流行病學(xué)和詢證醫(yī)學(xué)：臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)教學(xué)目標(biāo)1.掌握隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則、基本類型，治療性研究評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)；2.熟悉臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)及試驗(yàn)研究中應(yīng)注意的問題；3.了解臨床試驗(yàn)的用途、非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型。第二節(jié)第一節(jié)臨床試驗(yàn)引言引言流行病學(xué)研究中的實(shí)驗(yàn)法也稱實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)（experimentalepidemiology）亦稱流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)（epidemiologicalexperiment）該方法將來自同一總體的研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予實(shí)驗(yàn)因素，對(duì)照組不給予該因素，然后前瞻性地隨訪各組的結(jié)局并比較其差別的程度，從而判斷實(shí)驗(yàn)因素的效果。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的基本特征標(biāo)準(zhǔn)的必須具備以下四個(gè)基本特征：施加干預(yù)措施：這是最重要特征，沒有干預(yù)措施不能稱其為實(shí)驗(yàn)。是前瞻性觀察必須有平行對(duì)照：實(shí)驗(yàn)研究不僅要求設(shè)立對(duì)照組，而且還要求是平行隨訪的對(duì)照組。隨機(jī)分組：要嚴(yán)格遵循隨機(jī)分組的原則，使每位研究對(duì)象都有同等的機(jī)會(huì)被分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M。世界計(jì)量日全國(guó)母乳喂養(yǎng)宣傳日國(guó)際臨床試驗(yàn)日520臨床試驗(yàn)的定義臨床試驗(yàn)（clinicaltrial):是指在研究者的控制下，以患者或健康志愿者為受試對(duì)象，施加或去除某種干預(yù)措施（如：藥物、檢查方法、治療手段等），然后追蹤隨訪干預(yù)措施對(duì)受試對(duì)象健康狀態(tài)或疾病疾病狀態(tài)的影響，并對(duì)干預(yù)措施的效果和安全性進(jìn)行檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)。

根據(jù)是否對(duì)研究對(duì)象采取隨機(jī)分組，分為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomizedcontrolledclinicaltrial，RCT）和非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)臨床試驗(yàn)屬于實(shí)驗(yàn)研究，受試對(duì)象通常是患者對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行前瞻性追蹤研究需經(jīng)歷從探索到確證的遞進(jìn)性過程整個(gè)過程影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜，偏倚隨處可在必須符合醫(yī)學(xué)倫理要求倫理委員會(huì)（ethicscommittee）知情同意書（informedconsent）倫理學(xué)要求科學(xué)研究的倫理原則：

1.尊重人（respectforpersons）

2.受益（beneficence）

3.公正（justice）倫理學(xué)法規(guī)：1.赫爾辛基宣言1964，世界公認(rèn)的綱領(lǐng)性文件2.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)3.涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法2016.10臨床試驗(yàn)的用途治療研究：包括對(duì)藥物、療法及其他醫(yī)療服務(wù)效果或不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)。診斷研究：評(píng)價(jià)某一診斷性實(shí)驗(yàn)的真實(shí)性、可靠性和臨床應(yīng)用價(jià)值。篩檢研究評(píng)價(jià)該方法的真實(shí)性、可靠性和實(shí)用性。預(yù)后研究：主要用于預(yù)后影響因素的研究。病因研究：主要用于疾病危險(xiǎn)因素的干預(yù)研究。第二節(jié)第二節(jié)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）一、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的概念隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomizedcontrolledclinicaltrial）又稱隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）、隨機(jī)對(duì)照并行試驗(yàn)或同期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。將臨床病人隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組給予某臨床干預(yù)措施，對(duì)照組不給予該措施，通過比較各組效應(yīng)的差別判斷臨床干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究。鏈霉素試驗(yàn)（BMJ）英國(guó)醫(yī)學(xué)總會(huì),確定鏈霉素治療肺結(jié)核的臨床療效

107例急性進(jìn)展性雙側(cè)肺結(jié)核新發(fā)病例

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，55人被隨機(jī)分入治療組，52人分入對(duì)照組。治療組患者接受鏈霉素治療和臥床休息，對(duì)照組只臥床休息。試驗(yàn)開始前，鏈霉素組患者不知道將接受的是特殊的治療，臥床休息組患者也不知道他們?cè)谧≡浩陂g將會(huì)是一個(gè)特殊研究的對(duì)照組患者。鏈霉素組患者每天接受一日4次每隔6小時(shí)一次共計(jì)2g的鏈霉素注射治療，未發(fā)現(xiàn)由于毒副作用需要中止治療的患者

6個(gè)月后的結(jié)果：鏈霉素組 臥床組 死亡 7% 27%病情明顯改善（影像學(xué)） 51% 8%病情略有改善 18% 25%臨床癥狀的改善結(jié)核桿菌試驗(yàn)（陰性） 8例 2例隨訪6個(gè)月二、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的基本原則對(duì)照的原則隨機(jī)分組的原則盲法的原則1、對(duì)照的設(shè)立設(shè)立對(duì)照是指在進(jìn)行研究過程中，設(shè)立條件類似、診斷一致的可供相互比較的組別。兩事物之間有比較才能鑒別，“比較”為各種科學(xué)研究的基本方法。欲比較，必須設(shè)置對(duì)照，且應(yīng)為有可比性的對(duì)照。設(shè)立對(duì)照的目的1.確定研究結(jié)論的真實(shí)性

評(píng)估減肥藥的效果，共30名，一周，平均減少2.3kg,

原因：減肥藥，運(yùn)動(dòng)，主動(dòng)節(jié)食……？？？2.控制影響療效等的其他因素的混雜效應(yīng)（多因素）3.消除安慰劑效應(yīng)

無治療作用的藥物（維生素、生理鹽水等）

安慰劑效應(yīng)（NEnglJMed）美國(guó)老太太參加臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)75歲，女，脊椎骨折，背部劇烈持久疼痛，喜愛運(yùn)動(dòng)，高爾夫，受傷后嚴(yán)重影響日常生活革命性的新技術(shù)：椎體成形術(shù)（Vertebroplasty）梅奧醫(yī)學(xué)中心，臨床試驗(yàn)一個(gè)月后，效果非常好，10年后，效果依然對(duì)照組，安慰劑，未接受椎體形成術(shù)2、隨機(jī)分組影響轉(zhuǎn)歸的因素在組間可比是準(zhǔn)確估計(jì)和比較干預(yù)效果大小的前提。要獲得組間的可比性，分組的程序必須與任何已知和未知的可能影響患者轉(zhuǎn)歸的因素?zé)o關(guān)，這種分組方式就是常說的隨機(jī)分組。隨機(jī)分組是獲得組間可比性最可靠的方法，目的是使非研究因素在組間分布均衡，以減少偏倚，提高結(jié)果的真實(shí)性3、盲法臨床科研需收集的很多資料，是通過詢問病史、觀察患者反應(yīng)、測(cè)定一些指標(biāo)獲得。為此，易出現(xiàn)信息偏倚。尤其在研究者或醫(yī)生、患者、檢驗(yàn)人員等有傾向性時(shí)，更易產(chǎn)生此種偏倚。

盲法分類：三、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的分類按設(shè)計(jì)：平行設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)和序貫設(shè)計(jì)等；按隨機(jī)化方法：個(gè)體隨機(jī)、整群隨機(jī)；按是否同時(shí)實(shí)施干預(yù)措施：階梯設(shè)計(jì)、推遲起點(diǎn)設(shè)計(jì)；按實(shí)驗(yàn)?zāi)康模航忉屝栽囼?yàn)（效力）、實(shí)用性試驗(yàn)（效果）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分期I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。該期需要病例數(shù)較少，一般為20-80例。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，該期的病例數(shù)比一期多，一般為100-300例。III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。該期的病例數(shù)更大，一般為1000-3000。

IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng);評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系;改進(jìn)給藥劑量等四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)（一）立體依據(jù)和確定研究目的研究問題的確定明確研究的目的及內(nèi)容干預(yù)措施（藥物）的科學(xué)依據(jù)1、研究因素臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)臨床干預(yù)措施對(duì)病人的干預(yù)效果為主要目的，如某藥物、手術(shù)方法、護(hù)理?xiàng)l件、理療等對(duì)病人預(yù)后的影響，這些臨床干預(yù)措施就是所謂的研究因素。臨床試驗(yàn)要求給研究因素以詳細(xì)的規(guī)定。以藥物為例，如每日給藥次數(shù)、每次給藥劑量、總共給藥天數(shù)、采用的給藥途經(jīng)等都要有明確規(guī)定。設(shè)計(jì)時(shí)就要給出研究因素的實(shí)施方法，在正式試驗(yàn)中一般不允許隨意變動(dòng)。2、觀察結(jié)局觀察終點(diǎn)：注意：任何外界因素施加于患者都可能帶來正、反兩方面的作用——治療作用和副作用。臨床試驗(yàn)隨訪的結(jié)局事件應(yīng)該既有反映療效的也有反映副作用的。臨床試驗(yàn)以研究對(duì)象出現(xiàn)結(jié)局事件為觀察終點(diǎn)。2、觀察結(jié)局臨床事件替代結(jié)局癥狀體征安全性指標(biāo)

KAP生存質(zhì)量患者報(bào)告結(jié)局……

關(guān)聯(lián)、客觀、靈敏度和特異度、可行性、可接受性、經(jīng)濟(jì)易行2、觀察結(jié)局主要結(jié)局（primaryoutcome）反映主要研究問題，估算樣本量，并明確研究實(shí)施的優(yōu)先方向臨床結(jié)局（clinicaloutcomes）腫瘤發(fā)生，腫瘤復(fù)發(fā)，存活，骨折等中間標(biāo)志物（intermediatemarkers）骨密度替代標(biāo)志物（surrogatemarkers）HIV病毒載量2、觀察結(jié)局選擇觀察結(jié)局時(shí)應(yīng)考慮的問題：哪些結(jié)局的臨床意義最大：相比較而言這些結(jié)局在反映病人的預(yù)后或副作用方面最有代表性；這些結(jié)局應(yīng)與研究的疾病有著本質(zhì)上的、特異性的聯(lián)系，最好不出現(xiàn)假陰性和假陽(yáng)性。哪些結(jié)局是最科學(xué)的和最不易產(chǎn)生偏倚的：即這些結(jié)局最好能被客觀而準(zhǔn)確地測(cè)量。哪些結(jié)局對(duì)現(xiàn)有研究條件是最合適的：每次臨床研究都有經(jīng)費(fèi)、觀察手段、隨訪時(shí)間等具體條件，確定觀察結(jié)局時(shí)需量力而行一個(gè)主要結(jié)局，復(fù)合結(jié)局（二）選擇研究對(duì)象1、研究對(duì)象來源臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象是一群患某病的病人根據(jù)研究的目的確定對(duì)研究對(duì)象。首先要確定病例的來源，包括來自哪一地區(qū)，哪一級(jí)醫(yī)院，是門診患者還是住院患者。如果是研究某一疾病藥物治療效果，則對(duì)該疾病的診斷依據(jù)（或標(biāo)準(zhǔn)），病情程度或病期都要有明確的規(guī)定。1、研究對(duì)象來源通常，研究對(duì)象來自一所醫(yī)療單位。有時(shí)，一所醫(yī)院難以在短時(shí)間內(nèi)收集到足夠的樣本，需要多個(gè)醫(yī)療單位共同收集病例并進(jìn)行觀察，這種方式稱為多中心臨床試驗(yàn)門診病例依從性差，失訪率高，外來干擾因素多，且不容易控制，難以保證研究的科學(xué)性。如有足夠數(shù)量的住院病例時(shí)，盡可能少選擇或不選擇門診病例作為研究對(duì)象。選擇住院病例的優(yōu)點(diǎn)是外加干擾因素相對(duì)較少，依從性較好，可按設(shè)計(jì)方案給予治療與療效測(cè)量。2、研究對(duì)象選擇標(biāo)準(zhǔn)（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該用公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，若確實(shí)沒有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)盡量參考相對(duì)有權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目的一是為了使研究結(jié)果能夠推論至用公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的該病病人，二是為了使該研究與同類研究的結(jié)果有可比性。有時(shí)，臨床干預(yù)措施對(duì)不同病因、臨床分型、病程分期的病人的效應(yīng)是有區(qū)別的或是有選擇性的，研究這類干預(yù)措施時(shí)應(yīng)規(guī)定相應(yīng)的分型、分期標(biāo)準(zhǔn)。2、研究對(duì)象選擇標(biāo)準(zhǔn)（2）研究對(duì)象的代表性要求入選的研究對(duì)象在病型、病情以及年齡、性別、一般狀況等方面能夠代表其目標(biāo)人群，以保證研究結(jié)論可以指導(dǎo)今后的臨床實(shí)踐。為提高研究結(jié)果的實(shí)用性，應(yīng)該特別關(guān)注對(duì)有限總體的臨床研究。例如某藥物對(duì)某一特定類型的某病患者的療效。以所有某病病人為總體的研究結(jié)果，可以獲得該藥對(duì)各種病理分型、臨床分期、不同病情患者的平均療效和療效的變異范圍。臨床醫(yī)生每天要面對(duì)的是各種病理分型、臨床分期以及不同病情的單個(gè)病人。某藥某病患者有80％的有效率并不說明對(duì)醫(yī)生面前的這位病人有效概率是80%。2、研究對(duì)象選擇標(biāo)準(zhǔn)（3）納入與排除標(biāo)準(zhǔn)為保證研究結(jié)果的真實(shí)性和減少失訪，臨床試驗(yàn)對(duì)研究對(duì)象要有一定的入選條件和排除條件。排除研究標(biāo)準(zhǔn)有兩層含義，一是在開始試驗(yàn)前的排除標(biāo)準(zhǔn)，二是試驗(yàn)過程中因特殊原因而退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)前應(yīng)考慮當(dāng)患者患有另一種影響療效的疾病時(shí)，不宜選作研究對(duì)象。2、研究對(duì)象選擇標(biāo)準(zhǔn)例：Duglass一項(xiàng)晚期結(jié)腸癌的化療臨床試驗(yàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)1.組織病理學(xué)證實(shí)的結(jié)腸癌或直腸癌

2.已不適宜外科手術(shù)

3.瘤塊能用物理的方法或X線測(cè)量其大小

4.未曾用過化療

5.無嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)缺乏、惡心、嘔吐、預(yù)期壽命不

少于3個(gè)月

6.白細(xì)胞＞400/ml,血小板＞10萬/ml,血紅蛋白＞10g/dl肌酸＜1.5mg/dl

7.獲及患者接受試驗(yàn)的同意書等

上述條件有診斷標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)德規(guī)定、化療的適用條件和療效判斷的考慮2、研究對(duì)象選擇標(biāo)準(zhǔn)彭曉霞等.臨床流行病學(xué).北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社2、研究對(duì)象選擇標(biāo)準(zhǔn)（4）對(duì)照組的選擇歷史對(duì)照隨機(jī)同期對(duì)照非同期對(duì)照自身對(duì)照交叉設(shè)計(jì)……隨機(jī)同期對(duì)照

空白對(duì)照

安慰劑對(duì)照

標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照

不同給藥劑量、不同療程、不同給藥途徑相互對(duì)照……空白對(duì)照（blankcontrol）

這種對(duì)照可以觀察藥物對(duì)自愈性疾病的真正效應(yīng)不給予臨床患者任何治療措施會(huì)引發(fā)倫理學(xué)方面的爭(zhēng)議，使得這種對(duì)照較少使用。不給予對(duì)照組任何措施安慰劑對(duì)照（placebocontrol）

常用淀粉、生理鹽水等成分制成，其外形、顏色、大小、味道與試驗(yàn)藥物極為相近。給對(duì)照組以安慰劑可以滿足對(duì)照組對(duì)治療的心理需求，而心理狀態(tài)往往對(duì)臨床療效產(chǎn)生一定的影響。試驗(yàn)組的效應(yīng)減去安慰劑組的效應(yīng)才是試驗(yàn)措施特異性的效應(yīng)。安慰劑是感官性狀與試驗(yàn)藥物相似但沒有效應(yīng)的物質(zhì)安慰劑對(duì)照（placebocontrol）

常用淀粉、生理鹽水等成分制成，其外形、顏色、大小、味道與試驗(yàn)藥物極為相近。給對(duì)照組以安慰劑可以滿足對(duì)照組對(duì)治療的心理需求，而心理狀態(tài)往往對(duì)臨床療效產(chǎn)生一定的影響。試驗(yàn)組的效應(yīng)減去安慰劑組的效應(yīng)才是試驗(yàn)措施特異性的效應(yīng)。安慰劑是感官性狀與試驗(yàn)藥物相似但沒有效應(yīng)的物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照該種對(duì)照能證明試驗(yàn)措施與現(xiàn)行治療方法的差別。由于不存在倫理學(xué)問題，使用最為廣泛給對(duì)照組以常規(guī)或現(xiàn)行最好的療法不同給藥劑量、不同療程、不同給藥途經(jīng)相互對(duì)照將研究對(duì)象分成不同劑量組、不同給藥途經(jīng)組等，觀察哪個(gè)劑量、哪個(gè)給藥途經(jīng)治療效果最佳。交叉對(duì)照

交叉對(duì)照研究:自身前后+同期對(duì)照(發(fā)展)

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甲組試驗(yàn)甲組對(duì)照

洗脫期

乙組對(duì)照乙組試驗(yàn)

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第一階段間歇期第二階段

注意問題每位患者都應(yīng)在醫(yī)院獲得最佳的治療，無論是試驗(yàn)組的患者還是對(duì)照組的患者，都應(yīng)該從臨床試驗(yàn)中受益，而不應(yīng)該受到傷害。為不出現(xiàn)論理學(xué)問題，研究者應(yīng)對(duì)試驗(yàn)措施和給予對(duì)照組的措施都有充分的了解。已知試驗(yàn)對(duì)其有害的人群不能作為研究對(duì)象。所謂傷害是與不參加試驗(yàn)時(shí)醫(yī)生對(duì)病人的最佳個(gè)性化處理結(jié)果相比較而言的。（三）樣本含量臨床試驗(yàn)最后要通過兩個(gè)樣本均數(shù)或樣本率差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)做出研究結(jié)論，其樣本含量估計(jì)也應(yīng)借用相應(yīng)的計(jì)算公式。若觀察指標(biāo)是計(jì)數(shù)指標(biāo)，如有效率、緩解率等，其計(jì)算公式與隊(duì)列研究的相同。若觀察指標(biāo)為計(jì)量指標(biāo)則用下式：σ為總體標(biāo)準(zhǔn)差；uα和uβ分別為α和β水平下的u值，可由u值表查得；δ為兩樣本均數(shù)之差。樣本量估計(jì)Ⅰ類（α）誤差即試驗(yàn)設(shè)計(jì)所容許的假陽(yáng)性錯(cuò)誤水平，通常

限定不超過0.05。該類誤差越小，所需要的樣本量越大。Ⅱ類（β）誤差即試驗(yàn)設(shè)計(jì)所容許的假陰性錯(cuò)誤，通常限定

為0.1，不宜超過0.2。1-β為檢驗(yàn)效能（power），又稱把握

度，β值越小，1-β越大，要求的樣本量也越大。確定δ時(shí)應(yīng)考慮：試驗(yàn)組與對(duì)照組之間結(jié)局差別多大才有臨床意義，即：多大

的差別能預(yù)示病人的病情確實(shí)有所改善、預(yù)后確實(shí)會(huì)更好；多大的差別能使人相信即便新療法費(fèi)用更高、副作用更大也

有推廣使用價(jià)值。

實(shí)例例：欲評(píng)價(jià)某新藥的降血壓作用，研究者希望試驗(yàn)組比對(duì)照組多降低20mmHg才有實(shí)際的臨床意義。已知大人群血壓的標(biāo)準(zhǔn)差約30mmHg，定α為0.05、β為0.10，單測(cè)檢驗(yàn)；查表uα＝1.645，uβ＝1.282。帶入公式計(jì)算樣本含量：即：試驗(yàn)組與對(duì)照組各需39人（四）知情同意醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題：臨床試驗(yàn)中，基本的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則是：根據(jù)既往研究的結(jié)果，本次試驗(yàn)給試驗(yàn)組和對(duì)照組采用的治療措施沒有優(yōu)劣之分。應(yīng)該在知情同意的前提下讓病人自由選擇是否參加本次臨床試驗(yàn)。要讓病人知道他將被隨機(jī)分組及治療措施的益處和危險(xiǎn)。研究的問題應(yīng)該是有臨床價(jià)值的、旨在為今后的臨床實(shí)踐提供依據(jù)的。五、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的測(cè)量（一）基線測(cè)量描述受試者，描述受試者人口學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、病史、治療、預(yù)后因素……測(cè)量手段：多種方式，多種手段

問卷，體格、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室明確定義變量，標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)量方法樣本庫(kù)（二）隨機(jī)分組將研究對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，以使比較組間具有相似的臨床特征和預(yù)后因素，即兩組具備充分的可比性。這種理想的設(shè)置均衡對(duì)照的方法，理論上可使已知和未知的影響療效的因素在兩組間均衡分布，消除選擇偏倚和混雜偏倚的影響。在盲法的基礎(chǔ)上隨機(jī)分組：1.科學(xué)可行的隨機(jī)分組方案2.隨機(jī)化分配方案的隱匿1、隨機(jī)分組方案簡(jiǎn)單隨機(jī)分組分層隨機(jī)分組區(qū)組隨機(jī)分組整群隨機(jī)分組多級(jí)隨機(jī)抽樣分組簡(jiǎn)單隨機(jī)分組簡(jiǎn)單隨機(jī)分組方法隨機(jī)數(shù)字表、硬幣、擲骰子、抽簽例將一批受試者隨機(jī)分為兩組受試者編號(hào)123456789…隨機(jī)數(shù)405728193…分配組別AABBABABA…

以上方法很容易推廣到兩組以上的情況區(qū)組隨機(jī)分組將研究對(duì)象分成例數(shù)相等的若干區(qū)組，在每個(gè)區(qū)組中再進(jìn)行完全隨機(jī)化分組，既可以使兩組人數(shù)相同又保證隨機(jī)化。N=24，設(shè)計(jì)含量為4的區(qū)組，則應(yīng)有6種排列組合(6區(qū)組)隨機(jī)排列這6個(gè)區(qū)組，再按區(qū)組的A、B順序給病人分組：分層隨機(jī)分組例：一項(xiàng)研究慢性心房纖顫復(fù)率后用抗心率失常藥物維持治療效果的臨床試驗(yàn)，鑒于病人的預(yù)后與病因、心臟大小、病程長(zhǎng)短有關(guān)，以上述因素為分層變量進(jìn)行分層隨機(jī)分組，分層設(shè)計(jì)如下：病因：分為風(fēng)濕性心臟病與非風(fēng)濕性心臟病兩層心臟大?。悍譃樾男乇壤?.5和＜0.5兩層病程：分為心房纖顫≥6個(gè)月和＜6個(gè)月兩層最大限度的實(shí)現(xiàn)組間均衡，可以把對(duì)預(yù)后有明顯影響的因素作為分層變量，將研究對(duì)象分層后再做隨機(jī)分組。2、隨機(jī)化分配方案隱匿隨機(jī)化分配隱藏（concealment）是指通過在實(shí)施隨機(jī)分組的過程中防止隨機(jī)序列被實(shí)現(xiàn)知道，而避免選擇性偏倚。參與研究的所有人員：研究人員、醫(yī)生與研究對(duì)象等均不知道隨機(jī)化分組的順序。 隨機(jī)化分配隱藏常用的方法：編號(hào)的、不透光的密封信封或藥品容器、中心電話隨機(jī)系統(tǒng)。2、隨機(jī)化分配方案隱匿劑量不同：新藥一次一片，對(duì)照藥一次兩片用藥次數(shù)不同：新藥一日一次，對(duì)照藥一日兩次第一次揭盲：打開隨機(jī)數(shù)字表信封并分析，得知A藥和B藥療效的差別；第二次揭盲：打開A、B編碼表信封，得知哪個(gè)是試驗(yàn)藥，哪個(gè)是安慰劑。緊急破盲——特殊情況下的揭盲；一次試驗(yàn)不能超過20%（三）實(shí)施干預(yù)無論是藥物、針灸還是手術(shù)治療，標(biāo)準(zhǔn)化的干預(yù)實(shí)施方案是前提。符合醫(yī)學(xué)倫理，赫爾辛基宣言統(tǒng)一觀察時(shí)間、統(tǒng)一操作標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一記錄方法。觀察方法一旦確定，要貫穿始終，確保整個(gè)觀察過程嚴(yán)格遵守。（四）隨訪隨訪的主要目的：①提高患者對(duì)治療的依從性；②減少患者的退出和失訪；③收集有關(guān)資料；④發(fā)現(xiàn)和處理治療的不良反應(yīng)。隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短需要兼顧科學(xué)性和可行性的原則：觀察期過長(zhǎng)，會(huì)造成不必要的浪費(fèi)；過短則可能會(huì)使藥物或措施致假陰性效果（四）隨訪研究對(duì)象不依從的表現(xiàn)：患者中途退出試驗(yàn)組或?qū)φ战M患者中途退出試驗(yàn)組或?qū)φ战M后改換了試驗(yàn)未涉及的其他措施對(duì)照組成員不遵守對(duì)照規(guī)程而私下接受了試驗(yàn)組的干預(yù)措施試驗(yàn)組成員不遵守對(duì)照規(guī)程而私下接受了對(duì)照組的干預(yù)措施患者雖未退出試驗(yàn)但未按時(shí)、按量接受措施研究對(duì)象不依從的原因：試驗(yàn)或?qū)φ沾胧└弊饔妹黠@，患者不能耐受患者癥狀輕微因經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的原因而不能接受系統(tǒng)的治療療程太長(zhǎng)難以堅(jiān)持醫(yī)務(wù)人員服務(wù)態(tài)度欠佳或技術(shù)水平較低，患者不滿或失去信任就診手續(xù)繁雜研究對(duì)象的情況發(fā)生改變?cè)瓌t實(shí)例選擇可能依從干預(yù)和方案的受試者需要在隨機(jī)分組前完成兩次以上的訪視排除在隨機(jī)分組前的導(dǎo)入期不能遵從的受試者排除可能搬遷或不依從的受試者使干預(yù)措施簡(jiǎn)單如果可能采用每日一次一片使研究訪視方便且愉悅訪視時(shí)間安排通常足以保持緊密聯(lián)系但不能頻繁到令人厭煩訪視時(shí)間安排在晚上或周末，或通過電話或e-mail收集信息有足夠且組織完備的工作人員以避免受試者等待提供路費(fèi)和停車費(fèi)的補(bǔ)償與受試者建立良好的人際關(guān)系使研究測(cè)量方法無痛苦，有用，且有趣選擇無創(chuàng)的，信息豐富的檢查，這些檢查在別處花費(fèi)高或不易獲得向受試者提供檢查結(jié)果和恰當(dāng)?shù)淖稍兓蜣D(zhuǎn)診鼓勵(lì)受試者繼續(xù)完成試驗(yàn)對(duì)于違反研究方案，發(fā)生不良反應(yīng)或停止干預(yù)措施的受試者不要終止隨訪給受試者發(fā)送生日和假日賀卡發(fā)送簡(jiǎn)報(bào)和e-mail信息

強(qiáng)調(diào)依從和隨訪的科學(xué)重要性找到失訪的受試者追蹤聯(lián)絡(luò)受試者使用追蹤服務(wù)隨訪和依從性最大化的策略六、資料分析（一）資料的整理（二）描述療效常用的指標(biāo)

有效率、治愈率、病死率、復(fù)發(fā)率、陰轉(zhuǎn)率或陽(yáng)轉(zhuǎn)率、n年生存率六、資料分析分布特征統(tǒng)計(jì)描述統(tǒng)計(jì)推斷六、資料分析（三）統(tǒng)計(jì)方法的選擇

1．不同性質(zhì)的資料要用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法2．多組間的比較3．配對(duì)與非配對(duì)的比較4．單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)5．治療效果的多因素分析6．意向性分析（intention-to-treatanalysis,ITT）由于在設(shè)計(jì)中就均衡了有關(guān)因素的影響，所以臨床試驗(yàn)的資料以單因素分析為多。依據(jù)觀察指標(biāo)是計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料、還是等級(jí)資料可選擇不同的分析方法。生存分析在臨床試驗(yàn)中也常被用到。該方法是一類專門用于分析隨訪資料的統(tǒng)計(jì)分析方法，可有效處理失訪資料。它不僅可用于生存狀況的分析，還可用于治愈、復(fù)發(fā)等其它結(jié)局的分析?？偨Y(jié)：整體流程總結(jié)RCT的核心:隨機(jī)對(duì)照盲法

循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)機(jī)遇:

即隨機(jī)誤差或抽樣誤差。機(jī)遇因素在治療性研究中不可能消除，只能在研究設(shè)計(jì)中，通過限制Ⅰ類誤差和Ⅱ類誤差的容許水平，將機(jī)遇因素的影響控制在容許的范圍之內(nèi)，使假陽(yáng)性及假陰性率減到可容許的最低程度偏倚:1、選擇性偏倚（selectionbias）2、測(cè)量偏倚（measurementbias）3、霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）4、向均數(shù)回歸現(xiàn)象（regressiontothemean）5、沾染、污染（contamination）治療措施(或類似效果)→對(duì)照組6、干擾（co-intervention）類似效果的附加措施→試驗(yàn)組七、RCT的缺陷

設(shè)計(jì)思路簡(jiǎn)單化：復(fù)雜的問題簡(jiǎn)單化處理，不適于說明復(fù)雜問題，限制了研究結(jié)果的外延性和臨床實(shí)用性。1.難以指導(dǎo)臨床用藥：多數(shù)臨床病人的病情與受試對(duì)象大不相同：經(jīng)典的RCT通常要求研究對(duì)象患單一疾病,采用標(biāo)準(zhǔn)治療和單一干預(yù)措施,從而評(píng)價(jià)干預(yù)措施在理想狀態(tài)下的特異性功效或效力(efficacy)。實(shí)際情況是,患者常罹患多種疾病,同時(shí)接受多種治療,最終的療效是欲研究的干預(yù)措施與其他各種處理因素(如治療方式、管理、輔助治療等)的綜合效果。試驗(yàn)結(jié)果只反映一組受試對(duì)象對(duì)藥物的平均效應(yīng)：

RCT的研究總體過于寬泛，包括疾病的各種分型、分期的患者，則試驗(yàn)判定有效的藥物對(duì)某位患者未必有效，無法指導(dǎo)個(gè)性化治療。研究總體過于狹窄，限定某疾病的分型、分期，考慮患者的年齡、性別、一般狀況、合并癥，甚至考慮藥物基因組學(xué)問題，需要實(shí)施無數(shù)個(gè)RCT，這似乎又難以完成。七、RCT的缺陷2.難以實(shí)現(xiàn)倫理學(xué)要求：沒有了個(gè)性化處理，能使患者得到最好的治療嗎？不考慮患者意愿分配的處理措施，患者心理上愿意接受嗎？若已知試驗(yàn)措施優(yōu)于對(duì)照措施，對(duì)照組的療效如何保證？3.難以避免試驗(yàn)組與對(duì)照組的沾染：病房中試驗(yàn)組與對(duì)照組患者混住難以實(shí)現(xiàn)盲法：接受的措施不同可以識(shí)別；即便使用安慰劑，也會(huì)因藥物反應(yīng)不同而破壞盲法。安慰劑使用受限：受倫理學(xué)限制，有些RCT根本無法使用安慰劑，如假擬手術(shù)等。4.不適于中醫(yī)臨床療效的評(píng)價(jià)：中醫(yī)的特色是辯證施治，倘若病人不參加試驗(yàn)，按照中醫(yī)個(gè)性化治療原則，除試驗(yàn)藥物外，試驗(yàn)對(duì)象因證候不同還應(yīng)配以不同種類和不同劑量的藥物。按照RCT的設(shè)計(jì)原則患者能否得到最佳治療？應(yīng)對(duì)策略第二節(jié)第三節(jié)其他類型臨床試驗(yàn)分類設(shè)計(jì)方案證據(jù)等級(jí)Ⅰ.實(shí)驗(yàn)性研究

Ⅰ(a).臨床試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1a~2b

半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)2b~2c

非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)3a~4

交叉試驗(yàn)2c~3aⅠ(b).類實(shí)驗(yàn)研究自身前后對(duì)照試驗(yàn)3a~3bⅡ.觀察性研究

Ⅱ(a).分析性研究隊(duì)列研究1b~2b

病例對(duì)照研究3a~3bⅡ(b).描述性研究橫斷面研究3b~4

病例分析4

專家評(píng)述51、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Quasi-randomizedcontroltrial)與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)相似，唯一區(qū)別是試驗(yàn)對(duì)象分配方式不同。它是按半隨機(jī)分配方式，即按試驗(yàn)對(duì)象的生日、住院日或住院號(hào)等的末尾數(shù)字的奇數(shù)或偶數(shù)，將試驗(yàn)對(duì)象分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，接受各自的試驗(yàn)措施。

半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)由于分配方式的關(guān)系，易受選擇偏倚的影響，造成基線情況的不平衡，雖然花費(fèi)的時(shí)間、精力、財(cái)力并不亞于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)果的真實(shí)性和可靠性卻不及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。2、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（nonrandomizedcontrolledtrail）是臨床傳統(tǒng)采用的一種前瞻性的研究，指試驗(yàn)組和對(duì)照組的受試對(duì)象不是采用隨機(jī)的方法分組，而是由病人或醫(yī)生根據(jù)病情及有關(guān)因素人為的納入試驗(yàn)組或?qū)φ战M。此類試驗(yàn)受控條件較差，所得研究結(jié)果也不如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果可靠。優(yōu)點(diǎn)：減少或消除了選擇性治療和醫(yī)德倫理學(xué)問題，容易被醫(yī)師和患者接受，依從性較高缺點(diǎn)：難以保證組間均衡，治療前兩組基本特征和主要預(yù)后因素分布不均，影響療效評(píng)價(jià)的真實(shí)性。

3、交叉試驗(yàn)1.優(yōu)點(diǎn)（1）采用隨機(jī)分組、盲法測(cè)量和同期對(duì)照的方法，具有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的全部?jī)?yōu)點(diǎn)。（2）具有自身前后比較，也獲得組間比較的結(jié)果，可減少樣本量。2.缺點(diǎn)（1）只適用于慢性復(fù)發(fā)性疾病。（2）洗脫期（3）容易發(fā)生失訪、退出、依從性下降等問題。（4）很難保證病情處于試驗(yàn)第一階段開始時(shí)的相似狀態(tài)，降低第二階段的可比性，影響療效評(píng)估。

4、自身前后對(duì)照試驗(yàn)1.優(yōu)點(diǎn)（1）病例受試者以自身為對(duì)照，可以消除個(gè)體差異，減少樣本含量，節(jié)約時(shí)間和成本。（2）研究過程中，每例受試者均有接受試驗(yàn)和對(duì)照兩種措施的機(jī)會(huì)，具有公平性。（3）減少了自愿者偏倚和研究人員意愿偏倚。（4）可以實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)措施的標(biāo)準(zhǔn)化。（5）試驗(yàn)中可以采用盲法，并且可以用隨機(jī)的方法安排前后的實(shí)驗(yàn)措施，提高結(jié)果的可信度。2.缺點(diǎn)（1）自身前后對(duì)照試驗(yàn)分前后兩個(gè)階段，所以很難保證兩階段的起始點(diǎn)完全一致，可能影響兩個(gè)階段的可比性。（2）試驗(yàn)的應(yīng)用范圍有限，只適用于慢性復(fù)發(fā)性疾病，而且不能有自限自愈性。（3）洗脫期過長(zhǎng)可能影響患者的及時(shí)治療。5、非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Unequalrandomizationcontroltrial)指試驗(yàn)對(duì)象按一定比例（通常為2:1或3:2）隨機(jī)分配入試驗(yàn)組或?qū)φ战M。主要應(yīng)用于新藥療效驗(yàn)證時(shí)，由于病人來源和研究經(jīng)費(fèi)有限而研究者希望盡快獲得結(jié)果。隨著試驗(yàn)組病例數(shù)的增多，檢驗(yàn)效能會(huì)隨之降低，特別是當(dāng)試驗(yàn)組的病例比例超過75%時(shí)，檢驗(yàn)效能明顯降低。6、整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Clusterrandomizedcontroltrial)不同于多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的隨機(jī)分配單位為單個(gè)的患者，而是在某些特殊情況下，以某一小群體為分配單位進(jìn)行分組。整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上與一般隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一樣，不同之處在于因隨機(jī)分配的單位不同，導(dǎo)致樣本含量的計(jì)算和結(jié)果的分析方法有所差異，所需樣本含量較大八、臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)（一）真實(shí)性評(píng)價(jià)是否為真正的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

1.是否報(bào)告了全部研究結(jié)果

2.納入對(duì)象是否全部完成了所有治療八、臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)（二）重要性評(píng)價(jià)1．臨床意義的評(píng)價(jià)（1）絕對(duì)危險(xiǎn)降低率（absoluteriskreduction,ARR）絕對(duì)危險(xiǎn)降低率(ARR)=|CER-EER|（2）相對(duì)危險(xiǎn)降低率（relativeriskreduction,RRR）相對(duì)危險(xiǎn)降低率(RRR)=|CER-EER|/CER=ARR/CER（3）需治療人數(shù)（numberneededtotreat,NN