90值為2-8mg/L，敏感率56%-67%。臨床研究單用或聯(lián)合用藥治療產(chǎn)碳青霉烯酶細菌感染有一定療效。四環(huán)素米諾環(huán)素替加環(huán)素現(xiàn)在是28頁\一共有49頁\編輯于星期一替加環(huán)素體外抗菌活性比較藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.511000多粘菌素B<1>488.111.9阿米卡星83273.38.3慶大霉素4>85033.3亞胺培南8>837.537.5四環(huán)素4>835.619.2美洛培南8>832.750環(huán)丙沙星4>432.160.7頭孢吡肟>16>1626.259.5氨曲南>16>1615.578.6哌拉/他唑>64>6410.773.1厄他培南8327.773.1替加環(huán)素對產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細菌（104株）體外抗菌活性比較ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573現(xiàn)在是29頁\一共有49頁\編輯于星期一替加環(huán)素體外抗菌活性比較替加環(huán)素對產(chǎn)碳青霉烯酶克雷伯菌（60株）體外抗菌活性比較ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素121000多粘菌素B<1<193.36.7四環(huán)素4>866.713.3慶大霉素<2>858.331.2阿米卡星16>3253.313.3亞胺培南81621.746.7美洛培南>8>82061.7頭孢吡肟>16>1618.864.6環(huán)丙沙星>4>414.679.2氨曲南>16>1610.487.5厄他培南>8>32583.3哌拉/他唑>64>64095.8現(xiàn)在是30頁\一共有49頁\編輯于星期一替加環(huán)素體外抗菌活性比較替加環(huán)素對產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌屬細菌（24株）體外抗菌活性比較ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.250.51000阿米卡星21695.24.8多粘菌素B<1<195.24.8四環(huán)素4>870.820.8環(huán)丙沙星0.5>461.933.3亞胺培南4>854.217.7慶大霉素8>842.938.1美洛培南8>833.341.7氨曲南>16>1628.657.1哌拉/他唑32>641942.9頭孢吡肟>16>169.585.7厄他培南>8>168.312.5現(xiàn)在是31頁\一共有49頁\編輯于星期一替加環(huán)素治療產(chǎn)碳青霉烯酶細菌感染JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)62,895–904患者感染類型病原情況替加環(huán)素合并用藥患者結(jié)局57歲實體器官移植受體HAP/肺化膿癥ESBL/KPC+肺炎克雷伯（TGMIC1mg/L）標準劑量16天慶大霉素治療失敗，死亡69歲糖尿病女性醫(yī)院肺炎MDR肺炎克雷伯菌（TGMIC0.75）標準劑量11天無治愈49歲女性，胃造瘺后多發(fā)感染醫(yī)院肺炎/肺化膿癥KPC+肺炎克雷伯菌（TGMIC0.75）標準劑量5周環(huán)丙沙星感染控制但肺化膿癥復發(fā)，再治療有效，住院期間死亡，TGMIC增加到2mg/L46歲男性，心肌梗死后搭橋術(shù)肺炎碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌標準劑量29天多粘菌素B治療2周血培養(yǎng)出同樣細菌，感染控制53歲糖尿病男性，慢性心衰，血透敗血癥（血栓性靜脈炎）KPC+大腸埃希菌（TGMIC0.75）標準劑量133天無效果不肯定74歲男性，糖尿病，慢性腎衰，機械通氣軟組織感染，敗血癥MBL+粘菌素耐藥肺炎克雷伯菌（TGMIC0.5）50mg,bid4天無死亡66歲男性，搭橋術(shù)后可能源于血栓性i靜脈炎的持續(xù)敗血癥（30d）MBL/ESBL+肺炎克雷伯菌（TGMIC0.5）標準劑量24天開始加用粘菌素有效3個病人敗血癥MDR肺炎克雷伯菌標準治療不清楚3例有效現(xiàn)在是32頁\一共有49頁\編輯于星期一多粘菌素屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌素B和粘菌素兩種。粘菌素對產(chǎn)NDM-1細菌MIC90為2-32mg/L，敏感率89%-100%。小樣本研究提示單用治療效果差，需要和其它藥物聯(lián)合用藥?？诜晃眨枰o脈注射給藥，腎毒性明顯。多粘菌素B多粘菌素E現(xiàn)在是33頁\一共有49頁\編輯于星期一多粘菌素體外抗菌活性比較藥物（96）MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.511000多粘菌素B22919多西環(huán)素4>326624慶大霉素2>166133阿米卡星3232453頭孢吡肟16>324030環(huán)丙沙星>8>8298頭孢他定>32>32298美洛培南>32>32199亞胺培南>32>32099厄他培南>32>320100哌拉/他唑>128>128099JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,128–132現(xiàn)在是34頁\一共有49頁\編輯于星期一碳青霉烯類產(chǎn)NDM-1細菌對碳青霉烯類耐藥，但體外MIC值差異較大，個別研究發(fā)現(xiàn)，對MIC值低（<4mg/L）的菌株感染有一定療效，需要和其它藥物聯(lián)合使用。亞胺培南美羅培南朵利培南現(xiàn)在是35頁\一共有49頁\編輯于星期一碳青霉烯類治療產(chǎn)金屬酶腸桿菌科細菌感染感染類型病原情況IMP/MEPMIC抗菌藥物其它措施感染結(jié)局患者結(jié)局VAP肺炎克雷伯菌1/2IMP+COL成功死亡敗血癥肺炎克雷伯菌6/4MEP+GEN+DOX拔除中心靜脈導管成功死亡敗血癥產(chǎn)氣腸桿菌8/2IMP+COL成功出院敗血癥肺炎克雷伯菌2/4IMP+COL成功出院腎切除后敗血癥肺炎克雷伯菌8/>32MEP+COL成功出院敗血癥肺炎克雷伯昆8/6IMP+COL失敗死亡敗血癥肺炎克雷伯菌>32/>32IMP+COL成功死亡敗血癥粘質(zhì)沙雷菌8/32MEP+LZD+COL拔除中心靜脈導管成功出院ClinInfectDis2008;46:847–854.現(xiàn)在是36頁\一共有49頁\編輯于星期一氨基糖苷類不同藥物間呈部分交叉耐藥，我國臨床分離的產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌對阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。用藥期間注意藥物耳腎毒性?，F(xiàn)在是37頁\一共有49頁\編輯于星期一其它藥物氟喹諾酮類：腸桿菌科細菌對喹諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果選擇藥物。磷霉素：體外研究表明對部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。現(xiàn)在是38頁\一共有49頁\編輯于星期一靜脈注射磷霉素治療嚴重疾患者碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌感染ClinMicrobiolInfect.2010;16(2):184-6.11例患者為各種碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，給予磷霉素2-4gQ6h聯(lián)合其它藥物治療.平均療程14+/-5.6天，所有患者臨床與微生物療效良好，2例患者死亡(18.2%)，沒有嚴重不良反應(yīng)?，F(xiàn)在是39頁\一共有49頁\編輯于星期一治療方案輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等；也可聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類+環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星+磷霉素等；無效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。重度感染：根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果；選擇敏感或相對敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥（如替加環(huán)素+多粘菌素、替加環(huán)素+磷霉素、替加環(huán)素+氨基糖苷類、碳青霉烯類+氨基糖苷類、碳青霉烯類+多粘菌素、喹諾酮類+碳青霉烯類等）；應(yīng)嚴密觀察患者治療反應(yīng)，及時根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案?，F(xiàn)在是40頁\一共有49頁\編輯于星期一診療指南定義與簡介;病原與流行病學;臨床特點;實驗室診斷抗菌治療;預防與控制;其他.現(xiàn)在是41頁\一共有49頁\編輯于星期一1.加強對產(chǎn)NDM-1細菌監(jiān)測醫(yī)院重視臨床微生物檢驗，提高細菌耐藥監(jiān)測能力；臨床參考細菌檢驗結(jié)果應(yīng)用抗菌藥物；定期公布各醫(yī)院細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果；定期回顧細菌耐藥流行趨勢，及時發(fā)現(xiàn)異常耐藥現(xiàn)象，早期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)NDM-1細菌加以控制?，F(xiàn)在是42頁\一共有49頁\編輯于星期一2.加強抗菌藥物合理使用監(jiān)管醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當有專門抗菌藥物合理使用管理小組，開展教育、培訓、監(jiān)督、檢查抗菌